मिथिलीन ब्लू आणि द्विध्रुवीय विकार: चिकित्सकीय संशोधनाचा आढावा

थोडक्यात

द्विध्रुवीय विकारात मिथिलीन ब्लूचा अभ्यास बहुतेक लोकांना वाटते त्यापेक्षा बऱ्याच आधीपासून होत आहे. त्याची सुरुवात 1970 च्या दशकात झाली, जेव्हा संशोधक लिथियमला पर्याय आणि पूरक उपचार शोधत होते. एकूण पुराव्यांचा आवाका लहान आहे: एक खुली रुग्णमालिका, दोन पूर्वीच्या नियंत्रित चाचण्या आणि एक आधुनिक यादृच्छिक क्रॉसओव्हर अभ्यास. या सर्वांमधून सातत्याने दिसणारा संकेत म्हणजे चालू उपचारात मिथिलीन ब्लू जोडल्यावर नैराश्याची आणि उरलेली लक्षणे सुधारणे. कोणत्याही अभ्यासात उन्माद कमी करणारा परिणाम दिसला नाही आणि कोणत्याही अभ्यासातून उन्मादाकडे संक्रमणाचा स्पष्ट संकेत मिळाला नाही; मात्र संक्रमणाचा प्रश्न निकाली काढण्यासाठी नमुने खूपच लहान होते. या संयुगाचे मूल्यमापन करणाऱ्यांनी हे अभ्यास पूरक उपचारांचे अभ्यास म्हणून वाचावेत, एकमेव उपचाराचा पुरावा म्हणून नव्हे, आणि कोणताही व्यावहारिक निष्कर्ष काढण्यापूर्वी औषधांमधील परस्परक्रियांबाबतच्या सावधगिरीचा विचार करावा.

द्विध्रुवीय विकाराने सुरुवातीलाच लक्ष का वेधले

मिथिलीन ब्लू हे पारंपरिक मनःस्थिती स्थिर करणाऱ्या औषधासारखे वाटते, असा तर्क कधीच नव्हता. रचनात्मकदृष्ट्या ते फेनोथायझिन्ससारखे आहे. सुरुवातीच्या संशोधकांनी असा तर्क मांडला की ते रक्तद्रवातील व्हॅनाडेटचे कमी सक्रिय रूपात अपचयन करू शकते आणि त्यामुळे मनःस्थितीतील चक्रीय बदलांशी संबंधित सोडियम-पोटॅशियम ATPase ची क्रिया बदलू शकते. ही संकल्पना तपासण्यासाठी नेलर आणि सहकाऱ्यांनी मनःस्थितीची चक्रे सतत सुरू असलेल्या दोन रुग्णांवर उपचार केले आणि मनःस्थिती संतुलित राहण्याचे कालावधी वाढल्याचे पाहिले. यामुळे पुढील सर्व कामाला चालना मिळाली. मनोचिकित्सेतील मिथिलीन ब्लूविषयी हाउलंड यांचा ऐतिहासिक आढावा या कामाची पार्श्वभूमी स्पष्ट करतो आणि फेनोथायझिनच्या पूर्वद्रव्यापासून प्रायोगिक मनःप्रभावी संयुगापर्यंतचा त्याचा प्रवास मांडतो.

