ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଓ ALS: ପରୀକ୍ଷାମୂଳକ ମଡେଲ୍‌ଗୁଡ଼ିକରେ ଫଳାଫଳ କାହିଁକି ଭିନ୍ନ ହୁଏ

ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଓ ALS ବିଷୟରେ ଖୋଜିଲେ ଆପଣ ଦୁଇଟି ଦାବି ପାଇବେ, ଯାହା ପରସ୍ପର ବିରୋଧୀ ପରି ଲାଗେ। ଗୋଟିଏ କହେ ଯେ ଏହି ନୀଳ ରଞ୍ଜକ ALS ମଡେଲ୍‌ରେ ସ୍ନାୟୁକୋଷକୁ ସୁରକ୍ଷା ଦେଇଥିଲା। ଅନ୍ୟଟି କହେ ଯେ ଏକ ALS ମୂଷାରେ ଏହା କୌଣସି ପ୍ରଭାବ ପକାଇନଥିଲା। ଉଭୟ ଦାବି ପ୍ରକୃତ ଗବେଷଣାପତ୍ର ଉଲ୍ଲେଖ କରନ୍ତି, ଏବଂ ଉଭୟ ଗବେଷଣାପତ୍ରକୁ ଗୁରୁତ୍ୱର ସହ ବିଚାର କରିବା ଉଚିତ। ପ୍ରତ୍ୟେକ ପରୀକ୍ଷା ପଛରେ ଥିବା ଧାରଣାକୁ ସ୍ପଷ୍ଟ କଲେ ଏହି ବିରୋଧ ଦୂର ହୁଏ: ଦାବିଟି ମଡେଲ୍‌ର ସୀମା ମଧ୍ୟରେ ହିଁ ରହେ।

କୃମିରେ ମିଳିଥିବା ଫଳାଫଳ କୃମି ସମ୍ପର୍କରେ ଏକ ଦାବି। ଲାର୍ଭା ଅବସ୍ଥାର ମାଛରେ ମିଳିଥିବା ଫଳାଫଳ ସେହି ଲାର୍ଭା ମାଛ ସମ୍ପର୍କରେ ଏକ ଦାବି। ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ପ୍ରାଣୀରେ ରୋଗର ପୂର୍ଣ୍ଣ ଗତିକ୍ରମ ସେପରି ସୂଚନା ନଦେବା ପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ, ଏଥିରୁ କୌଣସିଟି ରୋଗୀଙ୍କ ସମ୍ପର୍କରେ ଦାବି ନୁହେଁ। ଏହି ଲେଖାରେ ସର୍ବାଧିକ ଉଦ୍ଧୃତ ଦୁଇଟି ଗବେଷଣାପତ୍ରକୁ ପାଖାପାଖି ତୁଳନା କରାଯାଇଛି, ଯାହାଦ୍ୱାରା ସେମାନଙ୍କର ଉତ୍ତର କାହିଁକି ଭିନ୍ନ ତାହା ଆପଣ ବୁଝିପାରିବେ।

ଗୋଟିଏ ସାରଣୀରେ ଦୁଇଟି ପରୀକ୍ଷା

ପଢ଼ିବା ସମୟରେ ଏହି ସାରଣୀକୁ ସାମ୍ନାରେ ରଖନ୍ତୁ। ଅଧ୍ୟୟନ ଦୁଇଟି ମଧ୍ୟରେ ଥିବା ପ୍ରତ୍ୟେକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ପାର୍ଥକ୍ୟ ଏଥିରେ ରହିଛି।

ଜନ୍ୟୁଗତ ବୈଶିଷ୍ଟ୍ୟ ଭିନ୍ନ, ପ୍ରଜାତି ଭିନ୍ନ, ଔଷଧ ଦେବାର ପଥ ଭିନ୍ନ, ସମୟ ଭିନ୍ନ ଏବଂ ମୂଲ୍ୟାୟନ ସୂଚକ ମଧ୍ୟ ଭିନ୍ନ। ଜିନୋଟାଇପ୍ ଏହି ପାଞ୍ଚଟି ପାର୍ଥକ୍ୟ ମଧ୍ୟରୁ କେବଳ ଗୋଟିଏ। ତେଣୁ ଏହି ଦୁଇ ଅଧ୍ୟୟନ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ଭାବେ କେବଳ ଗୋଟିଏ ALS ପ୍ରକ୍ରିୟାପଥରେ କାମ କରେ ବୋଲି ପ୍ରମାଣ କରିପାରନ୍ତି ନାହିଁ। ଏଗୁଡ଼ିକ ଏକ ଅଧିକ ସୀମିତ, ତଥାପି ଉପଯୋଗୀ କଥା ପ୍ରମାଣ କରନ୍ତି: ସରଳ ମଡେଲ୍‌ରେ ପ୍ରାରମ୍ଭିକ ପ୍ରତ୍ୟକ୍ଷ ସଂସ୍ପର୍ଶରେ ମିଳିଥିବା ବଡ଼ ସୁଧାର, ଦୀର୍ଘକାଳୀନ ମୁଖ୍ୟ ସେବନ ସହିତ ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ପ୍ରାଣୀର ରୋଗ ଗତିକ୍ରମରେ ଦେଖାଯାଇନଥିଲା।

