پاول ایرلیخ او میتیلین بلو: یوه رنګیزه ماده څنګه د درملو د موندنې په بهیر کې اغېزمنه شوه

په طب کې د پاول ایرلیخ ونډه یو درمل نه و. بلکې دا یو استدلال و چې درملو ته باید څنګه وکتل شي.

په 1878 کې یې د دوکتورا یوه رساله وړاندې کړه چې د پیل برخې سرلیک یې «د رنګولو کیمیاوي تصور» و. استدلال یې دا و چې د نسج د یوې ټوټې رنګول او د ټوکر د یوې ټوټې رنګول یو شان منطق لري. په دواړو کې رنګ د رنګیزې مادې او موادو ترمنځ د کیمیاوي میلان له امله نښلي، نه ځکه چې نسج جذبونکی یا غوړ دی، یا داسې بڼه لري چې رنګیزه ماده پکې بندېږي. ایرلیخ د خپل تره زوی، رنځپوه کارل وایګرټ، د رنګ شوو نسجي ټوټو د چمتو کولو په لیدو لوی شوی و. هغه څه چې پام یې ځان ته اړاوه، انځورونه نه وو، بلکې دا حقیقت و چې رنګیزه ماده پخپله ټاکي چې چېرته لاړه شي.

دا ادعا کوچنۍ ښکاري. خو کوچنۍ نه ده. که یوه رنګیزه ماده د کیمیاوي لاملونو له مخې له نسج سره نښلي، نو د رنګولو بڼه د هغه نسج د کیمیا په اړه یو راپور دی. رنګ شوی سلایډ نور یوازې یو انځور نه پاتې کېږي، بلکې په اندازه‌ګیرۍ بدلېږي.

هغه سمدستي پر همدې بنسټ نور کار وکړ. په 1880 کې یې میتیلین بلو له اسید فوکسین سره ګډ کړ او دې مخلوط ته یې بې‌طرفه رنګ، یعنې بې‌طرفه رنګیز جسم، نوم ورکړ. دې مخلوط د وینې د سپینو حجرو بېلابېل ډولونه سره بېلول، په داسې حال کې چې هغه مهال کارېدونکو جلا رنګیزو مادو دا کار نه شو کولای. دوه کاله وروسته یې د نري رنځ د باسیلونو د رنګولو لپاره د میتیل وایلیټ طریقه وړاندې کړه، او کوخ دا کړنلاره په خپل کار کې ومنله.

هغه نظریه چې وروسته یې دغو کړنو ته یو ګډ بنسټ ورکړ، جلا موضوع ده، او نېټه یې معمولاً له دې پخوانیو کارونو سره ګډېږي. د ایرلیخ د اړخیز ځنځیر نظریه، یعنې دا نظر چې یوه ماده ځکه پر حجره اغېز کوي چې دواړه له کیمیاوي پلوه سره سازګارې دي، په 1890s پورې اړه لري، نه د رنګیزو مادو د کار کلونو ته. پخواني کار دا مخکینی باور برابر کړی و: انتخابیت کیمیاوي دی، او له همدې امله د تصادفي موندنې پر ځای په قصدي ډول لټول کېدای شي.

هغه تجربه چې رنګیزه ماده یې په نقشه بدله کړه

په 1885 کې ایرلیخ د ژوندي موجود د اکسیجن اړتیاوو په اړه یوه څېړنیزه رساله خپره کړه چې فرعي سرلیک یې د رنګ د تحلیل پر بنسټ مطالعه و. طریقه یې دا وه چې داسې رنګیزې مادې پیچکاري کړي چې رنګ یې د اکسیدېشن په حالت پورې تړلی وي، او بیا پرتله کړي چې بېلابېل غړي څنګه دا مادې ارجاع کوي یا یې ساتي. رنګیزه ماده د یوې وسیلې په توګه کارول کېده، لکه څنګه چې ترمامیتر کارول کېږي: دې د نسج دننه د هغو شرایطو خبر ورکاوه چې په مستقیم ډول یې څارل ممکن نه وو. ایرلیخ خپله موخه داسې بیان کړې وه چې د ځانګړو رنګیزو مادو په مرسته د ژوندیو غړو د ارجاع کولو ځواک معلوم کړي.