नंतरच्या क्रियायंत्रणाविषयक संशोधनाने मायटोकॉन्ड्रियाचे कार्य आणि ऑक्सिडेशन-अपचयन संतुलन यांवर आधारित नव्याने तर्क मांडला. कुटुंबांवरील अभ्यास, मृत्यूनंतरच्या जनुक-अभिव्यक्तीविषयक निष्कर्ष आणि POLG1 उत्परिवर्ती उंदरासारख्या प्राणिमॉडेल्समधून द्विध्रुवीय विकारात मायटोकॉन्ड्रियाच्या कार्यबिघाडाचा सहभाग सुचवला गेला आहे. या उंदरातील द्विध्रुवीय विकारासारखी लक्षणवैशिष्ट्ये लिथियमला काही प्रमाणात प्रतिसाद देतात. न्यूरोमनोविकारांतील मिथिलीन ब्लूविषयी अल्डा यांचा 2019 मधील आढावा असा युक्तिवाद करतो की इलेक्ट्रॉन वाहतूक साखळीतील अडथळ्यांना वळसा घालून इलेक्ट्रॉन पुढे नेण्याची आणि त्यामुळे प्रतिक्रियाशील ऑक्सिजन प्रकारांची गळती कमी करण्याची या संयुगाची क्षमता, मायटोकॉन्ड्रियाचे कार्य बदलणारे संयुग म्हणून त्याला संशोधनाला दिशा देणारे मूल्य प्रदान करते. नैराश्यरोधी औषधाचा उमेदवार म्हणून मिथिलीन ब्लूचा स्वतंत्र आढावा या क्रियायंत्रणांच्या चित्रात MAO-A चे अवरोधन, नायट्रिक ऑक्साइड सिंथेज आणि ग्वानिलेट सायक्लेजचे अवरोधन, तसेच दाहरोधी परिणाम यांची भर घालतो. मात्र या क्रियायंत्रणा म्हणजे गृहीतके आहेत. चिकित्सकीय प्रश्न असा आहे की चाचण्यांनी काय मोजले आणि कोणत्या परिस्थितीत मोजले.

चाचण्या, एकेक करून

नरसापूर आणि नेलर यांची रुग्णमालिका: उपचारांना प्रतिसाद न देणारे रुग्ण, खुला उपचार

पहिला अहवाल हा दीर्घकाळ किंवा गंभीर आजार असलेल्या 24 रुग्णांच्या अनियंत्रित मालिकेचा होता. त्यांना चालू उपचारासोबत दररोज 200 किंवा 300 mg मिथिलीन ब्लू देण्यात आले; उपचाराचा कालावधी काही दिवसांपासून एका वर्षापेक्षा जास्तपर्यंत होता. त्यांपैकी 19 जणांना द्विध्रुवीय (उन्माद-नैराश्य) विकार होता, आणि त्या 19 पैकी 14 जणांमध्ये निश्चित सुधारणा झाल्याचे ठरवण्यात आले. प्रतिसादाचे हे प्रमाण 74 टक्के होते. द्विध्रुवीय विकाराचे निदान अनिश्चित मानले गेलेल्या तीन रुग्णांनी प्रतिसाद दिला नाही.

याकडे गृहीतके निर्माण करणारा अभ्यास म्हणून पाहा, परिणामकारकतेची आकडेवारी म्हणून नव्हे. यात यादृच्छिकीकरण नव्हते, उपचारांची ओळख लपवलेली नव्हती, प्रमाणित मापनश्रेणी नव्हती आणि आधीपासून चालू असलेल्या औषधांची माहिती अपूर्ण होती. उपचारांना प्रतिसाद न देणाऱ्या रुग्णांच्या खुल्या मालिकेतील 74 टक्के हा आकडा औषधीय परिणामांइतकाच निरीक्षकाचा निर्णय आणि रुग्णनिवडही दर्शवतो.

नेलर आणि सहकारी, 1986: लिथियमसोबत दोन वर्षांची क्रॉसओव्हर प्रतिबंधक उपचार चाचणी

सुरुवातीच्या अभ्यासांपैकी हा सर्वाधिक महत्त्वाकांक्षी अभ्यास होता: द्विध्रुवीय विकार असलेल्या 31 रुग्णांमध्ये दोन वर्षांची, दुहेरी-अंध, यादृच्छिक क्रॉसओव्हर चाचणी. प्रत्येक सहभागीला यादृच्छिक क्रमाने एका वर्षासाठी दररोज 300 mg आणि दुसऱ्या वर्षासाठी दररोज 15 mg दिले जाणार होते. 15 mg मात्रा तुलना करण्यासाठी वापरली गेली. ही निवड प्रामुख्याने यामुळे झाली की लघवीचा रंग बदलल्यामुळे खरोखर निष्क्रिय प्लॅसीबोची ओळख लपवणे अशक्य होते. महत्त्वाचे म्हणजे, प्रत्येक सहभागी संपूर्ण काळ लिथियम घेत राहिला. त्यामुळे सुरुवातीपासूनच ही पूरक प्रतिबंधक उपचारांची चाचणी होती.