ସକାରାତ୍ମକ ଫଳାଫଳ: କୃମି ଓ ମାଛ ଅଧ୍ୟୟନ କ’ଣ ଦେଖାଇଥିଲା

2012ର କୃମି ଓ ମାଛ ଅଧ୍ୟୟନରେ କୃମିର ଚାଳକ ସ୍ନାୟୁକୋଷରେ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତିତ ମାନବ TDP-43 କିମ୍ବା FUS ପ୍ରକାଶ କରାଯାଇଥିଲା ଏବଂ ମାଛ ଭ୍ରୂଣରେ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତିତ ମାନବ mRNA ଇଞ୍ଜେକ୍ସନ୍ ଦିଆଯାଇଥିଲା। ଏଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରୋଟିନ୍-ଜନିତ ବିଷାକ୍ତତାର ମଡେଲ୍। ଏଗୁଡ଼ିକ କିଛି ଦିନ ମଧ୍ୟରେ ଚଳନ ଓ ସ୍ନାୟୁକୋଷର ଆକୃତି ଉପରେ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତିତ ପ୍ରୋଟିନ୍‌ର ବିଷାକ୍ତ ପ୍ରଭାବକୁ ପୁନଃସୃଷ୍ଟି କରନ୍ତି; ବର୍ଷ ବର୍ଷ ଧରି ବୟସ୍କ ମାନବଙ୍କ ALSର ପୂର୍ଣ୍ଣ ଗତିକ୍ରମକୁ ନୁହେଁ।

ଚିକିତ୍ସା ବହୁତ ଆଗରୁ ଆରମ୍ଭ ହୋଇଥିଲା। ଅଣ୍ଡାରୁ ବାହାରିବା ସମୟଠାରୁ କୃମିଗୁଡ଼ିକ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଥିବା ଅଗାର୍‌ରେ ବଢ଼ିଥିଲେ। ନିଷେଚନର 24 ଘଣ୍ଟା ପରଠାରୁ ମାଛ ଭ୍ରୂଣଗୁଡ଼ିକୁ ରାତିସାରା ଔଷଧ ଦ୍ରବଣରେ ରଖାଯାଇଥିଲା, ଏବଂ ପ୍ରାୟ ଦୁଇ ଦିନ ପରେ ସେମାନଙ୍କ ଆଚରଣ ପରୀକ୍ଷା କରାଯାଇଥିଲା। ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ପ୍ରାଣୀରେ ଯେପରି ହୁଏ, ସେପରି ଔଷଧ ଓ ସ୍ନାୟୁକୋଷ ମଧ୍ୟରେ ରକ୍ତ-ମସ୍ତିଷ୍କ ପ୍ରତିବନ୍ଧକ ନଥିଲା। ପ୍ଲାଜ୍ମା କିମ୍ବା ମସ୍ତିଷ୍କରେ ଔଷଧର ସ୍ତର ମଧ୍ୟ ମାପାଯାଇନଥିଲା।

