میتیلین بلو، تاو او امیلویډ: ولې د پروټینونو د پاکولو میکانیزمونه توپیر لري

که وپوښتئ چې میتیلین بلو د الزایمر ناروغۍ له پروټینونو سره څه کوي، یو ډاډمن ځواب به واورئ، حال دا چې باید درې له محدودیتونو سره مل ځوابونه واورئ. په ازمېښتي نل کې دا د تاو له ځان سره د نښتلو مخه نیسي. د موږکانو په یوه موډل کې محلول امیلویډ کموي، خو تاو پر خپل حال پرېږدي. په بل موډل کې هغه انزایم کموي چې له پیله امیلویډ تولیدوي. دا هره موندنه رښتینې ده. خو هېڅ یوه یې ټوله کیسه نه بیانوي، او دا ټولې په یوه وخت په یوه حیوان کې نه پېښېږي. دا مقاله دغه درې سره جلا کوي، څو د یوې تجربې پایله د بلې د ثبوت په توګه ونه یادېږي.

هغه لوستونکي چې د میتیلین بلو د حجرو دننه د عمل څرنګوالي پراخ انځور غواړي، باید له هماغې لیکنې پیل وکړي. هغه لوستونکي چې غواړي پوه شي ایا له دې څخه کوم څه له ناروغانو سره مرسته کړې، باید د الزایمر ناروغۍ کلینیکي شواهد ولولي؛ د انسانانو د ازموینو پایلې هماغلته ځای لري. په دې مقاله کې هغه شواهد نه تکرارېږي.

د تاو موندنه د راټولېدو په ازموینو پورې اړه لري

د دغو دریو کیسو تر ټولو پخوانۍ د تاو په اړه له حجرو پرته څېړنې څخه راځي؛ تاو هغه پروټین دی چې عصبي فایبریلي غوټې جوړوي. د تاو–تاو د نښلېدو په ازموینه کې، د تاو ټوټې په جوړه مارپیچي تارونو کې سره یوځای کېږي، او د میتیلین بلو په ګډون د فینوتیازین رنګونه په ټیټو micromolar غلظتونو کې د دې جوړېدو مخه نیسي. وروسته بایوکیمیاوي څېړنو دې ته کیمیاوي توضیح ورکړه: رنګ په تاو کې د سیسټین پاتې شوني اکسیدوي، چې مونومري بڼه یې باثباته کوي او د هغو فایبریلونو مخه نیسي چې له دې پرته به وده وکړي. د تاو د راټولېدو لپاره راپور شوي مخنیوي کوونکي غلظتونه نږدې د یو رقمي micromolar کچو څخه د لسګونو تر ټیټو کچو پورې دي؛ دا حد د ټولو راتلونکو بحثونو لپاره مهم دی.

پام وکړئ چې دا څه ډول ادعا ده. دا د تاو د تولید، په ژوندي مغز کې د تاو د فاسفوریلېشن، یا د تاو د پاکولو په اړه څه نه وايي. دا وايي چې په نل کې، د ټاکلو شرایطو لاندې، اکسید شوی رنګ تاو له یو پر بل راټولېدو منع کوي. دا یوه دقیقه، محدوده او ګټوره پایله ده. ستونزه هغه مهال پیلېږي چې دا په دې عمومي ادعا بدله شي چې میتیلین بلو د تاو رنځیز بدلونونه پاکوي، ځکه د حیواناتو معلومات له دې تعبیر سره سمون نه خوري.

د پروټیازوم موندنه د 3xTg-AD موږکانو پورې اړه لري، او امیلویډ یې له تاو څخه جلا کړ

هغه تجربه چې د پایلو د شاخصونو توپیر تر ټولو روښانه ښيي، په هغو موږکانو کې د خوراک 16 اوونیزه څېړنه ده چې د الزایمر درې جنیټیک بدلونونه لري. حیواناتو د شپږو میاشتو له عمر څخه داسې خواړه خوړل چې میتیلین بلو پکې و، او څېړونکو په یو وخت درې شیان اندازه کړل: پروټیازوم، د امیلویډ کچې او تاو.

