Il-blu tal-metilin jikkawża l-kanċer? Evidenza tossikoloġika

Il-blu tal-metilin ipproduċa sinjali ta' tumuri f'esperimenti fit-tul fuq l-annimali u riżultati pożittivi f'diversi testijiet tal-laboratorju għal ħsara ġenetika. Dawn is-sejbiet jistħoqqilhom attenzjoni. Ma jistabbilixxux il-probabbiltà li persuna tiżviluppa l-kanċer wara esponiment partikolari.

L-evalwazzjoni tal-IARC ippubblikata fl-2016 poġġiet il-blu tal-metilin fi Grupp 3, li jfisser li l-karċinoġeniċità tiegħu fil-bnedmin ma setgħetx tiġi kklassifikata. Il-grupp ta' ħidma ma kellu ebda data dwar il-kanċer fil-bnedmin u qies l-evidenza mill-annimali bħala limitata. Grupp 3 ma jfissirx li ġie ppruvat li ma jagħmilx ħsara. Bl-istess mod, sejba fl-annimali ma tagħmilx kull esponiment uman kawża ppruvata tal-kanċer.

Tliet mistoqsijiet li jeħtieġu tweġibiet separati

Il-karċinoġeniċità tirrigwarda l-iżvilupp ta' tumuri. Studju fit-tul fuq l-annimali jista' jidentifika mudelli ta' tumuri wara esponiment definit. Il-ġenotossiċità tirrigwarda ħsara lill-materjal ġenetiku jew avvenimenti ċellulari relatati. Test pożittiv għall-mutazzjonijiet jipprovdi sinjal ta' twissija, iżda ma jgħoddx direttament il-każijiet ta' kanċer fin-nies. Ir-riskju għall-bniedem jirrigwarda l-probabbiltà ta' ħsara taħt kundizzjonijiet reali ta' esponiment.

Dawn il-mistoqsijiet jeħtieġu kejl differenti. L-għadd ta' mutanti batteriċi, l-eżami taċ-ċelloli tad-demm tal-ġrieden u d-dijanjożi ta' tumuri fin-nekropsija mhumiex endpoints interkambjabbli. Lanqas esperiment ta' trattament li juri li sustanza tagħmel ħsara liċ-ċelloli tal-kanċer ma jistabbilixxi jekk esponiment ripetut jistax jibda tumuri f'tessut b'saħħtu. Id-diskussjoni separata dwar il-blu tal-metilin fir-riċerka dwar il-kanċer tindirizza pretensjonijiet dwar it-trattament.

Tqabbil tal-istudji: l-esponimenti kroniċi reali

L-esperiment ċentrali uża l-trihydrate tal-blu tal-metilin, mogħti f'0.5% methylcellulose akweża permezz ta' gavage orali, jiġifieri amministrazzjoni mkejla permezz ta' tubu fl-istonku. Kull grupp ta' doża fl-istudju kroniku kien fih 50 raġel u 50 mara ta' kull speċi. L-amministrazzjoni saret ħamest ijiem fil-ġimgħa għal sentejn, skont ir-rapport tal-istudju ta' Auerbach u l-kollegi.

It-tabella żżomm il-konklużjonijiet speċifiċi għall-ispeċi tal-NTP. L-ammonti huma milligrammi tal-materjal ittestjat għal kull kilogramma tal-piż tal-ġisem tal-annimal fil-jiem tad-dożaġġ, mhux rakkomandazzjonijiet għall-bnedmin. L-annimali bid-doża żero rċevew il-mezz ta' amministrazzjoni.

