Barruu qorannoo
Buluu meetileeni fi dulloomuu seelii: yaaliiwwan fibrooblaastii maal safaru
Hubannoon dogoggoraa yeroo baay'ee mul'atu akkana. Barreeffamni qorannoo tokko buluu meetileeniin fibrooblaastota laaboraatorii keessatti guddifaman irratti dachaa ta'uu baay'ina seelotaa 20 ol akka dabale gabaasa; kana irraa dubbisaan inni seelota dullooman akka balleessu ykn umurii namaa hamma walfakkaatuun akka dheeressu xumura. Xumura akkanaa irra ga'uun uumamaan sirrii fakkaata. Garuu qabxiilee adda addaa lama irratti dogoggora.
Rakkoon bu'uuraa yaadrimee irratti malee lakkoofsa irratti miti. Dachaa ta'uun baay'ina seelotaa, mallattooleen dulloomuu seelii fi safartuuwwan teeloomeerii tokkoon tokkoon isaanii gaaffii adda addaatiif deebii kennu. Hojii fibrooblaastii buluu meetileeni irratti hojjetame akka qorannoo gosa seelii tokko keessatti, saanii laaboraatorii keessa, seenuun gara dulloomuutti itti tursiifameetti dubbisuun sirrii dha; kunis safartuuwwan maayitookondriyaatiin deeggarama. Kun seelota duraan dullooman filatanii balleessuu irraa adda; akkasumas dulloomuu lubbu-qabeessa guutuu irraa adda. Haalli bal'aan garaagarummaa kanaa kutaa akkaataa geejjibni elektiroonii maayitookondriyaa anniisaa seelii bocu fi akkaataa himannoowwan qorannoo buluu meetileeni hiikan keessaa tokko dha.
Dachaa ta'uun baay'ina seelotaa seenaa lakkaa'a malee dargaggummaa miti
Bu'aawwan ijoo hedduun seelota IMR90 irraa argamu; isaanis sanyii fibrooblaastii sombaa daa'ima namaa gadameessa keessa jiru, kan idilee ta'ee fi dandeettii baay'achuu daangeffame qabu dha. Qorannoo jalqabaa buluu meetileeni fi umurii baay'achuu fibrooblaastota IMR90 irratti keessatti, seelonni guddifaman sagantaa murtaa'een saanii haaraatti dabarfamaa turan; dachaa ta'uun baay'ina seelotaa walitti qabames hanga seelonni qoodamuu dhaabanitti galmaa'e. Buluu meetileeni sadarkaa nanomolar, irra caalaa 100 nM, fayyadamuun seelonni guddifaman dhaabachuu isaanii dura dachaa ta'uu dabalataa 20 ol akka walitti qaban taasise.
Dachaa ta'uun baay'ina seelotaa yuunitii galmee lakkoofsaa ti. Baay'inni seelotaa tilmaamaan yeroo meeqa dachaa akka ta'e galmeessa. Seeliin tokko dulloomee, yeroo muraasaaf qoodamuu dhaabee, adda ta'ee ykn du'ee akka jiru kallattiin hin agarsiisu. Seelonni guddifaman dachaa ta'uu dabalataa argachuu kan danda'an seelonni yeroo dheeraaf dandeettii qoodamuu waan eeggatanif, dhiibbaa jalatti seelonni muraasni dafanii waan dhaabataniif, ykn haalli guddinaa garee seelotaa keessaa kan baay'atu filatee waan guddisuuf ta'uu danda'a. Lakkoofsi qofti karaawwan kana adda baasuu hin danda'u.
Kanaaf lakkoofsi dachaa ta'uu mallattoolee waliin ilaalama. Lakkoofsi baay'achuun yeroo hammamiif akka itti fufe ibsa. Mallattooleen immoo seelonni dhaabatan ykn jiraatanii hafan haala akkamii keessa akka seenan ibsu.
Qajeelfama safartuuwwan bu'aa: mallattoon tokkoon tokkoon maal gabaasa
Dulloomuun seelii laaboraatorii keessatti guddifamu amala safartuuwwan walaba ta'an hedduu irraa walitti ijaaramu dha. Faallessiin ykn pirootiiniin tokko qofti kana hin mirkaneessu.