د میتیلین بلو پایله په 1886 کې، د ژوندي عصبي موادو سره د دې رنګیزې مادې د تعامل په اړه په یوه مقاله کې راغله؛ مقاله د تېر دسمبر په میاشت کې یوې طبي ټولنې ته لوستل شوې وه. میتیلین بلو د یوه ژوندي حیوان د وینې دوران ته داخل شو. وروسته د نسج نرۍ ټوټې ترې وایستل شوې او هوا ته کېښودل شوې، څو راټوله شوې بې‌رنګه رنګیزه ماده بېرته اکسید شي، آبي رنګ واخلي او وښيي چې چېرته راټوله شوې وه. عصبي حجرو او عصبي رشتو رنګ واخیست، او دا یې په دومره انتخابي ډول واخیست چې دا تخنیک د عصبي نسج د ښودلو یوه معیاري طریقه شوه. دا مرکب نور یوازې داسې رنګیزه ماده نه وه چې په کاري مېز کې د مړه نسج پر یوې ټوټې لګول کېده. بلکې یوه نښه‌کوونکې ماده وه چې د ژوندي بدن دننه یې ځان وېشه، او دا وېش لوستل کېدای شو.

د دواړو تجربو تر شا ځانګړنه باید په څرګندو ټکو بیان شي، ځکه په دې کیسه کې نور هر څه پرې تکیه لري. د میتیلین بلو بدلون بېرته راګرځېدونکی دی. ارجاع شوې بڼه یې، لیوکومیتیلین بلو، بې‌رنګه ده او له اکسیجن سره په تماس کې بېرته په آبي کټیون بدلېږي. په یوه تړلي لوښي کې د دې رنګیزې مادې د ګلوکوز محلول بې‌رنګه وي؛ لوښی چې پرانیستل شي، آبي کېږي. ویل شوي چې ایرلیخ دا ټکی په مستقیم ډول ښودلی و: رنګ شوې نسجي ټوټې یې هم له اوسپنې کلوراید او هم له هوا سره مخ کړې، او د رنګ بېرته راګرځېدل یې وکتل. هغه رنګیزه ماده چې د خپل چاپېریال له رېډوکس حالت سره رنګ بدلوي، د هماغه چاپېریال د څېړلو وسیله ده.

نو دوه ځانګړنې څنګ په څنګ وې. یوه رنګیزه ماده کولای شوه یو نسج له بل څخه بېل کړي. او یوه رنګیزه ماده د اکسیدېشن د حالت په بدلون سره رنګینه یا بې‌رنګه کېدای شوه.

که دې ته له وروسته وخت څخه وکتل شي، دویمه ځانګړنه د کیمیاوي درملنې پیل دی. که یو مرکب له یوه ډول نسج سره نښلي او له بل سره نه، نو هماغه مرکب ښايي یوه ډول ژوندي موجود ته ورسېږي او بل ته ونه رسېږي. ایرلیخ دا استنباط په مستقیم ډول بیان کړ: که یو ناروغي‌زېږوونکی عامل په انتخابي ډول رنګ کېدای شي، رنګول ښايي هغه عامل ته د ځانګړي زیان نښه وي. له همدې امله یوه رنګیزه ماده ښايي د درملو په توګه وکارول شي، چې موخه یې د ناروغ پر ځای بریدګر وي.

په یوه ناروغ کې لومړنۍ ازموینه د ملاریا لپاره نه وه. په 1890 کې ایرلیخ، له رواني ډاکټر آرتور لیپمان سره، راپور ورکړ چې میتیلین بلو د عضلو، بندونو او وترونو په عصبي‌دردیزو او روماتیزمي حالتونو کې درد کم کړی و. دواړو په دې بحث وکړ چې ایا دا درمل ښايي پر رواني ناروغۍ اغېز وکړي، او پرېکړه یې وکړه چې دا کار ونه ازمويي. خو د جینوا یوه ایټالوي ډاکټر، پیټرو بودوني، بیا هم دا کار وکړ. د هغه د 1899 مقالې سرلیک د روان‌پریشانۍ په بېلابېلو بڼو کې د اراموونکي اغېز په اړه دی: هغه د څوارلسو بې‌قراره ناروغانو ارامېدل بیان کړل، او یادونه یې وکړه چې د جینوا نورو ډاکټرانو هم لا له وړاندې دا رنګیزه ماده د همدې موخې لپاره کاروله. ارامول پر خپله ناروغۍ اغېز نه دی، او دا توپیر په دې تاریخ کې بیا بیا راڅرګندېږي.