د پروټیازوم فعالیت بدل شو. کیموټریپسین ته ورته فعالیت نږدې یو پر څلورمه برخه او ټریپسین ته ورته فعالیت نږدې نیمایي زیات شو، خو درېیم کاتالیتیک فعالیت د پام وړ بدلون ونه کړ. محلول امیلویډ-بېټا 40 او 42 هر یو نږدې یو پر څلورمه برخه کم شول. لیکوالانو دا د تولید د کمېدو پر ځای د پاکولو د زیاتېدو په توګه تعبیر کړ، ځکه مخکښ پروټین او د هغه د پروسس ټوټې بدل شوي نه وو، او د اوبو د پېچلې لارې په ارزونکې ازموینه کې زده کړه او حافظه ښه شوې وې.

بیا هغه پایلې راځي چې یو له بله بېلې وې. نامحلول امیلویډ بدل نه شو. د پلاکونو د رنګولو پایلې بدلې نه شوې. ټول انساني تاو او په تریونین 181 کې فاسفو-تاو بدل نه شول، او د تاو ناسم ځای پر ځای کېدل هم بدل نه شول. د میتوکونډریا شاخصونه هم بدل نه شول: د سایټوکروم-c اکسیداز پر فعالیت، د اکسیداز پر پروټین یا پر ATP د پام وړ اغېزه نه وه. نو په دې موډل او دې رژیم کې، میتیلین بلو د پروټیازوم له دریو فعالیتونو څخه دوه زیات کړل، محلول امیلویډ یې کم کړ، یو چلندیز شاخص یې بېرته ښه کړ، او د تاو شاخصونه، نامحلول امیلویډ او د میتوکونډریا ازمویل شوي شاخصونه یې پر خپل حال پرېښودل.

یو احتیاطي ټکی دا مطلب لا روښانه کوي، نه دا چې کمزوری یې کړي. دغو موږکانو په ازمویل شوي عمر کې لا د تاو راټولې شوې کتلې نه وې جوړې کړې، نو دا تجربه نه شي ښودلی چې میتیلین بلو د تاو د غوټو پر وړاندې بې‌اغېزې دی. دا ښيي چې محلول امیلویډ کمېدای شي، حال دا چې د تاو اندازه شوي شاخصونه نه بدلېږي؛ همدا د یوه پروټین د بدلېدو او د بل د نه بدلېدو هغه ډول پایله ده چې دا موضوع ورته اړتیا لري. که تاسو تر دې ځایه په دې باور راغلي یاست چې د میتیلین بلو له خوا د پروټیازوم فعالول دواړه ځانګړنې ښودونکي پروټینونه یوځای پاکوي، دا څېړنه هغه باور سموي.

د امیلویډ د تولید موندنه د لوړ عمر لرونکو PSAPP موږکانو پورې اړه لري، او له مخکیني میکانیزم سره په ټکر کې ده

بېله ډله، بېل موډل او د پروسې د لومړني پړاو لپاره برعکس توضیح. په 15 میاشتنیو PSAPP موږکانو کې د نل له لارې معدې ته د ورکولو په درې میاشتنۍ څېړنه کې، د خولې له لارې د 3 mg/kg ورځني دوز د مغز په بېلابېلو سیمو کې د پلاکونو اندازه نږدې له یو پر درېیمې برخې څخه تر نیمایي پورې کمه کړه او د امیلویډ څو برخې یې کمې کړې، په ګډون د هغو اولیګومرونو چې په ځانګړې ازموینه کې اندازه شوي وو. خو دلته وړاندیز شوی میکانیزم د تولید کمېدل و، نه چټک پاکول: په مغز کې د BACE1 پروټین کم شو، محصول یې C99 کم شو، خو پیغام‌وړونکی RNA کم نه شو؛ دا د جین د څرګندېدو د کمښت پر ځای د پروټین په کچه اغېزې ته اشاره کوي.

حجروي څېړنو دا توضیح لا پیاوړې کړه. په داسې بې‌حجروي ازموینه کې چې بیاجوړ شوی انزایم پکې کارول شوی و، میتیلین بلو په مستقیم ډول د BACE1 مخه ونیوله. او د هامسټر د تخمدان په هغو حجرو کې چې د انسان د امیلویډ مخکښ پروټین یې څرګنداوه، ترشح شوی امیلویډ 40 او 42 حتی د 1.56 micromolar په ټیټ غلظت کې هم کم شول، خو مخکښ پروټین پخپله پر خپل حال پاتې شو. دا له مخکینۍ څېړنې سره پرتله کړئ، چې هلته د مخکښ پروټین د پروسس ټوټې بدلې شوې نه وې او اغېزه پاکولو ته منسوبه شوې وه. دواړه د یوه واحد عمومي میکانیزم بیان نه شي کېدای، ځکه موډلونه، عمرونه، دوزونه، د ورکولو لارې او مودې توپیر لري. همدا اصلي ټکی دی. پر امیلویډ د میتیلین بلو اغېزې په یوه تجربوي ترتیب کې د تولید او په بل کې د پاکولو له لارې منځته راځي، او د تجربوي ترتیب له یادولو پرته د هرې یوې نقلول ګمراه کوونکي دي.