ଏହି ପରିସ୍ଥିତିରେ ପ୍ରଭାବଗୁଡ଼ିକ ବଡ଼ ଏବଂ ସୁସଙ୍ଗତ ଥିଲା। ଉଭୟ 6 ଓ 60 μM, TDP-43 ଓ FUS କୃମିରେ ବୟସ ଉପରେ ନିର୍ଭରଶୀଳ ପକ୍ଷାଘାତକୁ କମାଇଥିଲା। ବୟସ୍କ ଅବସ୍ଥାର 12ତମ ଦିନରେ, ଚିକିତ୍ସା ନପାଇଥିବା TDP-43 କୃମିର ପ୍ରାୟ 80 ପ୍ରତିଶତ ପକ୍ଷାଘାତଗ୍ରସ୍ତ ହୋଇଥିଲେ; ଅଣ୍ଡାରୁ ବାହାରିବା ସମୟଠାରୁ ଚିକିତ୍ସା ପାଇଥିବା କୃମିରେ ଏହି ହାର ପ୍ରାୟ 10 ପ୍ରତିଶତ ଥିଲା। ଏକ ସିନାପ୍ସ ପରୀକ୍ଷା ମଧ୍ୟ ସମାନ ଦିଗରେ ସୂଚନା ଦେଇଥିଲା: TDP-43 କୃମି ଆଲ୍ଡିକାର୍ବ ପ୍ରତି ଅତିସମ୍ବେଦନଶୀଳ ଥିଲେ। ଆଲ୍ଡିକାର୍ବ ହେଉଛି ସ୍ନାୟୁ-ପେଶୀ ସଙ୍କେତ ସଞ୍ଚାରକୁ ପରୀକ୍ଷା କରୁଥିବା ଏକ ଔଷଧ, ଏବଂ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଏହା ପ୍ରତି ପ୍ରତିକ୍ରିୟାକୁ ପୁଣି ସ୍ୱାଭାବିକ ଦିଗକୁ ନେଇଥିଲା। ଅବକ୍ଷୟ ହେଉଥିବା ଚାଳକ ସ୍ନାୟୁକୋଷ ପ୍ରବର୍ଦ୍ଧର ସଂଖ୍ୟା କମିଥିଲା, ଏବଂ 60 μMରେ ପ୍ରଭାବ ସବୁଠାରୁ ସ୍ପଷ୍ଟ ଥିଲା। ମାଛରେ ସ୍ପର୍ଶ ଦ୍ୱାରା ଉଦ୍ଦୀପିତ ପହଁରିବାରେ ଯଥେଷ୍ଟ ସୁଧାର ହୋଇଥିଲା ଏବଂ ଛୋଟ ହୋଇଯାଇଥିବା ଚାଳକ ଆକ୍ସନ୍‌ଗୁଡ଼ିକ 30 କିମ୍ବା 60 μMରେ ପୁଣି ସ୍ୱାଭାବିକ ଲମ୍ବ ଦିଗକୁ ବଢ଼ିଥିଲେ। ତେବେ ଏହି ସୁଧାର ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ନୁହେଁ, ଆଂଶିକ ଥିଲା।

ଅକ୍ସିଡେଟିଭ୍ ଚାପ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ ତଥ୍ୟ ଆଣ୍ଟିଅକ୍ସିଡାଣ୍ଟ ବ୍ୟାଖ୍ୟା ସହ ମେଳ ଖାଇଥିଲା। ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତିତ କୃମି ଓ ମାଛରେ ପ୍ରତିକ୍ରିୟାଶୀଳ ଅକ୍ସିଜେନ୍‌ର ମାପ ବଢ଼ିଥିଲା, ଯାହା ଚିକିତ୍ସା ସହ କମିଥିଲା। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ପାଇଥିବା ସ୍ୱାଭାବିକ କୃମି, ଅକ୍ସିକରଣ ବଢ଼ାଉଥିବା ଏକ ପରୀକ୍ଷାମୂଳକ ଚାପରେ ଚିକିତ୍ସା ନପାଇଥିବା କୃମି ତୁଳନାରେ ବହୁତ ଅଧିକ ସମୟ ବଞ୍ଚିଥିଲେ। କିନ୍ତୁ ଦୁଇଟି ସୀମାବଦ୍ଧତା ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ। ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତିତ TDP-43 ଓ FUS ପ୍ରୋଟିନ୍‌ର ମୋଟ ସ୍ତର କମିନଥିଲା, ଏବଂ ଅଧ୍ୟୟନରେ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଗୁଚ୍ଛଗୁଡ଼ିକର ପରିମାଣ ସିଧାସଳଖ ମାପାଯାଇନଥିଲା। ତେଣୁ ଏହା ପ୍ରୋଟିନ୍ ଗୁଚ୍ଛ ଅପସାରଣ ପ୍ରମାଣ ନକରି କାର୍ଯ୍ୟଗତ ସୁଧାର ଦେଖାଏ। ରେଡକ୍ସ ଓ ମାଇଟୋକଣ୍ଡ୍ରିଆ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ ପରିକଳ୍ପନାଗୁଡ଼ିକ ସାଧାରଣତଃ କିପରି ଉପସ୍ଥାପିତ ହୁଏ ତାହା ଅନୁସରଣ କରୁଥିବା ପାଠକମାନେ, ଏହି କାର୍ଯ୍ୟପ୍ରଣାଳୀକୁ ସମର୍ଥିତ ବୋଲି ଧରିବା ଉଚିତ, କିନ୍ତୁ ଚୂଡ଼ାନ୍ତ ଭାବେ ସ୍ଥିର ହୋଇଛି ବୋଲି ନୁହେଁ।