31 पैकी 17 जणांनी दोन्ही वर्षे पूर्ण केली. अभ्यास पूर्ण करणाऱ्यांमध्ये 15 mg घेतलेल्या वर्षाच्या तुलनेत 300 mg घेतलेल्या वर्षात नैराश्याची लक्षणे सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय प्रमाणात कमी तीव्र होती; मात्र उन्मादाच्या लक्षणांची तीव्रता दोन्ही मात्रांमध्ये वेगळी नव्हती. चाचणीपूर्व काळाच्या तुलनेत चाचणीदरम्यान रुग्णालयात दाखल होण्याचे दर कमी असल्याचे नोंदवले गेले. मात्र अल्डा यांच्या नंतरच्या आढाव्यात नमूद केल्याप्रमाणे, हे 15 mg घेतलेल्या कालावधीतही लागू होते, ज्यामुळे अर्थ लावणे गुंतागुंतीचे होते. संशोधकांनी स्वतःच मर्यादा अधोरेखित केल्या: लहान नमुना, 45 टक्के सहभागगळती, साध्या गुणांकनश्रेणी, उपचारांची ओळख लपवण्याबाबत शंका आणि 15 mg औषधीयदृष्ट्या निष्क्रिय होते की नाही याबाबत अनिश्चितता. खाली वर्णन केल्याप्रमाणे, ही शेवटची चिंता दूरदृष्टीची ठरली.

नेलर यांचा कमी मात्रेचा नैराश्य अभ्यास: “प्लॅसीबो” सक्रिय का असू शकला असता

त्यानंतरच्या तीन आठवड्यांच्या दुहेरी-अंध तुलनात्मक अभ्यासात गंभीर नैराश्य असलेल्या 35 रुग्णांमध्ये दररोज 15 mg मात्रा निष्क्रिय प्लॅसीबोशी तुलना करून तपासली गेली आणि मिथिलीन ब्लू सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय प्रमाणात अधिक प्रभावी आढळले. हा प्रामुख्याने एकध्रुवीय नैराश्य असलेल्या रुग्णांचा समूह होता, द्विध्रुवीय विकाराची चाचणी नव्हती. त्यामुळे त्याचा समावेश द्विध्रुवीय विकाराच्या पुराव्यांऐवजी नैराश्यावरील सर्वसाधारण पुराव्यांमध्ये होतो. द्विध्रुवीय विकाराबद्दल वाचणाऱ्यांसाठी त्याचे महत्त्व अभ्यासपद्धतीशी संबंधित आहे: दोन्ही क्रॉसओव्हर चाचण्यांत तुलनेसाठी वापरलेल्या 15 mg मात्रेने स्वतःच निष्क्रिय प्लॅसीबोपेक्षा चांगला परिणाम दर्शवला होता. त्यामुळे 15 mg च्या तुलनेत मोजलेला उपचारांतील कोणताही फरक, काहीच न दिल्याच्या तुलनेतील पूर्ण फरक कमी दाखवत असण्याची शक्यता आहे. याचा अर्थ पूर्वीच्या दोन्ही चाचण्यांमध्ये खरा प्लॅसीबो गटही नव्हता.

अल्डा आणि सहकारी, 2017: आधुनिक पूरक उपचारांची क्रॉसओव्हर चाचणी

आजवरच्या सर्वाधिक काटेकोर अभ्यासात द्विध्रुवीय I किंवा II विकार आणि उरलेली लक्षणे असलेल्या 37 प्रौढांना यादृच्छिकपणे दररोज 195 mg मिथिलीन ब्लू किंवा दररोज 15 mg अशा उपचारक्रमांत वाटण्यात आले. क्रॉसओव्हर पद्धतीत प्रत्येक उपचार 13 आठवडे दिला गेला. हा स्पष्टपणे पूरक उपचार होता: प्रत्येक सहभागी किमान तीन महिन्यांपासून लॅमोट्रिजीनवर स्थिर होता आणि ते औषध पुढेही चालू ठेवले गेले. लिथियम, डायव्हॅल्प्रोएक्स, प्रतिमनोविकारी औषधे आणि नैराश्यरोधी औषधे स्थिर मात्रांमध्ये घेण्याची परवानगी होती. या चाचणीची नोंद PubMed 27284082 येथे आहे. सुरुवातीची लक्षणे सौम्य ते मध्यम होती; हॅमिल्टन नैराश्य गुणांची सरासरी सुमारे 7.6 आणि मॉन्टगोमेरी-आसबर्ग गुणांची सरासरी जवळपास 12.7 होती.

