Метиленовый синий и сон: что зафиксировали исследования и что никто не измерял

Одна строка в таблице нежелательных явлений — это крупнейший существующий фрагмент данных о сне для этого семейства препаратов. В 52-недельном рандомизированном исследовании при поведенческом варианте лобно-височной деменции бессонница была зарегистрирована у 3 из 110 пациентов, принимавших 8 мг в день, и у 7 из 108 пациентов, принимавших 200 мг в день. Авторы перечисляют бессонницу среди нежелательных явлений, которые увеличивались с дозой, наряду с анемией, диареей, тошнотой, дизурией, поллакиурией и рвотой.

Доза, увеличенная в двадцать пять раз, привела примерно к двукратному с половиной увеличению случаев бессонницы. Это небольшой сигнал в небольшой таблице, и он идёт в противоположном направлении относительно причины, по которой большинство людей ищут эту тему.

Ни одно рандомизированное исследование метиленового синего или его восстановленной формы мезилата гидрометилтиониния не измеряло сон как результат. Поиск для этой статьи не выявил ни одного исследования с использованием анкеты сна, актиграфии или ночи в лаборатории сна. Существуют только сведения о том, что пациент случайно сообщил, а врач случайно закодировал, что является более слабым инструментом, чем может показаться.

Что зафиксировали рандомизированные программы

Три набора данных содержат все найденные записи, связанные со сном. Два из них — рандомизированные исследования гидрометилтиониния, восстановленной формы того же фенотиазинового ядра, стабилизированного в виде соли. Третий — инструкция по применению внутривенного препарата в США.

Две детали во второй строке важнее самих чисел. Во-первых, контрольной группе давали метилтиониния хлорид — то же соединение, которое продаётся как метиленовый синий, — в дозе 4 мг дважды в неделю как неактивный краситель мочи, чтобы участники не могли различить группы по виду содержимого унитаза. Во-вторых, ни один из восьми случаев бессонницы в активных группах не был признан исследователем связанным с препаратом. Три случая сонливости из 332 были признаны связанными.

Нежелательное явление не является измерением. Это то, что кто-то упомянул и что было записано в другой системе терминов, отличной от той, которую использует читатель, в популяции людей с нейродегенеративным заболеванием, многие из которых также принимают седативные препараты и антидепрессанты. Читать «не указано» в третьей строке как «не возникает» было бы ошибкой по противоположной причине: 31 пациент — это настолько малая выборка, что можно пропустить почти всё, а инструкция по применению прямо указывает, что взаимосвязь между экспозицией и ответом, а также между экспозицией и безопасностью для препарата неизвестна.

Откуда появились утверждения о сне

Почти каждая статья, видео и страница продукта, связывающая это соединение со сном, в конечном счёте указывает на один результат. В 2007 году Oxenkrug и коллеги измерили активность моноаминоксидазы и индолы шишковидной железы крыс после однократной подкожной дозы.

Метиленовый синий был обратимым конкурентным ингибитором моноаминоксидазы типа A с Ki около 180 наномолей и типа B с Ki около 1400 наномолей, примерно с восьмикратным предпочтением формы A. По пять крыс в группе, 10 мг/кг под кожу, шишковидные железы удалены через 90 минут. Мелатонин увеличился с 0,17 до 0,71 нанограмма на железу. N-ацетилсеротонин, непосредственный предшественник мелатонина, вырос с уровня ниже предела обнаружения до 0,86. Серотонин шишковидной железы увеличился с 79 до 118, а 5-HIAA, продукт распада, снизился с 10,9 до 4,1.

Следующее рассуждение основано на корректной химии. Серотонин является исходным материалом для мелатонина, а норадреналин запускает этап ацетилирования, который превращает серотонин в N-ацетилсеротонин. Заблокируйте фермент, разрушающий оба вещества, и в шишковидной железе будет больше исходного материала в световой фазе и больше предшественника при наступлении тёмной фазы.

Но это всё ещё далеко от того, что человек спит лучше. Измерялось содержание железы у обезболенного животного в один момент времени, и такой дизайн ничего не фиксирует о том, сколько спала крыса, как быстро она засыпала или как она чувствовала себя на следующее утро. Статья была посвящена механизмам антидепрессивного действия, и в обсуждении предполагается, что повышение дневного мелатонина может исправить смещённый циркадный ритм у пациентов с депрессией. Это гипотеза из раздела обсуждения, и именно она является источником утверждения о сне.

Утверждение о ярких снах не имеет опубликованного источника

Поиск для этой статьи не выявил ни одного описания случая, серии случаев, записи исследования или работы, в которой метиленовый синий был бы связан с яркими снами, кошмарами или изменением воспоминаний о снах. Это утверждение существует в обсуждениях, а не в научной литературе.

Данные по классу препаратов указывают в другую сторону во время лечения. Когда кломипрамин и паргилин, селективные ингибиторы моноаминоксидазы типов A и B, применялись четыре недели у пациентов с аффективными расстройствами, REM-сон был почти полностью подавлен, а общее время сна снизилось. Систематический обзор антидепрессантов и сновидений, охватывающий 21 клиническое исследование и 25 описаний случаев, показал, что частота воспоминаний о снах снижается при применении фенелзина, классического ингибитора моноаминоксидазы. Кошмары в этой литературе появляются во время отмены, когда REM-сон возвращается, а не во время приёма препарата.

Таким образом, механизм, который обычно приводят как причину ярких снов, в обычном случае предсказывает меньше REM-сна и меньше воспоминаний о снах во время лечения, с неприятным возвратным эффектом после прекращения. Проверялось ли, вызывает ли метиленовый синий что-либо из этого у человека, не изучалось. Его ингибирование обратимо, он значительно слабее фенелзина как ингибитор, а исследования на людях, которые могли бы ответить на этот вопрос, никогда не проводились.

