Meetiiliin buluu fi feeroptoosisi: sibiila, perooksideeshinii liipiidii fi du'a seelii

Feeroptoosisiin du'a seelii miidhaa meembraaniitiin dhufudha. Coomawwan hidha dachaa hedduu qaban meembraanii keessa jiran walnyaatinsa sansalataatiin oksideeffamu; meembraaniin hojii isaa dhaaba, seeliinis ni du'a. Adeemsa keemikaalaa kanaaf sibiilli barbaachisaadha. Himni sun yaad-rimee guutuu kana ibsa; wanti barruu kana keessa jiru hundis kutaa yaad-rimee sanaa tokko qorata.

Gaaffiin asitti ka'u caalaatti murtaa'aadha: yaaliiwwan seelii keessatti meetiiliin buluu sansalata sana maal godha, bu'aan sunis dhugumaan maal agarsiisa? Deebiin gabaabaan, qorannoowwan laaboraatorii lama keessatti meetiiliin buluu sadarkaa nanomolar irratti perooksideeshinii liipiidii maayitookondiriyaa hir'isee, kakaastota yoo kana hin taane feeroptoosisi fidaniin booda seelonni lubbuun akka turan taasiseera. Deebiin bal'aan caalaatti barbaachisa; sababiin isaas hidhaan sansalatichaa hundi gidduu-seentummaa adda addaatiin qoratameera, gidduu-seentummaan hundis daangaa qaba.

Feeroptoosisi keeyyata tokko keessatti

Foosfooliipiidiin meembraanii eegee asiidii coomaa hidha dachaa hedduu qabu baatu bakka laafaa qaba: atoomota haayidiroojiinii salphaatti irraa fudhatamuu danda'an. Raadiikaalli tokko erga atoomii tokko fudhatee booda, oksijiiniin liipiidichatti dabalama, raadiikaalli perooksiilii liipiidii uumama, raadiikaalli sunis liipiidii itti aanu irraa fudhata. Wanti tokko yoo isa hin dhaabne, walnyaatinsi kun meembraanii irratti babal'ata.

To'annoon isa dhaabu inni guddaan inzaayimii GPX4 jedhamudha; inni giluutaataayoonii fayyadamuun perooksaayidota liipiidii gara alkoolota liipiidii miidhaa hin qabneetti jijjiira. Kakaastonni laaboraatorii ittisa kana bakka murtaa'anitti haleelu. Erastin karaa sirna xc-minus seensa sistiinii dhorka; kunis seeliin giluutaataayoonii oomishuuf sisteeinii akka dhabu taasisa. Buthionine sulfoximine oomisha giluutaataayoonii kallattiin dhorka. RSL3 immoo GPX4 mataa isaa dhorka. Sadanuu perooksaayidonni akka hin haqamne godhu; garuu sadarkaa adda addaatti kana waan godhaniif, bu'aan kakaastuu tokkoon argame ofumaan warra kaan irratti waliigaleeffamuu hin danda'u.

Feeroptoosisiin amaloota isa ibsaniin apooptoosisi irraa adda ta'a. Sansalatni kaaspheesii hin jiru; qaamonni apooptoosisiinis hin uumaman. Keelaatoronni sibiilaa kanneen akka deferoxamine fi wantoonni raadiikaalota qabanii dhaaban kanneen akka ferrostatin-1 isa ukkaamsu. Kunis qormaata hojii irra oolu kan qorattoonni du'a tokko neekroosisii qofa osoo hin taane feeroptoosisi jechuun adda baasuuf itti fayyadamaniidha. Ilaalchi bal'aan daandiiwwan du'a seelii to'atamuu garaagarummaa kana haala isaa keessatti ibsa; seelonni sibiila salphaatti walnyaatinsa keemikaalaa keessa seenu akkamitti akka bulchan immoo keeleeshiniin maaliif to'annoo murteessaa akka ta'e ibsa.

Maayitookondiriyaan eessatti hirmaata, maaliifis irratti wal mormame

Qorannoon duraa seelonni DNA maayitookondiriyaa hin qabne illee feeroptoosisi keessa akka darban gabaase; kunis maayitookondiriyaan dirqama akka hin taane akeeke. Qorannoon boodaa maayitookondiriyaa hir'isuun yookaan hargansuu seelii dhorkuun feeroptoosisi hanqina sisteeiniitiin dhufu ukkaamsuu akka danda'u, garuu kan GPX4 kallattiin dhorkuun dhufu akka hin ukkaamsine argate. Gumaachi maayitookondiriyaa kakaastuu, gosa seelii fi bakka perooksideeshiniin murteessaan itti raawwatamu irratti yoo hundaa'e, bu'aawwan lamaan isaanii iyyuu dhugaa ta'uu danda'u.

