Metylenblått-injeksjoner mot diskogene ryggsmerter: hva studiene fant

Korsryggsmerter er et symptom, ikke en diagnose. Dette skillet avgjør om en påstand om metylenblått mot ryggsmerter gir mening.

Ved de fleste ryggsmerter kan man ikke med sikkerhet peke på én enkelt struktur som årsak. Diskogene smerter er en mer avgrenset påstand. Den innebærer at smerten kommer fra nerveender inne i én bestemt mellomvirvelskive, vanligvis der den ytre ringen, kalt annulus, har fått sprekker som har latt små nerver og betennelsessignaler trenge innover. Ideen er enkel å formulere og vanskelig å bevise, fordi mange degenererte skiver som ses på MR, ikke gir smerter i det hele tatt. Et bilde alene kan ikke identifisere hvilken skive som er årsaken.

Derfor startet begge studiene som omtales her, med provokativ diskografi. Under røntgengjennomlysning føres en nål inn i kjernen midt i en mistenkt skive, kontrastmiddel injiseres under kontrollert trykk, og legen stiller et enkelt spørsmål: Gjenskaper trykkøkningen i denne skiven din vanlige smerte? Minst én naboskive testes som kontroll og skal ikke fremkalle smerte. Bare pasienter der én skive fremkaller den vanlige smerten og en kontrollskive ikke gir smerte, går videre. Dette er et invasivt utvelgelsestrinn som legger føringer for alt som følger.

Lesere som ikke kjenner metylenblått på kjemisk nivå, antar noen ganger at injeksjonen som ble undersøkt i disse studiene, har sammenheng med å drikke blå væske. Det har den ikke. Ved en intradiskal injeksjon av metylenblått plasseres omtrent 10 mg fargestoff direkte inne i én skive som allerede er identifisert som smertefull. Hypotesen var lokal: Fargestoffet kunne kanskje ødelegge eller dempe aktiviteten i de små nerveendene i sprekkene i annulus og redusere lokal betennelse. Denne mekanismen, hvis den finnes, avhenger av direkte kontakt inne i den aktuelle skiven.

Prosedyren bak begge studiene

En nyttig tankemodell er et lukket kammer med én inngang. Kammeret er skiven. Inngangen er en nål ført inn under røntgengjennomlysning, vanligvis skrått bakfra og fra siden. Når posisjonen er bekreftet, injiseres studievæsken langsomt i kjernen.

Begge studiene tilførte også noe annet inne i skiven. Den tidlige studien ga 1 mL metylenblått på 1 prosent, etterfulgt av 1 mL lidokain på 2 prosent. Den senere studien ga 1 mL metylenblått med en konsentrasjon på 10 mg per mL, pluss 0.5 mL lidokain på 2 prosent og 0.5 mL kontrastmiddel. Sammenligningen var altså aldri injeksjon mot ingen prosedyre. Begge gruppene fikk nåleinnføring, trykkøkning i skiven og et lokalbedøvelsesmiddel inne i skiven. Den eneste planlagte forskjellen var metylenblått mot saltvann. Detaljer om hvordan metylenblått virker i celler, bidrar til å forklare hvorfor forskerne mente at en lokal effekt var plausibel, men plausibilitet er ikke dokumentasjon.

Dette er viktig når man vurderer responsen i kontrollgruppen. Enhver bedring i en kontrollgruppe her omfatter ritualet rundt en prosedyre i ryggraden, lidokainet, smertenes naturlige forløp og forventningen om lindring.

Den tidlige positive studien

Den randomiserte studien fra 2010 av Peng og kolleger inkluderte 72 voksne med kroniske aksiale korsryggsmerter uten nervesmerter i beina, symptomer som hadde vart i mer enn 6 måneder til tross for fysioterapi og behandling med betennelsesdempende legemidler eller opioider, MR-tegn på skivedegenerasjon med bevart skivehøyde, ingen tidligere kirurgi i korsryggen og et positivt diskogram med en tilstøtende negativ kontrollskive. Trettiseks fikk intradiskalt metylenblått pluss lidokain. Trettiseks fikk saltvann pluss lidokain. Pasientene og de som vurderte resultatene, var blindet. Den som utførte injeksjonen, kunne ikke blindes fordi fargestoffet er blått.