Guddinni dhaabachuu fi uumamni DNA dhabamuu. Dhaabachuun waaraan galuu BrdU ykn EdU hir'achuu, boca diriiraa fi saanii haaraatti erga facaafamanii booda deebi'anii guddachuu dadhabuun sakatta'ama. Kun dhaabachuu dulloomuu seelii irraa maddu fi qoodamuu yeroo muraasaaf dhaabuu adda baasa.
Beetaa gaalaaktoosideesii dulloomuu seelii wajjin walqabatu. SA-beta-gal sochii laayisoosoomii pH 6.0 naannoo jiru faallessuun agarsiisa. Hamma laayisoosoomii akkuma dabalu fibrooblaastonni dullooman yeroo baay'ee faallessii irratti bu'aa poozatiivii agarsiisu. Mallattoon kun dulloomuu qofaaf kan addaa miti; kanaaf baay'achuu fi mallattoolee molakiyuulii waliin ilaalama.
Karaawwan p16 fi p21. p16 karaa CDK4 fi CDK6 akkasumas karaa RB hojjeta. p21 yeroo baay'ee karaa p53 kakaafama. Sadarkaaleen isaanii ol ka'uun dhaabachuu qoodamuu deeggaru; garuu pirootiinota lamaan keessaa tokko illee dulloomuu seelii qofaaf kan addaa miti.
Haala maddisiisuu. Amalli maddisiisuu dulloomuu seelii wajjin walqabatu, ykn SASP, jijjiirama gadi lakkifamuu saayitookaayinootaa, keemookaayinootaa, wantoota guddina kakaasanii fi pirooteezii agarsiisa. Qorannoowwan RNA ykn pirootiinii wantoota SASP irratti godhaman akka seelonni seelota ollaa isaanii jiranitti ergaa dabarsan ibsu. Dandeettii baay'achuu kallattiin hin safaran.
Oksiidaantotaa fi safartuuwwan maayitookondriyaa. Barreeffamoonni buluu meetileeni safartuuwwan maayitookondriyaa dabalu: hammaa fi sochii kompileeksii IV, itti fayyadama oksijiinii, uumama heemii, hamma meembraanii, pooteenshiyaalii meembraanii, ATP fi mallattoolee oksiidaantotaa. Isaan kun haala meetaaboolizimii dhaabachuu qoodamuu tursiifame waliin mul'atu ibsu. Ofuma isaaniitiin dulloomuu seelii hin murteessan; garuu mala hojii yaadame qoru. Moodeelli marsaa redoksii, kan keessatti NAD(P)H buluu meetileeni hir'isee saayitookroom c immoo deebisee oksideessu, qorannoo IMR90 marsaa redoksii oomisha oksiidaantotaa gadi aanaa wajjin walqabsiisu sanuma keessatti ibsameera. Sababni hamma kennamuu fi raabsa qaamaa wajjin walqabatu faarmaakooloojii buluu meetileeni fi hamma tishuun isaaf saaxilamu keessatti ibsameera.
Saffisa gabaabbachuu teeloomeerii. Yuunitii sirriin torbanoota keessatti dachaa ta'uu tokkoon cimdii beezotaa badani dha malee dheerina yeroo tokko irratti safarame miti. Gabaabbachuun suuta ta'uun yeroo baay'achuu tokkoon gabaabbachuun xiqqaa ta'uu agarsiisa. Dheerachuu jechuu miti; dhiibbaanis jijjiirama teeloomeerii xiqqaa ta'een seelota IMR90 qoodamuu dhaabsisuu danda'a.