یوه کیمیا، څو هدفونه: د سیسټین د اکسیدېدو اړیکه

د څېړنې درېیمه لړۍ څرګندوي چې څنګه یوه واحده رېډوکس کیمیا د بېلابېلو پروټینونو په کیسو کې راڅرګندېدای شي. د کاسپېز د مخنیوي په یوه بایوکیمیاوي څېړنه کې، میتیلین بلو د کاسپېز-6 کاتالیتیک سیسټین په سلفینیک اسید بدلولو سره غیر فعال کړ؛ دا بدلون په کتله‌ییزې سپېکټرومیټرۍ تایید شو، او د اعظمي اغېزې د نیمایي لپاره اړین غلظت نږدې 10.6 micromolar و. د کاسپېز-3 مخنیوی هم په ورته غلظت کې وشو. لیکوالانو دا په څرګنده د تاو له څېړنیزو لیکنو سره وتړله: هماغه د سیسټین اکسیدوونکې کیمیا چې د تاو د مونومري ساتلو لپاره وړاندیز شوې، کولای شي یو سیسټین پروټیاز غیر فعال کړي، او اغېزمن غلظتونه یې یو له بل سره همپوشاني لري.

دا یو ښکلی توضیح دی، خو خبرداری هم دی. یو رېډوکس-فعال مالیکول چې لاسرسي وړ سیسټینونه اکسیدوي، په هر فعال غلظت کې به له یوه څخه ډېر هدفونه ولري. د تاو د راټولو شویو کتلو د بېلېدو کیسه، د کاسپېز کیسه او ښايي نورې هم، یو ګډ کیمیاوي عمل لري، خو پر بېلابېلو موادو. دا ګډ عمل موندنې د یو بل پر ځای د کارولو وړ نه ګرځوي. مانا یې دا ده چې دوز او شرایط ټاکي کوم هدف مهم دی، او دا چې د یوه سیسټین-اړوند بهیر لپاره اوږدمهاله دوز ورکول ښايي پر نورو هم اغېز وکړي؛ د کاسپېز د څېړنې لیکوالانو دا موضوع په مستقیم ډول یاده کړې وه. اړوندې پوښتنې، لکه دا چې د میتیلین بلو رېډوکس کیمیا څنګه خپل هدفونه ټاکي، د پروټیازوم فعالول د نورو راټولو شویو پروټینونو لپاره څه مانا لري، او ایا اوږدمهاله دوز ورکول د هدفونو بڼه بدلوي، هره یوه جلا بحث ته اړتیا لري.

د پایلې د شاخص له مخې میکانیزم: کومه موندنه په کوم موډل پورې اړه لري

جدول قطار په قطار ولولئ، نو درس روښانه دی. هېڅ یو قطار په هر ستون کې بدلون نه ښيي. د امیلویډ د تولید تر ټولو پیاوړې پایله له هغې څېړنې راځي چې پروټیازوم یې هېڅکله نه دی ازمویلی. د پروټیازوم تر ټولو پیاوړې پایله له هغې څېړنې راځي چې د مخکښ پروټین پروسس پکې هېڅ بدل نه شو. د تاو پایله تر ډېره په نلونو او په هغې کیمیا پورې تړلې ده چې له ناټاکلو هدف انزایمونو سره یې شریکه ده. هر څوک چې دا ستونونه په یوه ادعا کې سره یوځای کوي، یعنې میتیلین بلو رنځیز پروټینونه د یوې ټولګې په توګه پاکوي، د داسې تجربې بیاکتنه لیکي چې هېڅکله ترسره شوې نه ده.

دا دقت د ناروغانو په اړه هم اړین دی. دا چې ایا دغه میکانیزمونه په ګډه کلینیکي ګټه رامنځته کوي، یوه جلا پوښتنه ده چې خپلې ازموینې او خپلې پایلې لري، او ځواب یې دلته نه، بلکې د الزایمر د کلینیکي شواهدو په بحث کې ورکړل شوی دی.