Metylenblått ved borreliose: laboratoriefunn og klinisk evidens

En dyrkingsskål er ikke en pasient. Dette skillet forklarer nesten alle påstander om metylenblått og borreliose.

Tenk deg at to lesere ser den samme setningen: Forskere «utryddet» borreliabakterier med en legemiddelkombinasjon. Den ene leseren oppfatter at en glasskål forble uten påvisbare bakterier i to uker. Den andre oppfatter at utmattede pasienter ble friske. Begge tolkningene virker naturlige. Bare den første samsvarer med det laboratorieforsøket målte.

Denne artikkelen holder disse to begrepene atskilt. Den gjennomgår hva metylenblått gjorde med Borrelia burgdorferi i laboratoriekulturer, hva som skjedde da det inngikk i komplekse behandlingsregimer hos pasienter, og hvorfor ingen av resultatene besvarer hvor lenge man skal ta metylenblått ved borreliose.

Borreliose skyldes bakterier, så evidens om parasitter kan ikke overføres

Borreliose skyldes Borrelia burgdorferi, en spiralformet bakterie som overføres av flått. Standardbehandling bruker antibakterielle legemidler som doksysyklin, amoksicillin eller cefuroksim, slik det beskrives i retningslinjen for borreliose fra IDSA, AAN og ACR fra 2020.

At dette er en bakterie, har betydning fordi metylenblått har en egen historie knyttet til parasitter. Det har vært studert mot malariaparasitter og omtales noen ganger i forbindelse med Babesia, en flåttbåren parasitt som kan forekomme samtidig med borreliose. Et resultat mot en parasitt fastslår ikke at den samme mekanismen gjelder mot Borrelia. Organismene er forskjellige når det gjelder struktur, stoffskifte, angrepspunkter for legemidler og hvilken del av kroppen de infiserer. Oversikten vår over hvordan metylenblått virker i celler, understreker det samme på et generelt nivå: Redoksaktiviteten er bred, men et biologisk utfall avhenger fortsatt av organismen og forholdene.

Hold derfor to spørsmål atskilt. Først: Hva gjør metylenblått med Borrelia i en kontrollert kultur? Deretter: Hva skjer hos mennesker med borreliose? Resten av artikkelen følger denne rekkefølgen.

Persisterceller er en tilstand, ikke en sterkere stamme

Antibiotika dreper ofte de fleste borreliabakteriene raskt og etterlater en mindre, tolerant populasjon. Når forskere dyrket disse overlevende videre, var etterkommerne vanligvis følsomme igjen. Dette mønsteret peker mot en reversibel fysiologisk tilstand snarere enn arvelig resistens. En tydelig demonstrasjon finnes i arbeidet til Sharma og kolleger om bifasisk bakteriedrap og gjenvekst av persisterceller.

I praksis inneholder unge kulturer i logaritmisk vekstfase hovedsakelig bevegelige spiroketer og responderer lettere på standardlegemidler. Eldre kulturer i stasjonær fase inneholder flere runde celleformer og aggregerte mikrokoloniformer og tåler de samme legemidlene bedre. Disse ordene beskriver former og vekstforhold i en skål. De beviser ikke at de samme formene forklarer vedvarende symptomer etter behandlet borreliose.

En nyttig tankemodell er enkel. Aktiv vekst gjør angrepspunkter som celleveggsyntese tilgjengelige. Langsom eller endret vekst skjuler disse angrepspunktene. En forbindelse som hjelper mot den andre tilstanden, kan være uten betydning mot den første, og det motsatte gjelder også.

Hva screeningstudien fra 2015 faktisk fant

Referansen som oftest siteres om dette temaet, er en screening av et FDA-legemiddelbibliotek fra 2015 utført av Feng og kolleger. Den testet forbindelser mot sju dager gamle Borrelia-kulturer i stasjonær fase i ytterligere sju dager, med hver forbindelse ved 50 mikromolar.