ଚିକିତ୍ସା ଆରମ୍ଭର ସମୟ ସବୁଠାରୁ ଶିକ୍ଷଣୀୟ ବିବରଣୀ ଥିଲା। ଲେଖକମାନେ ଚିକିତ୍ସା ଆରମ୍ଭ କରିବା ପାଇଁ ବୟସ୍କ ଅବସ୍ଥାର 5ତମ ଦିନ ପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ ଅପେକ୍ଷା କରିବାବେଳେ, 12ତମ ଦିନର ପକ୍ଷାଘାତ ହାର ପ୍ରାୟ 55 ପ୍ରତିଶତ ଥିଲା; ଅଣ୍ଡାରୁ ବାହାରିବା ସମୟଠାରୁ ଚିକିତ୍ସା ଦେଲେ ଏହା ପ୍ରାୟ 10 ପ୍ରତିଶତ ଥିଲା। ସମାନ ଔଷଧ, ସମାନ କୃମି, ସମାନ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତନ, କିନ୍ତୁ ପ୍ରଭାବ ବହୁତ କମ୍। ଦେଖାଯାଇଥିବା ଲାଭର ଏକ ବଡ଼ ଅଂଶ ପ୍ରାରମ୍ଭିକ ପ୍ରତିରୋଧମୂଳକ ସଂସ୍ପର୍ଶ ଉପରେ ନିର୍ଭର କରୁଥିଲା।

ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ପ୍ରଭାବ ନଥିବା ଫଳାଫଳ: SOD1 ମୂଷା ଅଧ୍ୟୟନ କ’ଣ ଦେଖାଇଥିଲା

2011ର ମୂଷା ଅଧ୍ୟୟନ ଏକ ଅଧିକ କଠୋର ପ୍ରଣାଳୀରେ ଅଧିକ କଠିନ ପ୍ରଶ୍ନ ପଚାରିଥିଲା। କଞ୍ଜେନିକ୍ SOD1 G93A ମୂଷାରେ ରୋଗ ପଛ ଗୋଡ଼ର କମ୍ପନଠାରୁ ଚାଲିବାରେ ଅସୁବିଧା ଓ ନିଜକୁ ସିଧା କରିବା ପ୍ରତିବର୍ତ୍ତର ହାନି ଦେଇ ଏକ ପୂର୍ବନିର୍ଦ୍ଧାରିତ ଅନ୍ତିମ ସୀମା ପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ ଅଗ୍ରସର ହୁଏ। ଲକ୍ଷଣ ଦେଖାଯିବା ପୂର୍ବରୁ 45ତମ ଦିନରେ ଚିକିତ୍ସା ଆରମ୍ଭ ହୋଇ ପ୍ରତିଦିନ ଚାଲିଥିଲା, ଏବଂ ପର୍ଯ୍ୟବେକ୍ଷକମାନେ 0 ରୁ 6 ମାପକରେ ସ୍ନାୟୁଗତ ଅବସ୍ଥାର ସ୍କୋର ଦେଇଥିଲେ। ଏହା ରୋଗର ସମଗ୍ର ଗତିକ୍ରମକୁ ନେଇ ଏକ ପରୀକ୍ଷା। ତେଣୁ ଏହା କୃମିର ଯେକୌଣସି ପକ୍ଷାଘାତ ବକ୍ରରେଖା ତୁଳନାରେ ରୋଗୀଙ୍କ ପାଇଁ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଫଳାଫଳର ଅଧିକ ନିକଟବର୍ତ୍ତୀ।

