Methylene blue, tau, ndi amyloid: chifukwa chake njira zochotsera mapuloteni zimasiyana

Mukafunsa zimene methylene blue imachita pa mapuloteni a matenda a Alzheimer, mudzamva yankho limodzi lotsimikiza pamene muyenera kumva mayankho atatu ofotokoza malire ake. M’chubu choyesera, imasokoneza kumamatirana kwa tau. Mu mtundu umodzi wa mbewa zogwiritsidwa ntchito pofufuza, imachepetsa amyloid yosungunuka koma osasintha tau. Mu mtundu wina, imachepetsa ntchito ya enzayimu imene imapanga amyloid poyambirira. Zonsezi zinapezekadi. Koma palibe chimene chikufotokoza zonse, ndipo sizichitika zonse mu nyama yomweyo nthawi imodzi. Nkhaniyi imasiyanitsa zinthu zitatuzi kuti zotsatira za kuyesa kumodzi zisamatchulidwe ngati umboni wa kuyesa kwina.

Owerenga amene akufuna kumvetsa bwino mmene methylene blue imagwirira ntchito m’maselo ayenera kuyambira pamenepo. Amene akufuna kudziwa ngati zina mwa zimenezi zinathandiza odwala ayenera kuwerenga mbiri ya mayeso azachipatala pa matenda a Alzheimer, chifukwa ndi kumeneko kumene zotsatira za mayeso pa anthu zikufotokozedwa. Nkhaniyi sibwereza mbiri imeneyo.

Zotsatira za tau zimachokera ku mayeso a kusonkhanikana kwake

Nkhani yakale kwambiri mwa zitatuzi imachokera ku kafukufuku wopanda maselo wokhudza tau, puloteni imene imapanga zingwe zolukanalukana m’maselo a mitsempha. Pa mayeso a kumamatirana kwa tau ndi tau, zidutswa za tau zimasonkhana n’kupanga ulusi wopindika woyenda awiriawiri, ndipo utoto wa mtundu wa phenothiazine, kuphatikizapo methylene blue, umaletsa kusonkhanikana kumeneko pa milingo yochepa ya micromolar. Kafukufuku wa biochemistry amene anachitika pambuyo pake anafotokoza chifukwa chake: utotowu umaoksida magawo a cysteine pa tau, zomwe zimakhazikitsa tau ya molekyulu imodzi ndi kuletsa ulusi umene ukanakula popanda zimenezi. Milingo yomwe inanenedwa kuti imaletsa kusonkhanikana kwa tau ili pafupifupi kuchokera pa micromolar ya nambala ya manambala amodzi kufika pa makumi ochepa a micromolar; malire amenewa ndi ofunika pa zonse zotsatira.

Zindikirani mtundu wa mfundo imeneyi. Sikunena chilichonse chokhudza kupangidwa kwa tau, kuwonjezeredwa kwa fosfeti pa tau mu ubongo wamoyo, kapena kuchotsedwa kwa tau. Ikunena kuti, m’mikhalidwe yodziwika bwino m’chubu, utoto wooksididwa umalepheretsa tau kuwunjikana. Zimenezi ndi zotsatira zenizeni, za chinthu chimodzi chokha, komanso zothandiza. Vuto limayamba zikakulitsidwa n’kukhala mawu oti methylene blue imachotsa kusintha kwa tau kokhudzana ndi matenda, chifukwa zotsatira za kafukufuku pa nyama sizigwirizana ndi tanthauzo limenelo.

Zotsatira za proteasome zimachokera ku mbewa za 3xTg-AD, ndipo zinasiyanitsa amyloid ndi tau

Kuyesa komwe kunasonyeza bwino kwambiri kusiyana pakati pa zotsatira za zinthu zosiyanasiyana ndi kafukufuku wa chakudya wa milungu 16 pa mbewa zokhala ndi masinthidwe atatu a majini okhudzana ndi Alzheimer. Nyamazo zinadya chakudya chokhala ndi methylene blue kuyambira zili ndi miyezi isanu ndi umodzi, ndipo ofufuzawo anayesa zinthu zitatu nthawi imodzi: proteasome, milingo ya amyloid, ndi tau.