Metylenblått var aktivt nok til å vekke interesse, men ga ikke et steriliserende resultat. Ved mikroskopi var omtrent 40 prosent av cellene fortsatt levedyktige etter metylenblått, sammenlignet med 93 prosent i den ubehandlede kontrollen, 75 prosent etter doksysyklin, 76 prosent etter amoksicillin, 49 prosent etter cefuroksim og 35 prosent etter sammenligningsmiddelet daptomycin. Resultatet fra plateleseren for metylenblått kunne ikke brukes fordi den intense fargen forstyrret fluorescensanalysen, så konklusjonen var avhengig av direkte mikroskopi.

Dette er et signal fra screening, ikke utryddelse. Det ble ikke vist at kulturene behandlet med metylenblått forble sterile ved langvarig subkultur uten legemidler. Forfatterne etterlyste senere kombinasjonsstudier og dyreforsøk, som er den riktige tolkningen av en biblioteksscreening.

Hvorfor kombinasjonsresultater lett feiltolkes

En beslektet studie fra 2015 blandes ofte inn i den samme påstanden. I studien til Feng, Auwaerter og Zhang om legemiddelkombinasjoner mot Borrelia i stasjonær fase kom det sterkeste laboratorieresultatet fra daptomycin pluss doksysyklin pluss cefoperazon, hvert legemiddel ved 10 mikrogram per milliliter i sju dager. Etter behandlingen ble legemidlene fortynnet i ferskt medium, og kulturene ble fulgt for å se etter gjenvekst.

Bare denne trippelkombinasjonen forble uten påvisbare organismer etter 15 dager med subkultur. Den oppgitte deteksjonsgrensen ved mikroskopi var under 100,000 organismer, så «utryddelse» betydde ingen mikroskopisk påvisbar gjenvekst under denne protokollen. Det betydde ikke bevist sterilitet ned til én organisme, vevspenetrasjon hos et dyr eller helbredelse hos et menneske. Selve artikkelen advarte mot direkte overføring til behandling.

Senere data om kombinasjoner med metylenblått kom fra et annet og svakere evidensnivå. En masteroppgave fra 2016 ved Johns Hopkins av Megan Weitner testet metylenblått ved 4 mikrogram per milliliter, valgt med tanke på plasmaeksponering, sammen med legemidler som cefuroksim, doksysyklin, azitromycin, rifabutin, rifaksimin, nitrofurantoin og pyrimetamin. Kulturene ble eksponert i sju dager og vurdert ved farging og mikroskopi. Kombinasjoner med normalisert gjenværende levedyktighet under 0.90 ble klassifisert som aktive. For eksempel nådde metylenblått pluss azitromycin 0.88, og resultatet ble forbedret til 0.64 da cefuroksim ble lagt til, mens flere andre trippelkombinasjoner nådde omtrent 0.69 til 0.82.

Dette er reduksjoner i fargingssignalet, ikke sterilisering av kulturer. Oppgaven viste ikke langvarig fravær av vekst i kulturer for metylenblåttkombinasjoner tilsvarende resultatet for trippelkombinasjonen med daptomycin. Det er også en masteroppgave, ikke en fagfellevurdert tidsskriftartikkel. Den kan danne grunnlag for hypoteser. Den kan ikke tillegges samme vekt som kontrollert klinisk evidens.

Derfor kan en «behandlingsprotokoll med metylenblått mot borreliose» ikke hentes direkte fra disse arbeidene. En laboratorieeksponering der organismer er kontinuerlig omgitt av et legemiddel i sju dager, angir ikke dose, administrasjonsvei, varighet, vevskonsentrasjon eller akseptabel toksisitet hos mennesker. Den tester heller ikke metylenblått alene mot kliniske endepunkter som betyr noe for pasienter, som smerter, utmattelse, leddhevelse, nevrologiske tegn eller tilbakefall. For hjelp til å skille mellom disse evidensnivåene, se veiledningen vår til å lese forskningspåstander om metylenblått.