Утверждение о смене часовых поясов имеет реальное происхождение

За ним стоит одна статья. Oxenkrug и Requintina создали модель смены часовых поясов у крыс, изменив световой цикл, а затем измерили серотонин шишковидной железы, N-ацетилсеротонин и мелатонин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным обнаружением.

Были описаны два результата. Инъекции мелатонина в начале нового тёмного периода ускоряли восстановление ритмов N-ацетилсеротонина и мелатонина. А N-ацетилсеротонин и метиленовый синий, описанный в статье как ингибитор моноаминоксидазы A, ослабляли вызванное светом нарушение N-ацетилсеротонина, но не мелатонина.

Прочитайте это внимательно. В модели животного именно той ситуации, о которой идёт речь в утверждении, метиленовый синий изменил один маркер предшественника и не изменил ритм мелатонина. Собственные выводы статьи касаются времени прибытия при перелёте на восток и времени приёма мелатонина. В ней не предлагается метиленовый синий как средство от смены часовых поясов, и ни одно исследование на людях не проверяло его в таком качестве.

Лишение сна у мышей не является измерением сна

Эксперимент, который чаще всего цитируется как доказательство того, что метиленовый синий помогает при лишении сна, не измерял сон. Marzabadi и коллеги поместили 60 самцов мышей BALB/c в модифицированную установку с множеством платформ, где животное на узкой платформе вынуждено бодрствовать, и сравнили контрольную группу с широкой платформой с группами животных после лишения сна, получавших только метиленовый синий, только импульсный лазер 810 нм или оба воздействия вместе.

Метиленовый синий вводили в дозе 0,5 мг/кг в течение десяти последовательных дней до начала лишения сна, а лазер применяли через день. Обучение и память оценивали с помощью T-лабиринта, теста социального взаимодействия и челночной камеры, а уровни PSD-95, GAP-43 и синаптофизина в гиппокампе измеряли после этого.

Лишение сна снизило показатели чередования, социальности, социальной новизны и индекс памяти. Ни одно отдельное лечение не восстановило большинство этих показателей. Комбинация сделала это и повысила все три синаптических маркера. Вывод заключается в том, что предварительное комбинированное воздействие защищало память у животных, чей сон был нарушен. Лишение сна в дизайне является повреждающим фактором, а не результатом. Латентность сна, продолжительность сна или архитектура сна не измерялись, и чтение этой статьи как доказательства того, насколько хорошо кто-либо спит, искажает то, что было измерено.

Утро или ночь: числа не дают ответа

Советы по времени приёма повторяются с уверенностью, но никогда не проверялись. Ни одно исследование не сравнивало утренний и вечерний приём ни в одной популяции и ни по одному показателю сна.

Измерялось то, насколько медленно движется соединение. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев 200 мг, принятые внутрь после подготовки кишечника, дали концентрации в крови, которые повышались в течение двенадцати часов и достигали пика через медианное значение 16 часов. Период полувыведения составлял от 14 до 27 часов при этой дозе и от 6 до 26 часов при 400 мг. Внутривенный препарат в инструкции по применению имеет период полувыведения около 24 часов, и около 40% выводится с мочой в неизменённом виде, при этом экспозиция существенно увеличивается при нарушении функции почек.

Таким образом, пероральная доза, принятая за завтраком, достигает измеренного пика примерно в полночь. Это важно учитывать, поскольку два распространённых совета зависят от того, что это не так. «Принимайте утром, чтобы не нарушать сон» предполагает эффект, который проходит до отхода ко сну. «Принимайте ночью, потому что он быстро выводится» предполагает обратное. Единственное доступное исследование фармакокинетики у людей не подтверждает короткий вечерний эффект, а эксперимент на крысах, лежащий в основе истории с мелатонином, предполагает приём в начале светового периода по совершенно другой причине — для повышения дневного уровня предшественника мелатонина. Есть отдельное руководство о том, как долго соединение остаётся в организме, если вас интересуют именно показатели выведения.

Честный ответ на вопрос о времени приёма заключается в том, что никто не знает, и измеренные концентрации не поддерживают попытки утверждать обратное.

Единственный человеческий отчёт об изменении расстройства сна

Существует ровно одна найденная публикация, в которой метиленовый синий применялся у человека с расстройством сна, и это описание одного случая.

Описание случая 2021 года в Cureus рассказывает о 15-летнем мальчике с синдромом Клейне — Левина, редким состоянием с повторяющимися эпизодами гиперсомнии длительностью от дней до недель, сопровождаемыми спутанностью сознания, дереализацией и изменением поведения. Три года он получал литий, а модафинил, метилпреднизолон, атипичные антипсихотики и амантадин не дали улучшения. В 18 лет у него начался эпизод продолжительностью почти шесть месяцев. С согласия родителей ему давали 10 мг метиленового синего внутрь за час до 25 минут ночного интраназального красного света с длиной волны 633 нм, 11,4 джоуля на квадратный сантиметр. В течение недели гиперсомния и поведенческие симптомы исчезли. Через два года рецидива не было, и он не принимал других препаратов.

Авторы сами указывают ограничение: один пациент, отсутствие продольного наблюдения, а эпизоды синдрома Клейне — Левина известны тем, что со временем становятся менее частыми, что делает невозможным приписать ремиссию лечению. Есть и второе ограничение, которое они не подчёркивают. Воздействовали сразу два