Mudell	Gruppi ta' doża, mg/kg	Rotta u tul	Konklużjoni tal-NTP u sejba rilevanti
Firien irġiel F344/N	0, 5, 25, 50	Gavage orali; ħamest ijiem/ġimgħa; sentejn	Xi evidenza: żdiedu l-adenomi taċ-ċelloli tal-gżejjer tal-frixa u l-adenoma/karċinoma kkombinati.
Firien nisa F344/N	0, 5, 25, 50	L-istess skeda	Ebda evidenza ta' attività karċinoġenika taħt dawn il-kundizzjonijiet.
Ġrieden irġiel B6C3F1	0, 2.5, 12.5, 25	Gavage orali; ħamest ijiem/ġimgħa; sentejn	Xi evidenza: żdiedu l-karċinoma tal-musrana ż-żgħira u l-adenoma/karċinoma kkombinati. Il-limfoma malinna setgħet ukoll kienet relatata.
Ġrieden nisa B6C3F1	0, 2.5, 12.5, 25	L-istess skeda	Evidenza ekwivoka: żidiet marġinali fil-limfoma malinna.

“Xi evidenza” hija kategorija tal-NTP għal sejba sperimentali pożittiva b'saħħa inqas minn “evidenza ċara.” “Ekwivoka” tiddeskrivi sejba inċerta. Dawn il-kategoriji jesprimu s-saħħa tal-evidenza, mhux riskju perċentwali jew klassifikazzjoni ta' kemm huwa qawwi karċinoġenu.

Ir-riżultat fil-firien irġiel ma kienx żieda kostanti pass pass. Adenoma jew karċinoma tal-gżejjer tal-frixa seħħet f'4/50 tal-kontrolli u f'9/50, 14/50 u 8/50 annimal fid-dożi dejjem jiżdiedu. L-artiklu ppubblikat jirrapporta sinifikat statistiku għad-doża tan-nofs biss. Dan jagħmel narrattiva sempliċi b'linja dritta mhux preċiża; ma jistabbilixxix li l-ogħla doża kienet protettiva. Adenoma hija tumur beninn, filwaqt li karċinoma hija malinna. Endpoint ikkombinat ma għandux jiġi deskritt bħallikieku kull tumur magħdud kien kanċer.

Għaliex sommarji differenti jidhru kontradittorji

L-informazzjoni attwali dwar il-preskrizzjoni ta' PROVAYBLUE tirrapporta s-sejbiet fil-frixa tal-firien irġiel iżda ma tiddeskrivi ebda sejba neoplastika relatata mal-mediċina fil-ġrieden. L-artiklu ta' riċerka jgħid li ż-żidiet neoplastiċi fil-ġrieden ma kinux statistikament sinifikanti, filwaqt li jinnota xejriet pożittivi. Madankollu, l-NTP assenja l-kategoriji tal-ġrieden murija hawn fuq.

L-analiżi tal-IARC tal-istudju fuq l-annimali tiċċara distinzjoni statistika importanti: is-sejbiet intestinali fil-ġrieden irġiel kellhom xejriet sinifikanti skont id-doża, iżda l-gruppi individwali li rċevew doża ma kinux sinifikanti f'paraguni par għal par mal-kontrolli. L-ittestjar ta' mudell ġenerali bejn id-dożi huwa differenti mill-ittestjar ta' kull grupp separatament. Il-qarrejja għandhom iżommu s-sors u l-formulazzjoni tiegħu aktar milli jnaqqsu dawn is-sejbiet kollha għal jew “il-ġrieden żviluppaw il-kanċer” jew “l-istudju fuq il-ġrieden kien negattiv.” L-ebda wieħed minnhom ma jipprovdi rata mkejla ta' kanċer fil-bnedmin.

Tqabbil tal-istudji: endpoints ta' ħsara ġenetika

Is-sezzjoni dwar it-tossikoloġija ġenetika tar-Rapport Tekniku 540 tal-NTP tiddeskrivi sett differenti ta' esperimenti. S9 hija taħlita tal-laboratorju li fiha enzimi tal-fwied użata biex timmudella l-attivazzjoni metabolika. Il-preżenza tagħha ma tbiddilx test fuq iċ-ċelloli fi studju ta' esponiment tal-ġisem kollu.

