Meetiiliin buluu fi dabarsa mallattoo infileemeeshinii: inflaamaasoomota, IL-6, fi STAT3

Laaboraatooriiwwan sadii kompaawundiin buluu tokko infileemeeshinii akka hir'isu gabaasan haa jennu. Tokko maakiroofaajota irraa IL-1beta xiqqaan akka bahu agarsiisa. Tokko gosa seelii sana keessatti inzaayimiin iNOS akka hir'atu agarsiisa. Tokko ammoo dhiiga keessatti IL-6 fi sammuu keessatti hojii STAT3 akka hir'atan agarsiisa. Sadanuu gara himannaa tokkootti walitti makuun nama hawwata. Garuu walitti makuun sun argannoo sana dhoksa.

Bu'aan tokkoon tokkoon isaa yaada dabarsa mallattoo adda ta'e, kakaastuu, sadarkaa walitti ijaaramuu, fi safartuu bu'aa mataa isaa qabu jalatti ramadama. Meetiiliin buluu yaada tokkoon tokkoon isaa irratti bakka adda addaatti hojjeta. Wanti kana keessaa tokko bu'aa fayyaa fooyyessuu fi dhiisuun gaaffii biraa ti; kunis ilaalcha waliigalaa meetiiliin buluu fi infileemeeshinii irratti kennine keessatti ilaallama. Fuulli kun karaa dabarsa mallattoo irratti qofa xiyyeeffata.

Karaa 1: walitti ijaarama inflaamaasoomii fi caspase-1

Inflaamaasoomiin caasaa deeggarsaa pirootiinii yeroo barbaachisutti seelii maayeelooyidii keessatti ijaaramu dha. Kutaaleen isaa qaama kakaastuu adda baasu, pirootiinii walqabsiisaa ASC jedhamu, fi inzaayimii hojii raawwatu caspase-1 jedhamu dha. Erga walitti ijaaramee booda, caspase-1 pro-IL-1beta fi pro-IL-18 muruun gara bifa isaanii alatti gadi lakkifamuutti jijjiira; akkasumas paayirooptoosisiin, gosa du'a seelii infileemeeshinii kaasuu, akka jalqabu gochuu danda'a. Qaamni kakaastuu adda baasu gosa inflaamaasoomii murteessa: NLRP3 kiristaalotaa fi toksiinota qaawwa uuman kan akka nigericin fi ATP'f deebii kenna; NLRC4 filaajiliinii baakteeriyaaf deebii kenna; AIM2 DNA funyoo lama qabu kan saayitoosoolii keessatti argamuuf deebii kenna; karaan kanneen idilee irraa adda ta'e ammoo lipoopolisaakaraayidii seelii keessaa jirutti deebii kenna.

Hojii jalqabsiisuuf mallattooleen lama barbaachisu. Mallattoon jalqabaa qophii dursaa dha: ligaandiin riseeptarii Toll fakkaatu tiraanskiriipshinii NLRP3 fi pro-IL-1beta kan NF-kB irratti hundaa'u kakaasa; kanaan kutaaleen barbaachisan ni uumamu. Mallattoon lammaffaan walitti ijaarama dha: kakaastuun lammaffaan ASC walitti hidhamuun tuuta xixiqqaa akka uumu, caspase-1 muramee kutaa isaa p20 akka ta'u, fi IL-1beta p17 bilchaate akka gadi lakkifamu godha. Gosoonni oksijiinii walnyaatinsaaf qophaa'oo ta'an kan maayitookondiriyaa fi kiristaalonni gara seelii keessa galfamuun mallattoo lammaffaa NLRP3'f gumaacha akka qaban beekamu.