د ملاریا کار په 1891 کې، له رنځپوه پاول ګوټمان سره، د برلین په موآبیت روغتون کې ترسره شو. دوو ناروغانو ته میتیلین بلو ورکړل شو، او راپور یې د 1891 د سپتمبر د 28 په برلین کلینیکي اوونیزه کې خپور شو. په لومړۍ پېښه کې ناروغ د جون د 29 په ماښام په یو ځل 0.5 g رنګیزه ماده واخیسته؛ تمه کېدونکې حمله په بشپړ ډول رامنځته نه شوه، او وروسته ثبت شوی یوازینی شکایت د آبي ادرار ترڅنګ د ادرار کولو لږ درد او ستونزه وه. د تبې حملې په لومړیو ورځو کې ورکې شوې، او تر اتمې ورځې پورې، یا تر هغې مخکې، پرازیتونه له وینې ورک شوي وو. د لیکوالانو خپله لنډه پایله دا وه چې تمې یې په بشپړ ډول پوره شوې دي. له کنټرول ډلې پرته دوه پېښې ثبوت نه جوړوي. د میتیلین بلو او ملاریا بشپړ بحث، د عصري ازموینو په ګډون، په خپله جلا پاڼه کې ځای لري. دلته په زړه پورې پوښتنه محدوده ده: د ایرلیخ د استدلال څومره برخه له پرازیت سره د عملي مخامخ کېدو پر مهال پر خپل ځای پاتې شوه؟

استدلال چېرته سم پاتې شو او چېرته ناکام شو

د میکانیزم ډېره برخه پر خپل ځای پاتې نه شوه، لږ تر لږه په هغه بڼه نه چې ایرلیخ وړاندې کړې وه. هغه ساده او منظم بیان چې پکې یو هوار درې‌حلقوي کټیون د پرازیت د DNA د بېس جوړو ترمنځ ننوځي، د پلازموډیم په اړه د شواهدو پر وړاندې نه ټینګېږي. میتیلین بلو د وینې د یوې اخته سرې حجرې له خوا دومره په اسانۍ ارجاع کېږي چې د هوار کټیون په توګه پرازیت ته هېڅ نه رسېږي، او د منځ‌ننوتنې هغه تشریح چې د اکریډین رنګیزو مادو لپاره سمه ده، له دې مادې سره نه سمون خوري.

هغه څه چې شواهد یې ملاتړ کوي، لا پېچلي دي. میتیلین بلو په هغو غلظتونو کې چې د ناروغ په بدن کې ترلاسه کېدای شي، د پرازیت ګلوټاتیون رېډکټېز مهاروي. دا هیم په هیموزوین د بدلېدو مخه نیسي؛ هیموزوین هغه غیر فعال رنګیز مواد دي چې پرازیت یې جوړوي، څو د هیموګلوبین د خپل هضم له امله مسموم نه شي. په دې کار کې یې اغېز نږدې د کلوروکین په اندازه او له کوینین څخه ډېر زیات دی. د دې رېډوکس دوران هم په داسې حجره کې د اکسیجن تعامل‌کوونکي ډولونه تولیدوي چې لا له وړاندې یې تولیدوي. لا هم نه ده روښانه چې له دې څخه کوم یو اصلي میکانیزم دی، یا دا چې ټول پکې ونډه لري.

یوه بله پېچلتیا هم شته، او باید د دې مرکب په اړه د هرې تاریخي ادعا د لوستلو پر طریقه اغېز وکړي. د هغه وخت سوداګریز میتیلین بلو یوه واحده ماده نه وه. په نمونو کې azure B موجود و، چې د همدې کورنۍ یو مرکب دی او یو میتیل ګروپ ترې لرې شوی دی؛ په زړو محلولونو کې یې مقدار لا زیاتېده. Azure B یوه میټاکروماتیک رنګیزه ماده ده چې بېل هدفونه لري: دوه‌رشته‌ییز DNA ژور آبي او RNA شین رنګوي. د دوو رنګیزو مادو داسې مخلوط چې بېلو ځایونو ته ځي، او تناسبونه یې هېچا نه دي ثبت کړي، د دې روښانه بیان ملاتړ نه شي کولای چې په هغه کې میتیلین بلو څه کړي وو.

