Метиленовый синий при депрессии и тревожности: исследования, ограничения и риск взаимодействий

Метиленовый синий применялся у психиатрических пациентов с 1890-х годов, изучался в контролируемых исследованиях с 1980-х годов и исследовался на животных моделях, которые дают необычно чистые кривые зависимости доза–эффект. Читатель, ищущий информацию по запросу "methylene blue depression", сталкивается со всеми тремя видами доказательств одновременно, без обозначений, которые отделяют их друг от друга.

Это разделение имеет значение. Вся контролируемая база данных по влиянию на настроение у людей состоит из двух исследований и одного лабораторного эксперимента с воздействием, и оба зарегистрированных исследования завершились более десяти лет назад. В этой статье рассматривается, что показало каждое из них. Она не рекомендует метиленовый синий как лечение расстройства настроения.

Почему краситель оказался в исследованиях настроения

Метиленовый синий был первым полностью синтетическим соединением, использованным в качестве лекарства. Моноаминоксидаза A, сокращённо MAO-A, расщепляет серотонин, а лекарства, блокирующие её, являются признанными антидепрессантами. Ramsay, Dunford, and Gillman измерили влияние на очищенную человеческую MAO-A и сообщили о константе ингибирования около 27 наномолей с обратимым ингибированием. Для MAO-B требовалась концентрация более чем в пятьдесят раз выше. Та же молекула также ингибирует синтазу оксида азота и гуанилатциклазу, поэтому обзор 2017 года, выполненный Delport и коллегами, рассматривает антидепрессивное действие как многомишенное, а не как результат воздействия на один рецептор.

Это объясняет, почему исследования на животных одновременно выглядят многообещающими и необычными. У крыс метиленовый синий вызывает антидепрессантоподобное поведение в тесте принудительного плавания только в определённом диапазоне доз: Eroglu и Caglayan обнаружили эффект между 15 и 30 мг/кг и отсутствие эффекта при 60 мг/кг, при этом такая же инвертированная U-образная зависимость наблюдалась для анксиолитического поведения. Микроинъекция в дорсальное периакведуктальное серое вещество работала при 30 наномолях и не за пределами этого диапазона. Это гормезис, и такую кривую нельзя экстраполировать вверх.

Исследования 1980-х годов и доза плацебо, которая, возможно, им не была

Naylor и коллеги провели двухлетнее двойное слепое перекрёстное исследование с участием 31 пациента с биполярным расстройством, сравнивая 300 мг в день с 15 мг в день при продолжении приёма лития. Завершили исследование семнадцать человек, и депрессия была значительно менее выраженной при более высокой дозе.

В дизайне исследования есть проблема, которую важно понимать, поскольку она повторяется. Пятнадцать миллиграммов в день были выбраны как группа "плацебо" на основании предположения, что эта доза неактивна. Затем авторы зафиксировали свои "сомнения относительно ослепления и неопределённость относительно того, можно ли считать 15 мг метиленового синего в день плацебо". Метиленовый синий окрашивает мочу в сине-зелёный цвет, поэтому каждый пациент в перекрёстном исследовании принимал визуально активный краситель в оба периода. Если низкая доза не была инертной, исследование сравнивало две активные дозы.

Более короткое исследование сравнивало 15 мг в день с настоящим плацебо при тяжёлом депрессивном состоянии в течение трёх недель у 35 пациентов и обнаружило значительно большее улучшение при применении метиленового синего. Три недели и тридцать пять пациентов — это реальный сигнал, но небольшой.

Перекрёстное исследование при биполярном расстройстве: самые сильные данные у людей

Наиболее информативным является исследование 2017 года, проведённое Alda и коллегами, зарегистрированное как NCT00214877. Тридцать семь участников с биполярным расстройством I или II типа, все принимали ламотриджин как основной стабилизатор настроения, большинство имели лёгкие или умеренные остаточные симптомы. Дизайн был двойным слепым перекрёстным исследованием: 15 мг в день в течение трёх месяцев против 195 мг в день в течение трёх месяцев в случайном порядке. Авторы прямо объясняют причину выбора низкодозового сравнения: "Мы выбрали этот дизайн, потому что метиленовый синий обесцвечивает мочу, и поэтому мы не могли использовать традиционное плацебо."

В анализе завершивших исследование 27 пациентов:

• Депрессия улучшилась сильнее при более высокой дозе, с размером эффекта 0.71 по шкале депрессии Гамильтона (95% CI 0.15 до 1.25, P = 0.034) и 0.80 по шкале депрессии Монтгомери–Асберга (95% CI 0.27 до 1.30, P = 0.020).
• Тревожность улучшилась сильнее при более высокой дозе, с размером эффекта 0.79 по шкале тревожности Гамильтона (95% CI 0.22 до 1.33, P = 0.028). Эффект был связан с пунктами психической тревоги; соматическая тревога достигла значимости только в анализе по принципу намерения лечить.
• Маниакальные симптомы оставались низкими и стабильными, без перехода к гипомании или мании.
• Когнитивные показатели не изменились ни в одном из шести заданий, включая вербальное обучение, исполнительные функции и память воспроизведения.

Десять из 37 участников выбыли, один из-за синей мочи, один из-за усиления тревоги и один после клинического ухудшения. Побочные эффекты были временными и лёгкими, в основном жжение в мочевыводящих путях, диарея, тошнота и головная боль. От 20 до 27 участников постоянно принимали антидепрессант или антипсихотик, и в исследовании не было зарегистрировано серотонинергической токсичности.