Dizaayinoota fibrooblaastii sadii wal bira qabuu
Qabeenyi jalqabaa fuula kanaaf qophaa'e walbira qabuu armaan gadii ti. Gosa seelii, saaxilamummaa, safartuu fi daangaa bakka tokkotti agarsiisa.
| Qorannoo | Seelotaa fi saaxilamummaa | Wanti safarame | Wanti inni agarsiisuu hin dandeenye |
|---|---|---|---|
| Atamna fi kanneen biroo, FASEB J 2008 | Fibrooblaastota IMR90 idilee, buluu meetileeni nanomolar yeroo dheeraaf, 100 nM akka haala istaandaardiitti | Dachaa ta'uu walitti qabame, hamma kompileeksii IV, itti fayyadama oksijiinii dhibbeentaa 37 hanga 70 ol ka'uu, uumama heemii, dulloomuu seelii yeroo isaa dura haayidiroojiin peerooksaayidii ykn kaadmiyamiin kakaafame irraa baraaramuu, inzaayimoota marsaa 2 seelota HepG2 keessatti | Balleessuu seelota dullooman hin qoranne. Safartuu umurii dheeraa bineensotaa ykn namaa hin qabu. Umuriin baay'achuu as keessatti dachaa ta'uu seelotaa saanii keessatti jechuu dha. |
| Atamna fi kanneen biroo, Redox Biology 2015, kan qorannoo hordoffii mala hojii AMPK fi uumama kompileeksii IV irratti ibsame | Fibrooblaastota IMR90, irra caalaa buluu meetileeni 100 nM, AICAR akka kakaastuu AMPK yeroo dheeraa walbira qabamuutti | Jijjiirama reeshiyoo NAD fi NADH yeroo keessatti, foosfoorileeshinii AMPK yeroo gabaabaa, kakaafamuu PGC-1alpha fi SURF1, sochiin kompileeksii IV dhibbeentaa 100 ol dabalu, oksiidaantonni dhibbeentaa 28 gadi bu'uu, gabaabbachuu teeloomeerii suuta ta'uu, dachaa ta'uu dabalataa tilmaamaan 18 kan AICAR waliin tilmaamaan 2 ta'e wajjin walbira qabame, marsaa seelii irratti dhiibbaa dhabuu | Walbira qabamuun AICAR hamma kennamuun tilmaamaan dachaa 1000 fi addummaan hojii irratti garaagarummaa qaba; kanaaf humna walqixa osoo hin taane akkaataa kakaafamaa qora. Bu'aan teeloomeerii seelota torbanootaaf guddifamanii qoodamaa jiran irratti kan ilaallatu dha. |
| Xiong fi kanneen biroo, Aging Cell 2016, kan qorannoo fibrooblaastii piroojeeriyaa maayitookondriyaa fi niwukilasii deebisanii sirreessuu irratti gabaafame | Fibrooblaastota gogaa jalqabaa Hutchinson-Gilford progeria fi seelota to'annoo idilee walsiman, irra caalaa 100 nM torbanoota 5 hanga 12 | Boca maayitookondriyaa maayikirooskoopii filooroseensii fi elektirooniitiin, socho'umsa suuraa seelota jiraatoo yeroo sochii irratti kaafamuun, superoxide, pooteenshiyaalii meembraanii, ATP, PGC-1alpha, mallattoolee baay'achuu fi dulloomuu seelii, akkasumas bokokuu niwukilasii, bakka argama piroojeerinii, heterookroomaatinii fi ibsama jiinii | Moodeela dulloomuu yeroo isaa dura dhukkuba murtaa'eef addaa ta'e dha malee dulloomuu idilee miti. Boca fi mallattoolee deebisanii sirreessuun seelota dullooman balleessuu miti. Safartuu bu'a-qabeessummaa bineensotaa ykn kilinikaa hin qabu. |
| Gamaaggama Xue fi kanneen biroo, Cells 2021, kan gamaaggama buluu meetileeni akka kompaawundii dulloomuu ittisuuf kaadhimameetti keessatti gabaabfame | Barreeffamoota dulloomuu sammuu, manca'uu narvii, gogaa, fayyuu madaa fi piroojeeriyaa walitti makuu | Buluu meetileeni akka marsaa redoksii kataalitikii gaggeessu, kan qaamota geejjibaa kompileeksii I fi III keessaa muraasa bira darbuu danda'utti ibsa; kana yaadiddamoota dulloomuu raadikaalota bilisaa wajjin walbira qaba | Ibsa barreeffamoota walitti makame qofa. Yaadota qorannoodhaaf dhiyaatan qindeessa; ragaan kilinikaa eessatti murtaa'aa akka hin taane ibsa. |
Haalli tarreewwan hunda keessatti mul'atu tarree tokko caalaa barbaachisaa dha. Buluu meetileeni hamma xiqqaan kennamu yeroo baay'ee yeroo baay'achuu dheeraa, sochii kompileeksii IV ol aanaa, mallattoolee oksiidaantotaa gadi aanaa fi boca fooyya'e wajjin walqabata. Dizaayiniin qorannoo yeroo keessatti hordofamu dha: seelota qoodamaa jiraniin jalqaba, yeroo isaan baay'achaa jiran kompaawundicha kenna, qoodamuun yeroo hammamiif akka itti fufu galmeessa. Caasaan kun himannaa tursiisuu deeggaruu danda'a. Dizaayinii addaatiin malee himannaa balleessuu deeggaruu hin danda'u.