ମୁଖ୍ୟ ଫଳାଫଳଗୁଡ଼ିକରେ ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ପ୍ରଭାବ ନଥିଲା। ନିୟନ୍ତ୍ରଣ ଗୋଷ୍ଠୀରେ ସାମଗ୍ରିକ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ 121 ଦିନରେ ହୋଇଥିଲା, ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଗୋଷ୍ଠୀରେ 124 ଦିନରେ; ଏହି ପାର୍ଥକ୍ୟ ସାଂଖ୍ୟିକ ଭାବେ ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ନଥିଲା। ଅନ୍ତିମ ପର୍ଯ୍ୟାୟ ପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ ଜୀବନକାଳ ଯଥାକ୍ରମେ 167 ଓ 170 ଦିନ ଥିଲା, ଯାହା ମଧ୍ୟ ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ନଥିଲା। କିଛି ଗୌଣ ବିଶ୍ଳେଷଣ ଚିକିତ୍ସା ପକ୍ଷରେ ଥିଲା: ମାଈ ମୂଷାରେ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ ପ୍ରାୟ 7 ଦିନ ବିଳମ୍ବ ହୋଇଥିଲା, ଏବଂ ଚିକିତ୍ସା ପାଇଥିବା ପ୍ରାଣୀ ହାଲୁକା ପର୍ଯ୍ୟାୟରେ କିଛି ଅଧିକ ସମୟ ଓ ଗୁରୁତର ପର୍ଯ୍ୟାୟରେ କମ୍ ସମୟ କାଟିଥିଲେ। ଲିଙ୍ଗଭିତ୍ତିକ ଉପଗୋଷ୍ଠୀଗୁଡ଼ିକ ଛୋଟ ଥିବା ଏବଂ ଅନେକ ପର୍ଯ୍ୟାୟ ତୁଳନା କରାଯାଇଥିବାରୁ, ଏହି ବିଶ୍ଳେଷଣଗୁଡ଼ିକୁ ପ୍ରମାଣ ନୁହେଁ, ବରଂ ନୂଆ ପରିକଳ୍ପନା ସୃଷ୍ଟି କରୁଥିବା ସଙ୍କେତ ଭାବେ ବୁଝିବା ଉଚିତ। ସ୍ନାୟୁକୋଷ ଗଣନା, SOD1 ଗୁଚ୍ଛୀକରଣ ପରୀକ୍ଷା କିମ୍ବା ଅକ୍ସିଡେଟିଭ୍ ଓ ପ୍ରଦାହ ସୂଚକ—କୌଣସିଟି ମାପାଯାଇନଥିଲା। ତେଣୁ ଔଷଧ ତାହାର ଲକ୍ଷ୍ୟରେ ପହଞ୍ଚି ବିଫଳ ହୋଇଥିଲା କି, ନା ଏହି ମାତ୍ରାରେ ସେହି ଲକ୍ଷ୍ୟଗୁଡ଼ିକ ଉପରେ ଆଦୌ କ୍ରିୟା କରିନଥିଲା, ଅଧ୍ୟୟନ ଏହା ମଧ୍ୟ କହିପାରେ ନାହିଁ। କେବଳ ଗୋଟିଏ ମାତ୍ରା ପରୀକ୍ଷା କରାଯାଇଥିଲା।

ଲେଖକମାନେ ନିଜେ ସବୁଠାରୁ ମୌଳିକ ସୀମାବଦ୍ଧତାକୁ ଚିହ୍ନଟ କରିଥିଲେ, ଯାହା ଉଭୟ ଦିଗରେ ପ୍ରଯୁଜ୍ୟ। SOD1 G93Aର ଅଧିକ କପି ଥିବା ମଡେଲ୍ ବିଷାକ୍ତ SOD1-ଜନିତ ରୋଗକୁ ଭଲ ଭାବେ ଅନୁକରଣ କରେ, କିନ୍ତୁ SOD1-ଜନିତ ରୋଗ ପାରିବାରିକ ALSର ଏକ ଛୋଟ ଅଂଶ ଏବଂ ଅଧିକାଂଶ ଅପାରିବାରିକ ରୋଗଠାରୁ ଏହାର ଜୀବବିଜ୍ଞାନ ଭିନ୍ନ। ସେମାନେ ସମ୍ଭାବ୍ୟ ଔଷଧଗୁଡ଼ିକୁ TDP-43-ଭିତ୍ତିକ ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ମଡେଲ୍‌ରେ ପୁଣି ପରୀକ୍ଷା କରିବାକୁ ପରାମର୍ଶ ଦେଇଥିଲେ। ପରବର୍ତ୍ତୀ ସମୟରେ ଏହି ପରାମର୍ଶ ଅଧିକ ଜଟିଳ ହୋଇଛି, କାରଣ କୃମି ଓ ମାଛ ଅଧ୍ୟୟନର ଲେଖକମାନେ ଉଲ୍ଲେଖ କରିଛନ୍ତି ଯେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁର ଏକ ପୃଥକ TDP-43 ମୂଷା ଅଧ୍ୟୟନ ମଧ୍ୟ ଚଳନ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ ଫଳାଫଳରେ ସୁଧାର ଆଣିପାରିନଥିଲା। ତେଣୁ ଏକ ଯୌଗିକ ଗୋଟିଏ TDP-43 ପ୍ରଣାଳୀରେ ବହୁତ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଲାଗିପାରେ, କିନ୍ତୁ ଅନ୍ୟ ଏକ TDP-43 ପ୍ରଣାଳୀରେ ପ୍ରଭାବହୀନ ଲାଗିପାରେ। ଜିନ୍ ଯେତିକି ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ, ପ୍ରଣାଳୀ ମଧ୍ୟ ସେତିକି।