Популяция исследования не состояла из людей с тяжёлой депрессией. Исходные показатели составляли 12.7 по шкале Монтгомери–Асберга, максимум которой равен 60, и 7.6 по 17-пунктовой шкале Гамильтона: остаточные симптомы у стабилизированных пациентов, а не большое депрессивное расстройство. Независимый систематический обзор лечения тревожности при ремиссии биполярного расстройства за 2021 год учитывает это исследование как одно из всего двух фармакологических исследований с положительным результатом по тревожности среди десяти рассмотренных рандомизированных исследований и отмечает, что высокий процент выбывания и заметные побочные эффекты могли нарушить ослепление.

Единственный контролируемый эксперимент тревожности у людей

Первый контролируемый эксперимент на людях с метиленовым синим и тревожностью был не исследованием лечения, а экспериментом по консолидации памяти. Telch и коллеги набрали взрослых с выраженным страхом замкнутых пространств, каждый из которых прошёл шесть пятиминутных сеансов экспозиции в закрытой камере. Сразу после этого и только после этого они получили 260 мг метиленового синего или плацебо в двойном слепом режиме. Повторное тестирование через месяц в другой камере оценивало, вернулся ли страх.

Результат разделил группу. Участники, завершившие сеанс экспозиции с небольшим страхом, сохраняли это улучшение значительно лучше при применении метиленового синего, тогда как участники, которые всё ещё испытывали сильный страх, показывали худшие результаты по сравнению с плацебо. Похоже, препарат усиливает то обучение, которое произошло, поэтому сеанс, закрепивший страх, приводил к большему страху. Контекстуальная память улучшалась независимо, что подтверждает проникновение препарата в мозг. Та же доза в том же протоколе дала противоположные результаты в зависимости от одной переменной, что является предметом статьи о том, почему качество сеанса экспозиции определяет этот результат.

Исследование ПТСР и независимая оценка

Более крупным последующим исследованием было рандомизированное исследование хронического ПТСР, проведённое Zoellner и коллегами, зарегистрированное как NCT01188694. Сорок два пациента прошли пять ежедневных сеансов воображаемой экспозиции с последующим приёмом 260 мг метиленового синего, такой же график с плацебо или ожидание, после которого они позже получили стандартную длительную экспозицию.

По основному показателю — шкале симптомов ПТСР с оценкой независимым экспертом — метиленовый синий не отличался от плацебо. Опубликованные результаты регистра показывают показатели после лечения 17.10 для метиленового синего против 14.67 для плацебо, при этом оба улучшились примерно с 32 на исходном уровне. Разница была в пользу плацебо.

Два вторичных результата показали противоположную тенденцию. Больше пациентов в группе метиленового синего были оценены как ответившие на лечение, с числом пациентов, необходимых для лечения, равным 7.5, а качество жизни улучшилось с размером эффекта 0.58. Польза зависела от объёма рабочей памяти, а не от изменений убеждений, связанных с травмой.

Систематический обзор фармакологической модуляции памяти в психотерапии, ориентированной на травму, за 2023 год затем объединил метиленовый синий с веществами, которые не показали значимого эффекта на снижение симптомов ПТСР. Текущая независимая оценка такова: не опровергнуто, не подтверждено и недостаточно для применения вне исследовательского протокола.

Что разделяет эти группы

Читайте последний столбец в сравнении со вторым, а не с абстрактом.

Ни одно из этих исследований не проверяло метиленовый синий как самостоятельное лечение большого депрессивного расстройства, и ClinicalTrials.gov не содержит более новых интервенционных исследований депрессивных или тревожных расстройств, чем два вышеупомянутых, зарегистрированных в 2003 и 2009 годах. Любой, кто описывает метиленовый синий как доказанный антидепрессант, описывает гипотезу с правдоподобным механизмом и одним небольшим положительным исследованием в её поддержку. Ни одно исследование не сообщало о переходе в маниакальное состояние.

Риск взаимодействий — причина для осторожности

Метиленовый синий ингибирует MAO-A. Это делает его интересным для исследований настроения и одновременно создаёт риск при сочетании с другими серотонинергическими лекарствами, включая большинство антидепрессантов. Добавление ингибитора МАО к ингибитору обратного захвата повышает серотонинергическую активность двумя отдельными путями, и комбинация может вызвать серотониновую токсичность, которая в отдельных случаях бывает смертельной.

В инструкции к внутривенному препарату содержится предупреждение в рамке об этом. FDA предупредило о взаимодействии в 2011 году и позже сузило акцент к внутривенному применению и определённым антидепрессантам. Метиленовый синий также является ингредиентом некоторых средств для облегчения симптомов со стороны мочевыводящих путей, что стало причиной как минимум одного перорального случая у пациента, принимавшего несколько серотонинергических лекарств. Руководство по лекарственным взаимодействиям разбирает риск по классам препаратов и путям введения.

Ни одно исследование настроения не опровергает это опасение, но и ни одно не решает вопрос окончательно. Оба исследования проводились у пациентов, в основном принимавших дополнительные психиатрические препараты, и ни одно не сообщило о серотонинергической токсичности, что является обнадёживающим результатом внутри небольших контролируемых исследований с исключениями, но не является запасом безопасности для самостоятельного комбинирования. Серотониновая токсичность проявляется возбуждением или спутанностью сознания, повышенной температурой или сильным потоотделением, учащённым сердцебиением, тремором, мышечной ригидностью и непроизвольными подёргиваниями, и это не состояние, которое следует оценивать дома.

Как качество продукта связано с этим

Две бутылки с одинаковой этикеткой могут отличаться по тому, что ещё в них содержится. Соответствие монографии USP — это то, что может проверить покупатель, а продукт, не соответствующий требованиям, вероятно, является материалом текстильного класса, который может содержать органические примеси, такие как Azure B и Azure C, остаточные растворители и тяжёлые металлы в количествах, ограниченных фармацевтической спецификацией.

Большинство продавцов, использующих выражение "проверено третьей стороной", проверяют только