Oppfølgingen var lang: 6, 12 og 24 måneder. Endepunktene var smerte på en numerisk skala fra 0 til 100, funksjonsnedsettelse på Oswestry Disability Index fra 0 til 100, samt tilfredshet, bruk av smertestillende og komplikasjoner. Det publiserte resultatet var uvanlig stort. Gjennomsnittlig smerte sank fra omtrent 72 til omtrent 20 i metylenblåttgruppen ved 24 måneder, mens kontrollgruppen gikk fra omtrent 67 til omtrent 60. Funksjonsnedsettelsen sank fra omtrent 48 til omtrent 13 med metylenblått, mot nesten ingen endring i kontrollgruppen. Ved 24 måneder oppga 33 av 36 behandlede pasienter at de var fornøyde eller helt fornøyde, mot 5 av 35 i kontrollgruppen. De fleste behandlede pasientene oppga at de ikke brukte smertestillende. Ingen infeksjon i skiven eller nerveskade ble rapportert under oppfølgingen. Forfatterne beskrev behandlingen som trygg, effektiv og minimalt invasiv i sin placebokontrollerte rapport.

Et så stort resultat fra ett senter og 72 utvalgte pasienter er nettopp den typen resultat som krever uavhengig replikasjon.

Replikasjonen ved flere sentre

IMBI-studien av Kallewaard og kolleger var utformet som en nederlandsk replikasjon ved fire sentre. Åttifire pasienter ble inkludert, og 81 ga randomiserte data som kunne analyseres: 40 med metylenblått, 41 med placebo. Utvelgelsen krevde igjen kroniske aksiale smerter forenlige med diskogene smerter, denne gangen minst 6 måneder med smerter, utilstrekkelig effekt av konservativ behandling, smerte ved sitting på minst 5 av 10 og MR fra det siste året som utelukket alvorlig tap av skivehøyde på mer enn 50 prosent. Pasientene fikk først en fasettblokade for å utelukke smerter fra fasettleddene, deretter standardisert trykkontrollert diskografi med en tilstøtende kontrollskive og uttrykkelige trykkgrenser. Prosedyren ble utført på en operasjonsstue med forebyggende antibiotika og en langsom, kontrollert injeksjonshastighet. Kontrollgruppen fikk igjen saltvann pluss lidokain pluss kontrastmiddel.

Det primære endepunktet var behandlingssuksess ved 6 måneder, definert som minst 30 prosent reduksjon i gjennomsnittlige smerteskårer registrert over fire dager, sammen med en samlet vurdering av endring. Sekundære mål omfattet funksjonsnedsettelse målt med Oswestry, livskvalitetsskalaer, smertens karakter, bruk av smertestillende og uønskede hendelser. Placebopasienter som fortsatt hadde smerter, kunne få metylenblått etter 6 måneder. Den rene randomiserte sammenligningen slutter derfor ved 6 måneder i stedet for å fortsette til 12 eller 24 måneder.

Ved 6 måneder sank gjennomsnittlig smerte med 1.4 poeng på en skala fra 0 til 10 med metylenblått og med 1.2 poeng i kontrollgruppen, med en p-verdi mellom gruppene på 0.671. Andelen som responderte, var 35.0 prosent mot 26.8 prosent, p lik 0.426. Funksjonsnedsettelsen ble redusert med 7.8 poeng mot 5.5 poeng, p lik 0.459. Andelen som rapporterte samlet bedring, var nesten identisk. Forbigående hendelser som midlertidig smerteøkning eller utstrålende smerter forekom i begge grupper uten en signifikant forskjell mellom gruppene. Forfatterne konkluderte i sin rapport fra multisenterstudien med at dataene ikke støttet en anbefaling om intradiskalt metylenblått mot kroniske diskogene smerter.