Fra skåler til pasienter: det manglende kliniske trinnet

I skrivende stund finnes det ingen randomisert eller kontrollert prospektiv studie som viser at metylenblått behandler borreliose. Det som finnes hos mennesker, er ukontrollerte rapporter der metylenblått inngikk som én del av et behandlingsregime med flere legemidler.

Det tydeligste eksemplet er retrospektivt arbeid om kombinasjonsbehandling med dapson utført av Horowitz, Fallon og kolleger, inkludert en rapport fra 2023 om 25 pasienter som hadde gjennomgått omfattende behandling tidligere. Hos åtte av 25 ble det rapportert at aktive borreliosesymptomer var borte i minst tre måneder. Men pasientene fikk også dapson, tetrasykliner, rifampicin eller rifabutin, makrolider og noen ganger ytterligere legemidler. Det fantes ingen studiearm med bare metylenblått og ingen randomisert kontrollgruppe. Senere små kasusrapporter har samme oppbygning.

Dette designet kan beskrive utfall. Det kan ikke tilskrive metylenblått æren. Bedringen kan skyldes et annet legemiddel, kombinasjonen, naturlig forløp, placeboeffekter, tettere oppfølging eller utvalg av pasienter som sannsynligvis ville bli bedre. Tabellen tydeliggjør dette gapet.

Mønsteret er altså screening pluss kombinasjoner fra en masteroppgave pluss ukontrollerte rapporter om behandling med flere legemidler. Denne rekken av funn er svakere enn en påvist behandlingseffekt i en klinisk studie.

Hvor lenge man skal ta det, har ikke noe evidensbasert svar

Søkeinteressen for «hvor lenge skal man ta metylenblått ved borreliose» er forståelig. Vedvarende symptomer skaper press for å gjøre noe. Men varighet forutsetter en etablert effektiv dose, og ingen studie har etablert en slik dose for borreliose.

Metylenblått er et systemisk legemiddel med reelle begrensninger. Den amerikanske preparatomtalen for reseptpliktig behandling av ervervet methemoglobinemi beskriver 1 mg per kg intravenøst over 5 til 30 minutter, som gjelder en annen sykdom, administrasjonsvei og hensikt og ikke kan brukes som dose ved borreliose. Preparatomtalen har en fremhevet advarsel om serotonergt syndrom når metylenblått kombineres med serotonerge legemidler, særlig SSRI-er, SNRI-er og MAO-hemmere, og angir bruk ved G6PD-mangel som kontraindisert på grunn av risiko for hemolytisk anemi. Alle som vurderer det, trenger en leges gjennomgang av legemidler, G6PD-status, graviditet, nyrefunksjon og legemiddelinteraksjoner. Vår oversikt over sikkerhet og håndtering forklarer hvorfor renhet og medisinsk oppfølging er viktig før enhver systemisk bruk.

Ved vedvarende symptomer etter anbefalt borreliosebehandling, uten objektive tegn på reinfeksjon eller behandlingssvikt, fraråder IDSA-retningslinjen ytterligere antimikrobiell behandling og fastslår at ingen klinisk evidens støtter regimer rettet spesifikt mot persisterceller eller morfologiske varianter. Det benekter ikke at tolerante celler finnes i dyrkingsskåler. Det sier at den kliniske forbindelsen ikke er etablert.

En praktisk måte å vurdere den neste påstanden du møter på, er å stille tre spørsmål. Kom resultatet fra en kultur i flytende medium, et dyr eller pasienter? Ble metylenblått testet alene eller bare som del av en blanding av flere legemidler? Målte endepunktet gjenvekst i en skål eller tilfriskning hos mennesker? Hvis svarene er skål, blanding og gjenvekst, er studien hypotesedannende. Den er ikke en behandlingsprotokoll.