Sistema tat-test	Kundizzjonijiet reali ta' esponiment	Endpoint imkejjel u riżultat
Testijiet ta' mutazzjoni batterika, it-tieni lot ittestjat	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; bi u mingħajr S9 tal-fwied tal-far	Żieda fil-mutazzjonijiet fir-razez ittestjati.
Ċelloli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż ikkultivati	L-ittestjar tal-iskambju bejn kromatidi aħwa kien jinkludi 0.17–2.5 µg/mL mingħajr S9, sa 5 µg/mL b'S9; l-ittestjar tal-aberrazzjonijiet kromosomali uża 4.7–22 µg/mL	Riżultati pożittivi għall-iskambju u għall-aberrazzjonijiet kromosomali.
Ġrieden irġiel, esperiment akut	Injezzjoni intraperitoneali waħda: 25, 50 jew 150 mg/kg; kampjuni wara 48 siegħa	Ebda żieda fl-eritroċiti mikronukleati fil-mudullun jew fid-demm.
Ġrieden irġiel u nisa, esperiment ripetut	Gavage orali: 25, 50, 100 jew 200 mg/kg; ħamest ijiem/ġimgħa għal tliet xhur	Ebda żieda fl-eritroċiti mikronukleati fid-demm periferali.

Mikronukleu huwa korp nukleari addizzjonali żgħir li jista' jirrifletti ksur ta' kromosoma jew telf ta' kromosoma waqt id-diviżjoni taċ-ċellola. Test negattiv fuq iċ-ċelloli tad-demm iwieġeb dik il-mistoqsija partikolari f'dawk iċ-ċelloli li minnhom ittieħdu l-kampjuni. Ma jistax jeskludi kull tip ta' ħsara lid-DNA f'kull organu. Bil-maqlub, test pożittiv fuq ċelloli kkultivati ma jgħidilniex liema konċentrazzjoni laħqu t-tessuti ta' persuna.

L-informazzjoni dwar il-preskrizzjoni tirreġistra wkoll dan il-mudell ġenerali: testijiet pożittivi fuq batterji u ċelloli kkultivati, u testijiet negattivi tal-mikronuklei fil-ġrieden. Li l-blu tal-metilin jissejjaħ sempliċement “ġenotossiku” jew “mhux ġenotossiku” ineħħi informazzjoni li hija importanti għall-interpretazzjoni.

Xi jfisser dan għal esponiment uman

L-istudji ma jipprovdux limitu validat ta' kuljum li jkun sikur mill-perspettiva tal-kanċer għall-bnedmin. Li doża tal-far tinqasam b'fattur tal-piż tal-ġisem ma jsolvix id-differenzi fl-assorbiment, il-metaboliżmu, ir-rotta, il-frekwenza tal-esponiment jew it-tul tul il-ħajja. Dan jipproduċi ammont ikkonvertit, mhux prova ta' sikurezza.

Esperiment ta' gavage ta' sentejn u trattament intravenuż qasir taħt superviżjoni medika jistaqsu mistoqsijiet differenti. Din id-distinzjoni tipprevjeni estrapolazzjoni numerika diretta; ma tħassarx is-sejbiet fl-annimali. Valutazzjoni utli tibda bil-kompost u l-formulazzjoni eżatti, l-ammont, ir-rotta, il-frekwenza, it-tul u r-raġuni għall-użu. “Ftit qtar” ma jinkludix la l-konċentrazzjoni u lanqas il-volum imkejjel.

Jekk il-blu tal-metilin ingħata għal raġuni medika, is-sejbiet tat-tumuri waħedhom ma jistgħux jiddeterminaw jekk il-benefiċċji ta' dak it-trattament kinux akbar mir-riskji tiegħu. Jekk qed jiġi kkunsidrat użu elettiv ripetut, riskju mhux imkejjel ta' kanċer fit-tul ma għandux jiġi deskritt bħala żero. Kwistjonijiet aktar immedjati, inklużi interazzjonijiet ma' mediċini u suxxettibbiltà għall-emolisi, huma indirizzati f'effetti sekondarji u kontraindikazzjonijiet.

Għal aktar qari, uża l-librerija tar-riċerka biex tiddistingwi studji fuq il-bnedmin minn esperimenti fuq annimali u ċelloli. Il-mistoqsija essenzjali għal kull artiklu hija x'esponiment ittestja u x'riżultat fil-fatt kejjel.