Ntchito ya proteasome inasintha. Ntchito yofanana ndi ya chymotrypsin inakwera pafupifupi gawo limodzi mwa anayi, ndipo yofanana ndi ya trypsin inakwera pafupifupi theka, pamene ntchito yachitatu yothandiza kuchitika kwa kusintha kwa mankhwala sinasinthe kwambiri potengera kuwerengera kwa ziwerengero. Amyloid-beta 40 ndi 42 yosungunuka iliyonse inatsika pafupifupi gawo limodzi mwa anayi. Olembawo anatanthauzira zimenezi ngati kuchotsedwa kowonjezereka osati kuchepa kwa kupangidwa kwake, chifukwa puloteni yoyambirira ndi zidutswa zake zomwe zimatuluka pokonzedwa sizinasinthe, ndipo kuphunzira ndi kukumbukira zinawongokera pa mayeso a kukumbukira malo m’njira yokhotakhota ya m’madzi.

Kenako panali zinthu zimene sizinasinthe limodzi ndi zimenezo. Amyloid yosasungunuka sinasinthe. Kupaka utoto kuti aone madipoziti a amyloid sikunasonyeze kusintha. Tau yonse ya mtundu wa anthu ndi tau yokhala ndi fosfeti pa threonine 181 sizinasinthe, ndipo kukhala kwa tau m’malo osayenera sikunasinthe. Zomwe zinayesedwa pa mitochondria sizinasinthenso: panalibe kusintha kwakukulu potengera kuwerengera kwa ziwerengero pa ntchito ya cytochrome-c oxidase, pa puloteni ya oxidase, kapena pa ATP. Choncho, mu mtundu uwu wa mbewa komanso pa ndondomeko imeneyi, methylene blue inawonjezera ntchito ziwiri mwa zitatu za proteasome, inachepetsa amyloid yosungunuka, inabwezeretsa luso limene linayesedwa mwa khalidwe, ndipo inasiya zomwe zinayesedwa pa tau, amyloid yosasungunuka, ndi mitochondria mmene zinalili.

Chenjezo limodzi limamveketsa mfundoyi m'malo moifooketsa. Mbewazi zinali zisanapange magulu a tau pa msinkhu umene zinayesedwa, choncho kuyesaku sikungasonyeze kuti methylene blue imalephera kuthana ndi tau yolukanalukana. Kumasonyeza kuti amyloid yosungunuka ikhoza kuchepa pamene zomwe zayesedwa pa tau sizikusintha, ndipo uwu ndi mtundu wa zotsatira zoti puloteni imodzi yasintha koma ina sinasinthe umene nkhaniyi ikufunikira. Ngati munabwera pano mukukhulupirira kuti kuyambitsidwa kwa proteasome ndi methylene blue kumachotsa limodzi mapuloteni onse awiri odziwika ndi matendawa, kafukufukuyu akukonza maganizo amenewo.

Zotsatira za kupangidwa kwa amyloid zimachokera ku mbewa zokalamba za PSAPP, ndipo zimatsutsana ndi njira yapitayo

Gulu lina, mtundu wina wa mbewa, ndi kufotokoza kosiyana kotheratu kwa zomwe zimachitika poyambirira. Mu kafukufuku wa miyezi itatu wopereka mankhwala ndi chubu kudzera pakamwa kwa mbewa za PSAPP za miyezi 15, mlingo wa tsiku ndi tsiku wa 3 mg/kg woperekedwa pakamwa unachepetsa kuchuluka kwa madipoziti a amyloid m’madera osiyanasiyana a ubongo ndi pafupifupi gawo limodzi mwa atatu kufika pa theka, komanso unachepetsa magawo angapo a amyloid, kuphatikizapo ma oligomer omwe anayesedwa ndi mayeso opangidwira zimenezo. Koma apa njira imene inaperekedwa inali kuchepa kwa kupangidwa kwake, osati kuchotsedwa mofulumira: puloteni ya BACE1 mu ubongo inatsika, chinthu chimene imapanga, C99, chinatsika, koma RNA yonyamula uthenga sinatsike. Zimenezi zimasonyeza kuti kusinthako kunali pa mulingo wa puloteni osati kuchepa kwa ntchito yotulutsa uthenga wa jini.

Kafukufuku wa maselo unalimbitsa umboniwo. Pa mayeso opanda maselo pogwiritsa ntchito enzayimu yopangidwa mwa njira ya majini, methylene blue inaletsa BACE1 mwachindunji. Ndipo m’maselo a thumba losunga mazira la hamster omwe amapanga puloteni yoyambirira ya amyloid ya munthu, amyloid 40 ndi 42 yotulutsidwa kunja kwa maselo inatsika pa milingo yotsika kufika pa 1.56 micromolar, pamene puloteni yoyambirirayo sinasinthe. Yerekezani zimenezi ndi kafukufuku wapitayo, kumene zidutswa zochokera ku kukonzedwa kwa puloteni yoyambirira sizinasinthe ndipo kuchotsedwa kwake ndiko kunatchulidwa ngati chifukwa. Zonsezi sizingafotokoze njira imodzi yogwira ntchito kulikonse, chifukwa mitundu ya mbewa, misinkhu, milingo, njira zoperekera, ndi nthawi zinali zosiyana. Imeneyi ndiyo mfundo yake. Methylene blue imakhudza amyloid kudzera pa kupangidwa kwake mu dongosolo limodzi ndi pa kuchotsedwa kwake mu lina, ndipo kutchula zotsatira za lililonse popanda kufotokoza dongosolo lake kumasocheretsa.