Qorannoon maakiroofaajii kan 2017 ittisa inflaamaasoomota bal'aa ilaale meetiiliin buluu mallattoolee lamaan irratti qore. Maakiroofaajota dhuka lafee hantuutaa lipoopolisaakaraayidiin dursee qophaa'an keessatti, nigericin, ATP, fi kiristaalonni monosodium urate tokkoon tokkoon isaanii IL-1beta fi caspase-1 akka gadi lakkifaman, akkasumas tuutni xixiqqaan ASC akka uumamu kakaasan. Meetiiliin buluu 20 hanga 200 micromolar irratti, seelota osoo hin ajjeesin, sadanuu hamma kenname irratti hundaa'uun hir'ise. Filaajiliinii fi Salmonella NLRC4'f, DNA funyoo lama qabuu fi Listeria AIM2'f, akkasumas lipoopolisaakaraayidiin karaa tiraansfeekshinii seelii keessa galfame yookaan E. coli lubbuun jiru karaa idilee irraa adda ta'eef, haala wal fakkaatu agarsiisan. Kompaawundichi kophaa isaa gadi lakkifamuu hin kakaasne; gabateewwan to'annoo qorannoo irrattis dhiibbaan baakteeriyaa ittisuu hin mul'anne. Kanaaf, bu'aan kun deebii qaama keessummeessaa waliin walqabata.

Sadarkaalee dursanii jiran irratti, dhiibbaawwan sadii safaraman. Suuperooksaayidiin maayitookondiriyaa rotenone'n kakaafame meetiiliin buluu waliin hir'ate; gadi lakkifamuun IL-1beta kan rotenone'n kakaafames waliin hir'ate. Gara seelii keessa galfamuun kubbaawwan xixiqqaa ifa deebisanii hir'ate; kunis kiristaalonni osoo hin adda baafamin dura faagoosaayitoosiin hir'achuu wajjin walsima. Sirni gabaastuu piroomootara NLRP3 bakka NF-kB lama qabuun to'atamu meetiiliin buluu waliin hojii xiqqaa agarsiise; piroomootarri gabaabfame bakkeewwan sana hin qabne garuu deebii hin kennine. Tuubii seelii hin qabne keessattis, meetiiliin buluu hojii caspase-1 namaa kan rekombinaantii ta'e kallattiin hir'ise. Kompaawundicha yeroo qophii dursaa qofa yookaan yeroo hojii jalqabsiisuu qofa dabalunis gadi lakkifamuu IL-1beta, IL-18, fi caspase-1 hir'ise. Kanaaf, sadarkaaleen lamaan keessatti hirmaatu.

Qorannoowwan hantuutaa filatamummaa kanaan walsiman. Hammi lipoopolisaakaraayidii ajjeesaan hantuutota garee to'annoo sa'aatii muraasa keessatti ajjeese; meetiiliin buluu garuu lubbuun turuu fooyyesse. IL-1beta dhangala'aa peeriitooniyamii keessatti hir'ate, garuu IL-6 dhangala'aa sana keessa jiru hin hir'anne. Moodeela infileemeeshinii peeriitooniyamii Listeria'n uumamu keessatti, IL-1beta peeriitooniyamii hir'ate, lakkoofsi seelotaa waliigalaa garuu hin jijjiiramne. Monoosaayitonni namaa THP-1 gosoota inflaamaasoomii arfan hunda keessatti akkuma maakiroofaajota hantuutaa amala agarsiisan. Bu'aan inflaamaasoomii bilchaachuu IL-1beta fi IL-18 ibsa malee saayitookaayinii hunda hin ibsu. Sababa kanaafis, bocni seelota ittisa qaamaa sammuu keessatti yaaliiwwan maayikiroogiliyaa fi astiroosaayitii keessatti ilaalamu gaaffii walitti ijaarama caasaa deeggarsaa irraa adda ta'eef deebii kenna.

Karaa 2: tiraanskiriipshinii iNOS karaa hidhama NF-kB fi STAT1

Naayitiriik ooksaayidii sintaaseen kakaafamuu danda'u, yookaan iNOS, yeroo boqonnaa baay'ee xiqqoo argama; yeroo barbaachisutti tiraanskiriipshiniin isaa raawwatama. Lipoopolisaakaraayidiin irra caalaatti diigama IkB-alpha, itti aansuun fosfoorileeshinii NF-kB fi gara niwukilasii seenuu isaa, karaa ta'een isa kakaasa. Interferon-gamma ammoo irra caalaatti Janus kinase'n STAT1 fosfoorileessuu, itti aansuun STAT1 gara niwukilasii seenuu karaa ta'een isa kakaasa. Sana booda faaktarri tokkoon tokkoon isaa bakka isaa piroomootara iNOS irratti argamutti hidhata. Hojiin inzaayimii fi jiinii kakaasuun bakka to'annoo adda addaa ti; qorichis tokko irratti yookaan lamaan irratti hojjechuu danda'a.