دې رنګیزې مادې خپله هېڅکله د کوینین ځای ونه نیوه. خو طریقې یې ښه نتیجه ورکړه. د ایرلیخ شاګرد ویلهلم رول، چې د رنګیزو مادو او درملو د ګډ شرکت ای‌جي فاربن لپاره یې کار کاوه، د استوایي ناروغیو د درملو په توګه د رنګیزو مادو مشتقاتو ته وده ورکوله. هغه ورکه وسیله هم برابره کړه: په مرغانو کې د ملاریا په ناروغۍ اخته قناري، چې د احتمالي مرکبونو د معمولې لومړنۍ ازموینې لپاره کارېده. ورنر شولیمان بیا اړخیز ځنځیر بدل کړ، او له دې کاره ترلاسه شوې فینوتیازینیوم مالګې تجربوي انتان له منځه یووړ. خو بیا یې هم ناروغان آبي کول.

تلپاتې حاصل نه رنګیزه ماده وه او نه حلقوي جوړښت، بلکې اړخیز ځنځیر و. د ډای‌الکیل‌امینو‌الکیل‌امینو ګروپ زیاتولو د مالیکول چلند بدل کړ، او دا برخه په ټولو وروستیو بیاجوړونو کې پاتې شوه. که دا ګروپ وساتل شي او د فینوتیازینیوم حلقه په اکریډین بدله شي، پایله کویناکرین ده. که پر ځای یې کوینولین وکارول شي، پایله کلوروکین ده. پاماکوین، پریماکوین او امودیاکوین، چې ټول لا هم د ملاریا ضد درملو په لړلیک کې دي، همدا ګروپ لري. هغه مرکب چې د درملنې په توګه ناکام شو، هغه برخه برابره کړه چې بریالۍ شوه.

له روان‌پریشانۍ ضد درملو سره اړیکه د درملو پر ځای د حلقې له لارې تېرېږي. د میتیلین بلو د جوړښت روښانولو هینریخ آوګوست بیرنتسن په 1883 کې د فینوتیازین اصلي هستې ته ورساوه. په همدې بنسټیز جوړښت، چې په بېلابېلو ډولونو بدل شوی و، په 1940s کې د رون‌پولینک کیمیاپوهانو د انټي‌هیستامینونو د لټون پر مهال کار کاوه. له دغو مرکبونو څخه یو یې د 1950 پای ته نږدې ترکیب شو او جراح هنري لابوریت وازمایه؛ هغه ولیدل چې ناروغان یې ارام او بې‌تفاوته کول. په رواني طب کې یې لومړنی خپور شوی استعمال، په یوه مانیا لرونکي ناروغ کې، د 1952 په جنورۍ کې و. لومړنی روان‌پریشانۍ ضد درمل د ایرلیخ د ملاریا ضد درملو مستقیم وارث نه و؛ بلکې تر ډېره د هغې رنګیزې مادې لرې خپلوان و چې ایرلیخ ورسره کار پیل کړی و.