କୃମି କିମ୍ବା ମାଛରେ ସୁଧାର ରୋଗୀଙ୍କ ପାଇଁ ଲାଭ କାହିଁକି ପ୍ରତିଷ୍ଠା କରିପାରେ ନାହିଁ

ପ୍ରତ୍ୟେକ ମଡେଲ୍ ଏକ ଭିନ୍ନ ପ୍ରଶ୍ନର ଉତ୍ତର ଦେଉଛି ବୋଲି ଭାବନ୍ତୁ।

ପ୍ରଥମେ, ଜୀବବିଜ୍ଞାନ ଭିନ୍ନ। TDP-43 ଓ FUS ହେଉଛନ୍ତି ନ୍ୟୁକ୍ଲିକ୍ ଅମ୍ଳ ସହ ବାନ୍ଧି ହେଉଥିବା ପ୍ରୋଟିନ୍, ଯାହାର ଏହି ସରଳ ପ୍ରଣାଳୀଗୁଡ଼ିକରେ ସାଧାରଣ ଜନ୍ୟୁଗତ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ରହିଛି। ଅନ୍ୟପକ୍ଷରେ, SOD1 ବିଷାକ୍ତତା ଆଂଶିକ ଭାବେ ଭିନ୍ନ ପ୍ରତ୍ୟକ୍ଷ କାର୍ଯ୍ୟପ୍ରଣାଳୀ ମାଧ୍ୟମରେ ଚାଲେ। ଗୋଟିଏ ପ୍ରକାରର ପ୍ରୋଟିନ୍-ଜନିତ ବିଷାକ୍ତ ଚାପ କମାଉଥିବା ଔଷଧ ଅନ୍ୟଟିକୁ କମାଇବ ବୋଲି ନିଶ୍ଚିତ ନୁହେଁ। ଭ୍ରୂଣରେ ଅତ୍ୟଧିକ ପ୍ରୋଟିନ୍ ପ୍ରକାଶ ବିରୋଧରେ ସଫଳତା, ପ୍ରଦାହ, ଗ୍ଲିଆ କୋଷର ସମ୍ପୃକ୍ତି ଓ ଶରୀରବ୍ୟାପୀ ଅବନତି ସହିତ ବୟସ୍କ ଅବସ୍ଥାର ଧୀର ସ୍ନାୟୁ ଅବକ୍ଷୟ ବିରୋଧରେ ସଫଳତାର ପୂର୍ବାନୁମାନ କରିବ ବୋଲି ମଧ୍ୟ ନିଶ୍ଚିତ ନୁହେଁ।

ଦ୍ୱିତୀୟତଃ, ସଂସ୍ପର୍ଶ ଭିନ୍ନ। ମାଇକ୍ରୋମୋଲାର୍ ସାନ୍ଦ୍ରତାରେ ଦ୍ରବଣ ମଧ୍ୟରେ ନିରନ୍ତର ସଂସ୍ପର୍ଶ, ମୁଖ ମାଧ୍ୟମରେ ଔଷଧ ଦେବା ସହ ସମାନ ନୁହେଁ। ଗିଳାଯାଇଥିବା ଔଷଧ ମାତ୍ରା ଓ ମେରୁରଜ୍ଜୁର ଚାଳକ ସ୍ନାୟୁକୋଷ ମଧ୍ୟରେ ଅନ୍ତ୍ରରେ ଶୋଷଣ, ପ୍ରଥମ-ପାସ୍ ବିପାକ, ପ୍ଲାଜ୍ମା ପ୍ରୋଟିନ୍ ସହ ବନ୍ଧନ, ମସ୍ତିଷ୍କରେ ପ୍ରବେଶ ଓ ଶରୀରରୁ ନିଷ୍କାସନ—ସବୁ ରହିଛି। କୌଣସି ଅଧ୍ୟୟନ ସ୍ନାୟୁତନ୍ତ୍ରରେ ଔଷଧର ସ୍ତର ମାପିନଥିଲା। ତେଣୁ କୌଣସିଟି ନିଜର ସାନ୍ଦ୍ରତାକୁ ଅନ୍ୟ ଅଧ୍ୟୟନର ସାନ୍ଦ୍ରତା ସହ ସମ୍ପର୍କିତ କରିପାରେ ନାହିଁ।

ତୃତୀୟତଃ, ସମୟ ଭିନ୍ନ। କୃମି ଓ ମାଛରେ ମିଳିଥିବା ଲାଭ, ରୋଗଜନିତ ପରିବର୍ତ୍ତନ ସଞ୍ଚିତ ହେବା ପୂର୍ବରୁ ଚିକିତ୍ସା ଦେବା ଉପରେ ବହୁତ ନିର୍ଭର କରୁଥିଲା। ମୂଷାର ଚିକିତ୍ସା ମଧ୍ୟ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ ପୂର୍ବରୁ ଆରମ୍ଭ ହୋଇଥିଲା, ଯାହା ଏକ ସବଳ ପକ୍ଷ। ତଥାପି ମାନବଙ୍କ ଚିକିତ୍ସା ପ୍ରାୟ ସବୁବେଳେ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ ପରେ ହିଁ ଆରମ୍ଭ ହେବ, ଯାହା ଆହୁରି ବିଳମ୍ବିତ। ଦୁଇ ଦିନିଆ ଭ୍ରୂଣ ପରୀକ୍ଷାରେ ମିଳିଥିବା ପ୍ରତିରୋଧମୂଳକ ସଙ୍କେତ ଗବେଷଣାର ଏକ ଆରମ୍ଭ ବିନ୍ଦୁ, ଚିକିତ୍ସାଗତ ବ୍ୟବହାରର ମଡେଲ୍ ନୁହେଁ।