Qorannoon 2015 kakaafama iNOS maakiroofaajotaa fi hantuutota endootooksiin dhiiga keessaa qaban keessatti ilaale dhiibbaan sun sadarkaa ergaa irratti akka jiru agarsiise. Seelota RAW 264.7 fi maakiroofaajota jalqabaa hantuutaa keessatti, meetiiliin buluu 1 micromolar lipoopolisaakaraayidii, interferon-gamma, yookaan lamaan isaanii kennuun daqiiqaa 30 dura kenname, sa'aatii 8 hanga 24 keessatti pirootiinii fi mRNA iNOS hir'ise. Naaytiraayitiin dhangala'aa seelii itti guddisan keessa jirus hir'ate; dandeettiin seelotaa lubbuun turuu garuu hin hir'anne. Hantuutota lipoopolisaakaraayidii 25 mg per kg kennameef keessatti, hammi meetiiliin buluu 5 mg per kg yeroo tokko sa'aatii tokko dura kenname pirootiinii fi mRNA iNOS somba, tiruu, fi onnee keessatti hir'ise.

Wanti adda ta'e wanta hin jijjiiramne dha. Diigamni IkB-alpha, fosfoorileeshiniin NF-kB, fosfoorileeshiniin STAT1, fi niwukilasii keessatti walitti kuufamuun faaktara lamaan keessaa tokkoo akkuma jiranitti itti fufan. Gufuun sadarkaa tokko itti aanu irratti uumame: wantoonni niwukilasii keessaa baafaman lipoopolisaakaraayidii booda NF-kB kutaa DNA isaa irratti xiqqoo akka hidhatu, interferon-gamma booda ammoo STAT1 xiqqoo akka hidhatu agarsiisan. Mala kuufama kiroomaatinii ittisa qaamaatiin gaggeeffamuun, seelota keessatti bakka piroomootara iNOS irratti faaktaroonni lamaan qabatan akka hir'ate mirkaneesse. Tumor necrosis factor alpha, piroomootarri isaas NF-kB fayyadamu, akkasuma hir'ate. Faaktaroonni hojii jalqabanii bakka barbaadamutti ga'aniiru; garuu DNA irratti xiyyeeffatanitti sirriitti hin hidhamne.

Garaagarummaa karaa 1 waliin jiru hubadhaa. Kun hidhama faaktaraa fi DNA ilaallata; STAT3 osoo hin taane STAT1 fayyadama; tuuta xixiqqaa ASC fi kutaalee caspase-1 osoo hin taane mRNA, pirootiinii, fi naaytiraayitii safara. Kaartaan bakka meetiiliin buluu irratti xiyyeeffatu moodeelota seelii keessatti agarsiisu sadarkaa tiraanskiriipshinii kana safartuuwwan inzaayimii kallattii fi maayitookondiriyaa irraa adda baasa.

Karaa 3: IL-6 seeramii fi STAT3 tishuu keessatti hojii jalqabsiisuu

IL-6 karaa maatii riseeptarii gp130 mallattoo gara tartiiba Janus kinase irraa gara STAT3 darbuutti dabarsa. STAT3 fosfoorileeffame lama lama walitti hidhata, gara niwukilasii seena, hojiiwwan infileemeeshinii kakaasa. IL-6 matuma isaatii immoo wanta NF-kB irratti xiyyeeffatu waan ta'eef, lamaan isaanii marsaa deebii walitti uumu; kun yeroo baay'ee siiqqee IL-6 irraa gara STAT3 jedhamuun waamama. Safartuuwwan bu'aa idilee IL-6 seeramii sadarkaa dursaa irratti, reeshiyoo STAT3 fosfoorileeffamee fi STAT3 waliigalaa, akkasumas inzaayimoota hojii raawwatan kan akka iNOS fi COX2 sadarkaalee itti aanan irratti argaman dha.