Qorannoon barruun kun irratti hundaa'u meeshaa qorannoo kutaa seelii murtaa'e irratti xiyyeeffatuun falmii kana qorate. MitoCLox gosa agarsiistuu perooksideeshinii liipiidii gara maayitookondiriyaatti qajeelfameedha: raadiikaalota perooksiilii liipiidii maayitookondiriyaa keessatti yeroo qunnamu ifa filooresensii isaa jijjiira. Faayibiroobilaastota erastin itti kenname keessatti, oksideeffamuun meeshaa qorannoo maayitookondiriyaa seelonni osoo hin du'in, yeroo ammallee lubbuun jiran mul'ate; seelota hunda keessatti wal fakkaataa hin turre. Yeroon kun barbaachisaadha. Perooksideeshiniin du'a dura mul'atu sababa ta'uu danda'a. Perooksideeshiniin seelota du'an qofa keessatti safarame immoo haftee miidhaati. Qajeelfamni dabalataa waa'ee qormaatawwan perooksideeshinii liipiidii fi waan meeshaan qorannoo tokkoon tokkoon isaa gabaasu bakki meeshaa qorannoo mallattoon tokko maal akka jedhu maaliif akka murteessu ibsa.

Moodeela lammaffaa keessattis haalli walfakkaataan mul'ate. Faayibiroobilaastonni nama dhibee niwuroopaatika optikii dhaalaan darbu kan Leber qabu irraa argaman, jijjiirama jiinii koompleeksii I fi dhiphina oksideeshinii bu'uuraa ol'aanaa qaban, giluutaataayooniin yeroo hir'ifame feeroptoosisiin du'an; faayibiroobilaastonni to'annoo garuu dandamatan. Oksideeffamuun meeshaa qorannoo maayitookondiriyaa ammas dursee mul'ate. Bal'inaan qorannoo faayibiroobilaastii perooksideeshinii liipiidii maayitookondiriyaa feeroptoosisi keessatti irraa dubbisuu dandeessu(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831278/).

Meetiiliin buluu yaaliiwwan kana keessatti maal jijjiire

Meetiiliin buluu baataa reedooksiiti. Bifti isaa oksideeffame koompleeksii I irratti adeemsa keemikaalaa NADH waliin walqabatu irraa elektiroonota fudhata; bifti isaa hir'ifame immoo elektiroonota sana saayitookroomii c, kan koompleeksii IV'f elektiroonota dhiyeessu, kenna. Kun kutaa sansalatichaa elektiroononni yeroo baay'ee akka suuperooksaayidiitti gara oksijiiniitti irraa baqatan bira darbuuf karaa gartokkee uuma. Dubbistoonni fakkii dabarsa kanaa guutuu barbaadan meetiiliin buluu elektiroonota maayitookondiriyaa keessa akkamitti akka sochoosu irraa jalqabuu qabu.

Faayibiroobilaastota sombaa erastin itti kenname keessatti, meetiiliin buluu 250 nanomolar irratti, farra oksideeshiniiwwan maayitookondiriyaa irratti xiyyeeffatan SkQ1 fi MitoTEMPO waliin, safartuu lubbuun turuu seelii keessatti jiraachuu seelotaa eeggate. Gareewwan to'annoo himannoon kun maal akka jedhu daangessu. Ferrostatin-1, alpha-tocopherol fi deferoxamine illee eegumsa kennan; kunis duuti sun feeroptoosisiin akka ta'e mirkaneessa. Wanti SkQ1 fakkaatu garuu garee farra oksideeshinii hin qabne eegumsa hin kennine; kunis kuufama addatti hin xiyyeeffanne caalaa adeemsa keemikaalaa reedooksii akka ta'e akeeka. SkQ1 tilmaamaan 200 nanomolar olitti eegumsi hir'ate; kun amala oksideeshinii jajjabeessu kan farra oksideeshiniiwwan kiinoonii hamma ol'aanaa irratti qaban, kan duraan beekamu, waliin walsima. Meetiiliin buluus amala hamma irratti hundaa'e, kallattii lama qabu kana qaba: qodaa yaalii kana keessatti sadarkaa nanomolar gadi aanaa irratti eegumsa kenna; garuu hammi isaa ol kaafamu yookaan ifni cimaa irratti bu'u, marsaa reedooksiitiin haayidiroojiin perooksaayidii uumuu danda'a. Haalli hammaa akkasii gosoota oksijiinii walnyaatinsa keemikaalaaf si'atoo maayitookondiriyaa keessa jiran keessatti ibsameera.

Yaaliiwwan maayitookondiriyaa addaan baafaman irratti godhaman itti aansuun maddoota ROS adda baasan. Sibiilli ferrous yeroo jiru, sabistireetotni koompleeksii I'f dhiyeessan rotenone waliin oksideeffamuu meeshaa qorannoo kakaasan. Rotenone bakka filaaviinii irraa karaa dabarsa elektiroonii itti aanu irratti dhorka; kanaaf baattonni isa dura jiran haala hir'ifameen turu, filaaviinii gara maatriksiitti garagalu irraa elektiroonota gara oksijiiniitti gadi lakkisu. Sabistireetotni koompleeksii III'f dhiyeessan antimycin A waliin haayidiroojiin perooksaayidii baay'ee oomishan; ta'us perooksideeshinii liipiidii hin kakaasne. Mallattoo ROS waliigalaa walfakkaataa, bakka adda addaa, bu'aa adda addaa. SkQ1 fi meetiiliin buluu tokkoon tokkoon isaanii oomisha haayidiroojiin perooksaayidii mataa isaa osoo hin ukkaamsin, perooksideeshinii koompleeksii I'n kakaafame ukkaamsan. Kunis tarkaanfiin isaanii ROS erga uumamee booda, sadarkaa perooksideeshinii liipiidii irratti akka ta'e agarsiisa.