ଚତୁର୍ଥତଃ, ମୂଲ୍ୟାୟନ ସୂଚକ ଭିନ୍ନ। 12 ଦିନରେ ପକ୍ଷାଘାତ, ଆଲ୍ଡିକାର୍ବ ପ୍ରତି ସମ୍ବେଦନଶୀଳତା, ମାଇକ୍ରୋମିଟର୍‌ରେ ଆକ୍ସନ୍‌ର ଲମ୍ବ ଏବଂ ପହଁରିବା ଦୂରତା ହେଉଛି ସିଧାସଳଖ ପ୍ରଭାବର ନିକଟବର୍ତ୍ତୀ ଫିନୋଟାଇପ୍। ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ପ୍ରାଣୀରେ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ ଓ ଜୀବନକାଳ, ଶରୀରର ପ୍ରତ୍ୟେକ କ୍ଷତିପୂରଣକାରୀ ଓ ଜଟିଳତା ସୃଷ୍ଟିକାରୀ ପ୍ରକ୍ରିୟାକୁ ଏକତ୍ର ପ୍ରତିଫଳିତ କରେ। ଔଷଧଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରାୟତଃ ନିକଟବର୍ତ୍ତୀ ମାପଗୁଡ଼ିକୁ ବଦଳାନ୍ତି, କିନ୍ତୁ ଜୀବନକାଳକୁ ନୁହେଁ। ସେଥିପାଇଁ ସ୍ତନ୍ୟପାୟୀ ପ୍ରାଣୀରେ ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ଘଟଣା ଘଟିବା ପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ ସମୟ ମାପୁଥିବା ମୂଲ୍ୟାୟନ ସୂଚକ ବ୍ୟବହାର କରାଯାଏ।

ପରବର୍ତ୍ତୀ ଖବରର ଶିରୋନାମାକୁ ଯାଞ୍ଚ କରିବା ପାଇଁ ଏକ ତାଲିକା ଚାହୁଁଥିବା ପାଠକମାନେ ପ୍ରାକ୍‌-କ୍ଲିନିକାଲ୍ ଅଧ୍ୟୟନ କିପରି ପଢ଼ିବେରୁ ଏକ ତାଲିକା ନେଇପାରନ୍ତି: ପ୍ରଜାତି, ଟ୍ରାନ୍ସଜିନ୍, ଔଷଧର ମାତ୍ରା ଓ ଦେବାର ପଥ, ଔଷଧର ସ୍ତର ମାପାଯାଇଥିଲା କି ନାହିଁ, ରୋଗଜନିତ ପରିବର୍ତ୍ତନ ସାପେକ୍ଷରେ ଚିକିତ୍ସା କେବେ ଆରମ୍ଭ ହୋଇଥିଲା, ମୂଲ୍ୟାୟନ ସୂଚକ ଏକ ସ୍ୱଳ୍ପକାଳୀନ ଫିନୋଟାଇପ୍ ଥିଲା କି ରୋଗର ଗତିକ୍ରମ, ଏବଂ ଦ୍ୱିତୀୟ ପରୀକ୍ଷାଗାରରେ ସେହି ପ୍ରଭାବ ପୁଣି ଦେଖାଯାଇଥିଲା କି ନାହିଁ—ଏସବୁ ପ୍ରଶ୍ନ ପଚାରନ୍ତୁ। ଏହି ପ୍ରାରମ୍ଭିକ ସଙ୍କେତଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରୁ କୌଣସିଟି ଚିକିତ୍ସାଗତ ତଥ୍ୟରେ ପରିଣତ ହୋଇଛି କି ନାହିଁ ଯାଞ୍ଚ କରିବା ପାଇଁ, ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ ବ୍ୟାପକ ମାନବ ପ୍ରମାଣଭିତ୍ତି ହିଁ ଉପଯୁକ୍ତ ସ୍ଥାନ।