Njira imodzi ya mankhwala, zinthu zingapo zokhudzidwa: kugwirizanitsa mwa kuoksida cysteine

Mzere wachitatu wa kafukufuku umafotokoza mmene njira imodzi ya redox ingawonekere m’nkhani za mapuloteni osagwirizana. Mu kafukufuku wa biochemistry wokhudza kuletsa caspase, methylene blue inasiya caspase-6 osagwira ntchito mwa kuoksida cysteine yake yothandiza pa ntchito ya enzayimu n’kuisandutsa sulfenic acid. Zimenezi zinatsimikiziridwa ndi mass spectrometry, ndipo mulingo wopereka theka la mphamvu yoletsa unali pafupi ndi 10.6 micromolar. Caspase-3 inaletsedwa pa mulingo wofanana. Olembawo anagwirizanitsa zimenezi momveka bwino ndi kafukufuku wa tau: njira yomweyo ya kuoksida cysteine yomwe akuganiza kuti imasunga tau ngati molekyulu imodzi ikhoza kulepheretsa enzayimu yodula mapuloteni yodalira cysteine, ndipo milingo yogwira ntchito imakhala yofanana.

Zimenezi n’zomveka bwino, komanso ndi chenjezo. Molekyulu yogwira ntchito pa redox imene imaoksida cysteine yoonekera idzakhudza zinthu zoposa chimodzi pa mulingo uliwonse umene ikugwira ntchito. Nkhani ya kulekanitsa tau yosonkhanikana, nkhani ya caspase, ndipo mwina zinanso, zimagawana ntchito imodzi ya mankhwala koma pa zinthu zosiyanasiyana. Kugawana ntchito imeneyo sikutanthauza kuti zotsatira zake zingalowe m’malo mwa zinzake. Kumatanthauza kuti mlingo ndi mikhalidwe zimatsimikizira chinthu chimene chili chofunika kukhudzidwa, komanso kuti kupereka mankhwala kwa nthawi yaitali ndi cholinga chokhudza njira imodzi yodalira cysteine kungakhudzenso zina. Olembawo a kafukufuku wa caspase anatchula mfundo imeneyi mwachindunji. Mafunso ena okhudzana ndi mmene njira ya redox ya methylene blue imasankhira zinthu zomwe imakhudza, zimene kuyambitsidwa kwa proteasome kumatanthauza pa mapuloteni ena osonkhanikana, ndi ngati kupereka mankhwala kwa nthawi yaitali kumasintha zinthu zomwe amakhudza lililonse likuyenera kufotokozedwa palokha.

Njira malinga ndi zomwe zayesedwa: zotsatira ziti zimachokera ku mtundu uti wa kafukufuku

Werengani tebulo mzere ndi mzere ndipo phunziro lake ndi lomveka. Palibe mzere umodzi umene ukusonyeza kusintha m’gawo lililonse. Zotsatira zamphamvu kwambiri za kupangidwa kwa amyloid zimachokera ku kafukufuku amene sanayesepo proteasome. Zotsatira zamphamvu kwambiri za proteasome zimachokera ku kafukufuku amene kukonzedwa kwa puloteni yoyambirira sikunasinthe konse. Zotsatira za tau zimapezeka makamaka m’machubu ndi mu njira ya mankhwala yomwe imakhudzanso ma enzayimu ena amene sanali cholinga chake. Aliyense amene akuphatikiza magawo amenewa kukhala mfundo imodzi yakuti methylene blue imachotsa mapuloteni okhudzana ndi matenda monga gulu limodzi, akulemba ndemanga ya kuyesa kumene sikunachitikepo.

Kutsatira malire amenewa kumakhudzanso odwala. Funso lakuti ngati njira zimenezi pamodzi zimabweretsa phindu lachipatala ndi lapadera, lokhala ndi mayeso ake ndi ziganizo zake, ndipo limayankhidwa pa umboni wa mayeso azachipatala a Alzheimer osati pano.