Damee sibiila garmalee fi akeeka lipofuusiinii

Qorannoon lammaffaan gaafficha gama sibiilaatiin kaase. Seelonni maashaalee onnee H9c2 ferric ammonium citrate sadarkaa millimolar gadiitti saaxilaman ROS maayitookondiriyaa, perooksideeshinii liipiidii maayitookondiriyaa, achiis feeroptoosisi agarsiisan; itti aansuun sa'aatii 24 keessatti piigmantii lipofuusiinii fakkaatu kuufatan. Lipofuusiiniin haftee liipiidotaa fi pirootiinota oksideeffamanii, sibiila of keessaa qabu, ofumaan filooresensii kennu fi umurii waliin kuufamuudha. Asitti saffisaan mul'achuun isaa perooksideeshinii sibiilli yeroo gabaabaa keessatti kakaasu mallattoo dulloomaa beekamaa waliin walqabsiisa. Meetiiliin buluu sadarkaa nanomolar irratti fi SkQ1 tokkoon tokkoon isaanii perooksideeshinicha, du'ichaa fi kuufama piigmantichaa ittisan. Maayitookondiriyaan onnee addaan baafame haalicha mirkaneesse: rotenone sibiila ferrous waliin perooksideeshinii fi mallattoo piigmantii fakkaatu kakaase; wantoonni lamaan isaanii iyyuu kana dhorkan. Tartiibni guutuun qorannoo sibiila garmalee seelota maashaalee onnee H9c2 keessatti keessatti gabaafameera(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38927133/). Gama piigmantii kanaa lipofuusiinii fi mallattoota dulloomaa seelii waliin ilaalamuu qaba.

Qormaatawwan lubbuun turuu seelii waan hin agarsiisne

Safartuun jiraachuu seelii kan akka CellTiterBlue, kakaastuu fi wanta eegumsa kennuu danda'u erga itti dabalamanii booda, seelota qodaa yaalii keessa jiran keessaa meeqatu hojii meetaabolizimii itti fufee akka jiru gabaasa. Kun sirna murtaa'e keessatti mala adeemsaa tokko qorachuudha. Bu'aa yaalaa miti. Yaaliiwwan kana keessaa tokko illee nama dhukkubsatuuf hamma qorichaa hin kennine, bu'aa dhumaa dhibee hin safarre, yookaan daangaa hammaa yaalaaf mijatu qaama keessatti hin mirkaneessine.

Daangaawwan afur ifatti ibsamuu qabu. Tokkoffaa, gosoonni seelii muraasa: faayibiroobilaastota sombaa jijjiiraman, faayibiroobilaastota gogaa jalqabaa kan sarara seelii dhibee maayitookondiriyaa tokko dabalatan, sarara seelii maashaalee onnee hantuutaa, akkasumas maayitookondiriyaa onnee hantuutaa addaan baafaman. Miira-qabeessummaan sarara seelii irratti hundaa'uun garaagara ture; sararri LHON immoo filannoo qorannichaa irraa kan ka'e addatti saaxilamaa ture. Lammaffaa, kakaastonni haalota daangaa laaboraatorii keessa jiran: geejjiba yookaan oomisha guutumaan guutuutti dhorkuu, akkasumas hamma sibiilaa tishuun kamiyyuu yeroo gabaabaa keessatti hin mudanne. Sadaffaa, cunqina baay'isuun qofa gara hamma namaaf kennamutti jijjiiruun hin danda'amu. Nanomolar miidiyeemii seelii guddisu keessa jiru hamma namaaf kennamu miti; raabsi meetiiliin buluu, dhiigaa fi tishuu keessatti gara bifa halluu hin qabneetti hir'ifamuun isaa, saaxilamni ifaa fi pooteenshiyaaliin meembraanii hundi garaagarummaa qodaa yaalii fi nama gidduu jiru keessatti hirmaatu. Afraffaa, meeshaaleen qorannoo kutaa ofii isaanii qofa gabaasu. Oksideeffamuun MitoCLox raadiikaalonni liipiidii maayitookondiriyaa keessatti akka uumaman agarsiisa; garuu tarsa'uun meembraanii pilaazmaa, kan taatee dhumaa ta'uun isaa malu, sadarkaa duraa irratti hambifamuu isaa osoo hin taane kallattiin akka ittifame hin agarsiisu.

Kanaaf himannoon ragaa irratti hundaa'e kana: moodeelota kana keessatti ROS koompleeksii I irraa maddu sibiila waliin perooksideeshinii liipiidii maayitookondiriyaa feeroptoosisi dura mul'atu kakaasa; meetiiliin buluu cunqina gadi aanaa irratti kutaa sana addaan kuta. Wanti kutaa sana irraa fagaatu hundi yaaliiwwan adda ta'an jalqaba bineensota irratti, achiis namoota irratti barbaada.