ରୋଗୀ ଓ ପରିବାର ପାଇଁ ଏହାର ଅର୍ଥ କ’ଣ

ଏହି ଗବେଷଣାପତ୍ରଗୁଡ଼ିକରୁ ALS ପାଇଁ କୌଣସି ପ୍ରତିଷ୍ଠିତ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଚିକିତ୍ସା ପ୍ରୋଟୋକଲ୍ ନିର୍ଦ୍ଧାରିତ ହୁଏ ନାହିଁ। ସକାରାତ୍ମକ ଅଧ୍ୟୟନ TDP-43 ଓ FUSର ଜୀବବିଜ୍ଞାନରେ ଅକ୍ସିଡେଟିଭ୍ ଓ ସିନାପ୍ସ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ କାର୍ଯ୍ୟପ୍ରଣାଳୀ ଉପରେ ଅଧିକ ଗବେଷଣାକୁ ସମର୍ଥନ କରେ। ଉଲ୍ଲେଖନୀୟ ପ୍ରଭାବ ନଥିବା ଅଧ୍ୟୟନ, SOD1 ପ୍ରକାରର ରୋଗରେ ଏହି ସଂସ୍ପର୍ଶ ସ୍ତରରେ ଦୀର୍ଘକାଳୀନ ମୁଖ୍ୟ ସେବନ ଦ୍ୱାରା ରୋଗର ଗତିକ୍ରମ ବଦଳିବ ବୋଲି ଆଶା କରିବା ବିରୋଧରେ ପ୍ରମାଣ ଦିଏ। ଏକତ୍ର ଭାବେ ଏଗୁଡ଼ିକ ଭିନ୍ନ ମଡେଲ୍‌ରେ ଅସଙ୍ଗତ ଫଳାଫଳ ବର୍ଣ୍ଣନା କରନ୍ତି, ଚିକିତ୍ସା ପରାମର୍ଶ ନୁହେଁ।

କାର୍ଯ୍ୟକାରିତା ପରି ସୁରକ୍ଷାକୁ ମଧ୍ୟ ସମାନ ସତର୍କ ଦୃଷ୍ଟିରେ ବିଚାର କରିବା ଦରକାର। ମୂଷାରେ ALS ଅଧ୍ୟୟନ ମାନବଙ୍କ ପାଇଁ ସୁରକ୍ଷିତ ଔଷଧ ମାତ୍ରା ବିଷୟରେ କିଛି କହେ ନାହିଁ। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁର ପ୍ରକୃତ ବିପଦ ରହିଛି: G6PD ଅଭାବରେ ଲୋହିତ ରକ୍ତକଣିକାର ଭଙ୍ଗ ଏବଂ ସେରୋଟୋନିନ୍‌ର କ୍ରିୟାକୁ ପ୍ରଭାବିତ କରୁଥିବା ଔଷଧ ସହ ମିଶିଲେ ସେରୋଟୋନିନ୍ ବିଷାକ୍ତତା। ସନ୍ଦେହଜନକ G6PD ଅଭାବ, ବର୍ତ୍ତମାନ ଅବସାଦରୋଧୀ ଔଷଧ ବ୍ୟବହାର ଏବଂ ଔଷଧରେ ଯେକୌଣସି ଯୋଜନାବଦ୍ଧ ପରିବର୍ତ୍ତନ ବିଷୟରେ ଚିକିତ୍ସକଙ୍କ ସହ ଆଲୋଚନା କରିବା ଉଚିତ। ପରୀକ୍ଷାଗାରର ଫଳାଫଳ ସମ୍ବନ୍ଧୀୟ ଶିରୋନାମା ଆଧାରରେ କେହି କୌଣସି ପଦକ୍ଷେପ ନେବା ପୂର୍ବରୁ, ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁର ସାଧାରଣ ସୁରକ୍ଷା ତଥ୍ୟର ସମୀକ୍ଷା ମଧ୍ୟ ସେହି ଆଲୋଚନାର ଅଂଶ ହେବା ଉଚିତ।

ସାରକଥା ଗୋଟିଏ ବାକ୍ୟରେ କୁହାଯାଇପାରେ। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ପ୍ରାରମ୍ଭିକ ସଂସ୍ପର୍ଶରେ TDP-43 ଓ FUS କୃମି ଓ ଲାର୍ଭା ମାଛର ଫିନୋଟାଇପ୍‌ରେ ବଡ଼ ସୁଧାର ଆଣିଥିଲା, କିନ୍ତୁ ଦୀର୍ଘକାଳୀନ ମୁଖ୍ୟ ସେବନ ସହିତ ଏକ SOD1 ମୂଷା ଅଧ୍ୟୟନରେ ଲକ୍ଷଣ ଆରମ୍ଭ କିମ୍ବା ଜୀବନକାଳରେ ପ୍ରାୟ କୌଣସି ଲାଭ ଆଣିନଥିଲା; ତେଣୁ ସଚ୍ଚୋଟ ବ୍ୟାଖ୍ୟା ହେଉଛି ଯେ ଏହା ମଡେଲ୍-ନିର୍ଭର ପ୍ରମାଣ, ଯାହା ରୋଗୀଙ୍କଠାରେ ବ୍ୟବହାରକୁ ସମର୍ଥନ କରେ ନାହିଁ।