Sammenligning av studiene

Én ekstra detalj forebygger forvirring. Noen sammendrag knytter en grenseverdi for Pfirrmann-grad til disse studiene. Denne grenseverdien kom fra en liten nederlandsk pilotstudie, ikke fra inklusjonskriteriene i noen av de randomiserte studiene som er oppsummert ovenfor.

Hvordan forstå motstriden

To redelig gjennomførte studier kan gi ulike resultater uten at noen av dem er uredelige. Forskjellene som har betydning, er presisjonen i utvelgelsen, standardiseringen av prosedyren, begrensningene ved blinding, utvalgsstørrelsen og definisjonen av endepunktene.

Peng valgte en snevert avgrenset gruppe ved ett senter og fulgte pasientene i to år uten bytte av behandling. Det gjør et stort utslag lett å se, men også lett å overvurdere dersom pasientutvalg, samtidige behandlinger eller forventninger varierte mellom gruppene på måter rapporten ikke fanget opp. Den som utførte injeksjonen, kjente gruppetildelingen. Det er uunngåelig med et blått fargestoff, men likevel en svakhet. IMBI brukte flere sentre, strengere trykkriterier, screening av fasettledd, standardisert injeksjonshastighet og en forhåndsdefinert definisjon av respons ved 6 måneder. Dette designet har mindre sannsynlighet for å gi et ekstremt resultat ved en tilfeldighet, men det besvarer også et spørsmål med kortere tidshorisont. Det sier ikke noe metodisk sikkert om randomiserte resultater ved 24 måneder, fordi kontrollgruppen fikk lov til å bytte behandling etter 6 måneder.

For en pasient eller kliniker bør den praktiske tolkningen være forsiktig. Én liten, tidlig studie fant en svært stor og varig nytte. En større, standardisert replikasjon fant bare en liten, ikke-signifikant tilleggsgevinst sammenlignet med en prosedyrebasert kontrollbehandling som allerede inkluderte lidokain. Dette mønsteret svekker tilliten snarere enn å bekrefte effekt. Alle som får tilbud om injeksjon av metylenblått i en skive, bør spørre hvilke utvelgelseskriterier klinikken bruker, om diskografi og en kontrollskive er påkrevd, hva som injiseres samtidig, hvilken suksessrate klinikken oppgir ved 6 måneder basert på en forhåndsdefinert smertevurdering, og hvordan komplikasjoner og oppfølging registreres. Bakgrunnsstoff om sikkerhetsspørsmål ved bruk av metylenblått er verdt å lese før enhver plan om et invasivt inngrep. Det samme gjelder den bredere sammenhengen rundt hva klinisk forskning på metylenblått har og ikke har vist.

Hvorfor dette ikke støtter orale dråper eller tyggegummier

Administrasjonsmåten er en del av behandlingen. Disse studiene undersøkte fargestoff plassert inne i en utvalgt skive. Metylenblått som svelges, går gjennom tarmen og inn i den systemiske sirkulasjonen og når vev i langt lavere og mindre målrettede konsentrasjoner. Ingen målinger i disse studiene viser at en oral dose gjenskaper konsentrasjonen eller oppholdstiden inne i én skive i korsryggen. Selv om den intradiskale effekten hadde blitt tydelig bekreftet ved replikasjon, kunne den fortsatt ikke overføres til en drikk, dråpe eller tyggegummi uten en egen studie med den administrasjonsmåten, den dosen og den pasientgruppen med smerter.

Sikkerheten kan heller ikke overføres. Systemisk eksponering medfører systemiske interaksjoner, blant annet den godt dokumenterte interaksjonen med serotonerge legemidler. En lokal prosedyre i en skive og daglig oral bruk er ulike eksponeringer med ulike risikoprofiler, et poeng som omtales grundigere i dokumentasjon om legemiddelinteraksjoner med metylenblått.

Konklusjonen er avgrenset. En tidlig studie av injeksjon av metylenblått i en skive rapporterte markant lindring gjennom to år. Den senere placebokontrollerte replikasjonen ved flere sentre gjenskapte ikke dette ved seks måneder. Ingen av resultatene dokumenterer at oralt metylenblått hjelper mot ryggsmerter.