Qorannoon hantuutaa kan 2023 IL-6 fi STAT3 lipoopolisaakaraayidii booda ilaale siiqqee kana kutaalee qaamaa adda addaa keessatti safare. Hantuutonni kormaa C57BL/6 guyyaa sadiif guyyaa guyyaan lipoopolisaakaraayidii 1 mg per kg argatan; hamma tokkoon tokkoon isaa booda daqiiqaa 30 irratti meetiiliin buluu 5 yookaan 10 mg per kg argatan. Guyyaa sadaffaatti, IL-6 seeramii gareewwan meetiiliin buluu lamaan keessatti garee lipoopolisaakaraayidii qofa argate caalaa gadi aanaa ture; saayitookaayinonni biroo garee safartuu sana keessaa hedduun garuu tarkaanfii kanaan hin jijjiiramne. Reeshiyoon STAT3 fosfoorileeffamee fi STAT3 waliigalaa korteksii, hippookaampasii, fi gogaa gurraa keessatti gadi aanaa ture. Halluu Iba-1'n maayikiroogiliyaa mul'isuun, iNOS fi COX2'nis hir'ataniiru; hir'achuun ulfaatina qaamaas hamma tokko laafateera.

Asitti of-eeggannoowwan lama barbaachisu. IL-6 seeramii gadi aanaa fi fosfoorileeshiniin STAT3 tishuu keessatti gadi aanaan siiqqee kana irratti jijjiirama uumamuu wajjin walsimu; garuu bakka jalqabaa jijjiiramichi itti uumame adda hin baasan. Sababni isaas saayitookaayiniin sadarkaa dursaa hir'achuun, dabarsi mallattoo riseeptarii hir'achuun, yookaan hojiin fosfaataasee jijjiiramuun tokkoon tokkoon isaanii reeshiyoo wal fakkaatu uumuu danda'u. Akkasumas, ulfaatinni qaamaa guyyaa sadii kaka'umsa cimaa keessatti safarame safartuu bu'aa bineensa guutuu ti malee qabxii mallattoo dhukkubaa yookaan dhukkubni tasgabbaa'uu miti. Bu'aa dabarsa mallattoo gara himannaa yaalaatti osoo hin jijjiirin, odeeffannoo bu'aa blot irraa argamu caalu dabala. Keemistiriin adda ta'e kan to'annoo reedooksii maayitookondiriyaa ibsa saayitookaayinii kana waliin wal cinaa adeema; itti makamuus hin qabu.

Walbira qabuu karaalee: bakkeewwan dhiibbaa fi safartuuwwan bu'aa

Gabateen kun bu'aawwan sadii karaa sirrii hin taaneen walitti dabarsuu dhorka. Bu'aan tuuta xixiqqaa ASC bu'aa STAT3 hin mirkaneessu. Bu'aan hidhama STAT1 piroomootara iNOS irratti argame, pirootiinonni lamaan miseensota maatii STAT ta'anis, bu'aa STAT3 hin mirkaneessu. Bu'aan IL-6 seeramii walitti ijaaramni inflaamaasoomii akka hir'ate hin mirkaneessu: yaalii peeriitooniyamii keessatti IL-1beta hir'ate, IL-6 garuu hin hir'anne. Tarreen tokkoon tokkoon isaa kakaastuu fi safartuu bu'aa mataa isaa barbaada. Sababa kanaaf, qorannoowwan meetiiliin buluu seelii, bineensotaa, fi kilinikaa dubbisuun himannaa tokkoon tokkoon isaa sadarkaa safarame wajjin akka walsimu barbaada.

Wanti kun keessaa tokko illee hamma kennamuu, nageenya, yookaan faayidaa namoota keessatti hin mirkaneessu. Moodeelonni lipoopolisaakaraayidii mala tokko qorachuuf kakaastuuwwan to'ataman dha malee fakkeenya dhukkuba yeroo dheeraa miti. Meetiiliin buluu kakaastuu waliin kennuun dhukkuba duraan hundeeffame deebisuu osoo hin taane, jijjiirama kakaafame ittisuu qora. Ibsa mala kanaa bu'aawwan dhukkubsattootaa irraa adda baasaa; himannaa fayyaa kamiyyuu qorannoo dhukkubsattootaa isa deeggaruun madaalaa.