Dulloomuu seelii tursiisuun seelota dullooman balleessuu miti
Tursiisuun seelonni qoodamaa jiran dhaabachuu isaanii dura yeroo dheeraaf qoodamuu itti fufuu jechuu dha. Balleessuun, yeroo baay'ee dhiibbaa seenoolaayitikii jedhamee waamamu, seelonni duraan dullooman filatamanii ajjeefamuu ykn lakkoofsi isaanii hir'achuu, seelonni ollaa isaanii baay'achaa jiran garuu jiraatanii hafuu jechuu dha.
Barreeffamoonni fibrooblaastii buluu meetileeni caasaa jalqabaa qoru. Seelonni guddifaman jalqaba baay'achaa jiru; yeroo walitti aansuun saanii haaraatti dabarfaman kompaawundicha argatu; yeroo booda immoo qoodamuu dhaabu. Kanaaf mallattooleen akka SA-beta-gal, p16, p21 fi wantoota SASP yeroo booda ykn yeroo dabarsa murtaa'e tokko irratti sadarkaa gadi aanaatti mul'atu. Haalli kun yeroo jalqabni dulloomuu tursiifamu hunda eegama. Seeliin dulloomee mirkanaa'e kamiyyuu akka balleeffame hin mirkaneessu.
Himannaan seenoolaayitikii qophii adda ta'e barbaada: jalqaba seelota guddifaman gara dulloomuu mirkanaa'etti geessuu, itti aansuun kompaawundicha kennuu, sana booda safartuuwwan kallattii dandeettii jiraachuu fi du'aa fayyadamuun, seelota to'annoo baay'achaa jiran wajjin walbira qabuun, seelonni dullooman sun filatamanii akka badan agarsiisuu. Mallattoon tokko qofti gadi bu'uun gahaa miti; sababiin isaas ibsamni isaa seelonni osoo hin badin jijjiiramuu danda'a, seelonni baay'achaa hafanis saanii guutuu keessatti babal'achuu danda'u. Madda eeraman afran keessaa tokko illee buluu meetileeniif dizaayinii filatanii lakkoofsa hir'isuu kana hin fayyadamu; kanaaf maqaan sirriin dulloomuu seelii tursiisuu ykn sochii dulloomuu seelii ittisu kan laaboraatorii keessatti mul'atu ta'ee hafa malee seenoolaayitikii miti. Gama dhiibbaa oksidaatiivii garaagarummaa kanaa akkaataa seelonni gosoota oksijiinii walnyaatinsa qaban to'atan keessatti caalaatti ibsameera.
Bu'aan ergaa yeroo gabaabaa qabxii kana caalaatti ifa godha. Hojii IMR90 bara 2015 keessatti, buluu meetileeni reeshiyoo NAD fi NADH yeroo gabaabaaf ol kaase; foosfoorileeshinii AMPK yeroo gabaabaas uume; itti aansuun PGC-1alpha fi SURF1 kakaase, isaan lamaanuu uumama kompileeksii IV wajjin walqabatu. AMPK yeroo dheeraaf AICAR tiin kakaasuun dachaa ta'uu dabalataa irratti bu'aa baay'ee gadi aanaa agarsiise.