له دې پېښې څخه د ساتلو وړ درې عادتونه

1. «په طب کې کارول شوي لومړني مصنوعي درمل» یوه کټګوري بیانوي، او شرطونه یې تر هغه ډېر دي چې دا عبارت یې څرګندوي. دا عبارت عام شوی دی؛ په د زړېدو عصبي بیولوژي کې د شیرمر او همکارانو یوه ډېره استناد شوې بیاکتنه میتیلین بلو په طب کې کارول شوي تر ټولو لومړني بشپړ مصنوعي درمل بولي. کلورال هایډرېټ په 1869 کې، تر دې له شلو کلونو ډېر مخکې، د یوه مصنوعي اراموونکي په توګه معرفي شوی و. د 1891 مقاله خپله د ځواب یوه برخه برابروي، ځکه لیکوالان یې د هغو مصنوعي تبه‌کموونکو نومونه اخلي چې لا له وړاندې د ملاریا پر وړاندې ناکام شوي وو؛ په هغو کې کوینولین، انټي‌پیرین او انټي‌فیبرین شامل وو. د سفلیس لپاره د ایرلیخ خپل ارسنیکي درمل لا وروسته راغلل. د دې ادعا د دفاع وړ بڼه د لومړیتوب پر ځای له طریقې سره تړاو لري: میتیلین بلو له هغو لومړنیو مصنوعي مرکبونو څخه دی چې د انتخابیت د یوې کیمیاوي نظریې پر بنسټ د یوه ځانګړي ژوندي موجود پر وړاندې د عمل لپاره غوره شوی و.
2. انتخابي وېش د انتخابي ګټې مانا نه لري. د ایرلیخ د 1886 پایله دا وه چې رنګیزه ماده عصبي نسج ته ځي. دا چې یو مرکب چېرته ځي، او هلته له رسېدو وروسته څه کوي، دوه جلا اندازه‌ګیرۍ دي؛ لومړۍ یې ډېره اسانه ده. له هغه وخت راهیسې د میتیلین بلو او مغز په اړه ډېری ادعاوې په همدې تشه کې پاتې دي.
3. خالصوالی د شواهدو برخه ده، نه د بازارموندنې. تاریخي اسناد په همدې دلیل مبهم دي. په جوړښت کې واړه توپیرونه د دې مرکب د تګ ځای بدلوي؛ له همدې امله د تحلیل تصدیق‌پاڼه باید له یوې ځانګړې تولیدي جوپې سره تړلې وي، نه دا چې یوازې د دې بیان په توګه وړاندې شي چې یو محصول ازمویل شوی دی. یو پلورونکی چې یوازې درانه فلزات ازمويي خو د فارماکوپیا له مونوګراف سره د مطابقت ادعا کوي، تر هغه ډېر څه ادعا کوي چې راپور یې ملاتړ کوي. Blupreme میتیلین بلو له یوه درمل‌جوړوونکي څخه ترلاسه کوي او د مونوګراف بشپړ ټاکل شوي معیارونه ازمويي: هویت، خالصوالی، عضوي ناخالصۍ، پاتې محلولونه، عنصري ناخالصۍ، له سوځولو وروسته پاتې شوني، میکروبي حدونه او باکتریايي اندوټوکسینونه. راپور له محصول سره یوځای خپرېږي، او د USP درجې میتیلین بلو پاڼه دا حدونه او دا روښانوي چې ولې د azure B پایله باید لومړی وکتل شي.

د نېټو له مخې د سرچینو لړۍ

د مهمو پړاوونو د نېټو لړۍ، د ایرلیخ تر مخه د رنګیزو مادو د کیمیا او تر هغه وروسته د درجو او مشخصاتو په ګډون، په جلا ډول د میتیلین بلو په تاریخ کې بیان شوې ده، او د مرکب خپل هویت په میتیلین بلو څه دي کې تشریح شوی دی.

د دې بیان اړوند انځوریزې پاڼې، چې د کرافټس، هیمپلمان او سکورسکا-ستانیا په 2012 بیاکتنه کې بیا خپرې شوې دي، یو شان ارزښت نه لري، او یوه بېلګه یې دلیل ښيي. د 1891 انځوریزه پاڼه د ازموینې لومړنی ثبت دی؛ تر څنګ یې د 1910 څېره یوازې د شهرت د وخت نښه ده، نه د بل څه. د اندرسګ د 1934 یادښت‌کتاب پاڼې د کوینولین د ځایناستې کېدو مستقیمه نښه ده، چې د کیمیاپوه په خپل لاس لیکل شوې ده.

د ایرلیخ د رنګیزو تجربو رښتینې لنډیز دا دی چې هغه انتخابیت او هدف سم وپېژندل، خو میکانیزم یې ناسم درک کړ. میتیلین بلو په رښتیا په عصبي نسج کې راټولېږي او په رښتیا د ملاریا پرازیت ته زیان رسوي. دویم کار د لومړي له امله نه کوي، او هغه کیمیاوي دلیل چې ایرلیخ د دواړو لپاره وړاندې کړی و، ناسم و. هغه څه چې ده له شک پرته ثابت کړل، تر یوه سم میکانیزم ډېر پایښت درلود: یو مرکب د تصادفي موندنې پر ځای په قصدي ډول غوره کېدای شي، او دا ټاکنه پر هغو شواهدو کېدای شي چې ناروغ ته د مرکب له ورکولو مخکې راټول شوي وي.