Umuriin baay'achuu seelii umurii dheeraa namaa miti
Umuriin baay'achuu seelii saanii to'atame keessatti, hamma oksijiinii, giddugaleessa guddinaa fi sagantaa dabarsaa murtaa'een, dhaabachuu dura dachaa ta'uu lakkaa'a. Umuriin dheeraan namaa guddina waggoota kudhaniin lakkaa'amu, sirna ittisa qaamaa, ujummoolee dhiigaa, naannoowwan seelota bu'uuraa, amala jireenyaa fi dhukkuba walitti qaba. Kompaawundiin tokko isa jalqabaa dheeressuu danda'a osoo isa lammaffaa hin jijjiirin; baay'een isaaniis akkasuma.
Fibrooblaastonni piroojeeriyaa jijjiirama jiinii LMNA murtaa'e kan piroojeerinii uumu qabu; maayitookondriyaan isaanii ciccitaa fi socho'umsi isaa gadi aanaa dha, ATP xiqqaa qabu, niwukilasoonni isaanii boca sirrii hin qaban, heterookroomaatiniinis hir'ateera. Buluu meetileeni nanomolar safartuuwwan maayitookondriyaa fooyyesse; safartuuwwan niwukilasiis haalaan deebisee sirreesse, piroojeerinii meembraanii irraa gadi lakkisisuu dabalatee. Kun sadarkaa seeliitti deebisanii sirreessuu ajaa'ibsiisaa dha. Garuu ammas bu'aa fibrooblaastii ti; barreessitoonnis qorannoo bineensotaa akka hojii gara fuulduraatti hojjetamuutti kaa'aniiru. Moodeelli dhukkubaa kun mataan isaa buluu meetileeni moodeelota piroojeeriyaa fi dulloomuu seelii yeroo isaa dura keessatti keessatti caalaatti mari'atameera.
Kana irraa tarreen sakatta'insaa dubbisaaf hojiirra oolu armaan gadii ni maddu.
- Kompaawundicha kennuun qoodamuun dhaabachuu dura moo dhaabachuun erga mirkanaa'ee booda akka jalqabame gaafadhu. Dura jalqabuun tursiisuu deeggaru. Balleessuu agarsiisuuf dhaabachuun booda kennuu fi ragaa du'a filatamaa barbaachisa.
- Sararri dachaa ta'uu seelota to'annoo maal akka agarsiise gaafadhu. Dachaa ta'uu walitti qabame malee jijjiiramni mallattoolee bu'uura hiikaa dhabuu danda'a.
- Faallessii tokko qofa osoo hin taane, yoo xiqqaate gosoota mallattoo lama gaafadhu; fakkeenyaaf mallattoo baay'achuu waliin p16 ykn p21 akkasumas SA-beta-gal.
- Teeloomeeronni akkamitti akka gabaafaman gaafadhu. Saffisni yeroo keessatti dachaa ta'uu tokkoon safaramu hiika qaba. Safartuun dheerinaa yeroo tokko qofa hin qabu.
- Wanti dhaabbataa ta'ee eegame maal akka ta'e gaafadhu. Rukkinnni seelotaa yeroo dabarsaa, oksijiiniin, jijjiirraan giddugaleessa guddinaa fi kuusaan buluu meetileeni haaraan ykn dulloome hundi dhaabachuu qoodamuu fibrooblaastii jijjiiru.
Haala kanaan yeroo dubbifamu, barreeffamoonni fibrooblaastii buluu meetileeniif gahee walitti dhufeenya qabu garuu daangeffame kennu: kompaawundii hamma xiqqaan fayyadamamu, redoksii keessatti socho'u, kan fibrooblaastota namaa laaboraatorii keessatti guddifaman keessatti dulloomuu baay'achuu tursiisu fi safartuuwwan maayitookondriyaa fooyyessu. Ibsi mala hojii isaa inni cimaa dabarsa ergaa anniisaa yeroo gabaabaa fi uumama kompileeksii IV irratti xiyyeeffata; barreeffamoota kana keessatti garuu seelota dullooman balleessuu ykn umurii namaa dheeressuu agarsiisuun hin jiru.