नैराश्य आणि चिंतेच्या मापनांमध्ये निकाल 195 mg च्या बाजूने होते. अभ्यास पूर्ण करणाऱ्यांमध्ये परिणामाचे परिमाण हॅमिल्टन नैराश्य मापनश्रेणीवर अंदाजे 0.71, मॉन्टगोमेरी-आसबर्ग मापनश्रेणीवर 0.80 आणि हॅमिल्टन चिंता मापनश्रेणीवर 0.79 होते. प्रत्येक परिणाम सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय होता. सर्व 37 रुग्णांच्या विश्लेषणात शेवटची उपलब्ध नोंद पुढील वेळबिंदूंसाठी वापरल्यावरही असेच लक्षणीय निकाल मिळाले. उन्मादाचे गुण कमी आणि स्थिर राहिले व उपचाराचा परिणाम दिसला नाही. संज्ञानात्मक चाचण्यांच्या संचात शब्दस्मृती, कार्यकारी कार्यक्षमता किंवा लक्ष यांच्या मापनांवर कोणताही लक्षणीय लाभ दिसला नाही. द्विध्रुवीय विकाराची लक्षणे बिघडणे, चिंता, शरीरात द्रव साचणे आणि संमती मागे घेणे अशा कारणांमुळे दहा सहभागी अभ्यासातून बाहेर पडले. प्रतिकूल परिणामांमध्ये प्रामुख्याने लघवी करताना तात्पुरती जळजळ, पोट व आतड्यांचा त्रास आणि डोकेदुखी यांचा समावेश होता.

चिकित्सकीय चाचण्यांचा तक्ता: प्रत्यक्षात काय तपासले गेले

निष्कर्षांचा नमुना प्रामाणिकपणे समजून घेणे

मर्यादांचा विचार केल्यानंतरही तीन निरीक्षणे टिकून राहतात. पहिले, परिणामाची दिशा सुसंगत आहे: द्विध्रुवीय विकाराच्या दोन्ही नियंत्रित अभ्यासांत जास्त मात्रेसोबत नैराश्याची आणि उरलेली लक्षणे सुधारली; आधुनिक चाचणीत परिणामाचे परिमाण मध्यम होते. दुसरे, या साहित्यातील कोणतीही बाब उन्माद कमी करण्याच्या दाव्याला आधार देत नाही. उन्मादासाठी स्वतंत्रपणे केलेली चाचणी नकारात्मक ठरली आणि क्रॉसओव्हर अभ्यासांत उन्मादात फरक आढळला नाही. याचा अर्थ उन्माद कमी करण्याची परिणामकारकता दिसली नाही; तो मनःस्थितीच्या दोन्ही टोकांवर स्थिरीकरण होत असल्याचा पुरावा नाही. तिसरे, उपचारादरम्यान नव्याने उन्माद उद्भवण्याचा संकेत दिसला नाही, पण या विधानाला फारसे वजन नाही. सुरुवातीचे उन्माद गुण जवळपास शून्य होते आणि औषध दिलेल्या रुग्णांची संख्या काही डझनांत होती. त्यामुळे चिकित्सकीयदृष्ट्या महत्त्वाच्या प्रमाणातील संक्रमणाचा धोका या अभ्यासांत ओळखता आला नसता. योग्य मांडणी अशी की संक्रमणाचा संकेत आढळला नाही; संक्रमणाचा धोका नाकारला गेला, अशी नाही.

अभ्यासपद्धतीतील दोन समस्यांवर भर देणे आवश्यक आहे, कारण त्या संपूर्ण पुराव्यांच्या संचाला लागू होतात. प्रत्येक क्रॉसओव्हर अभ्यासात उपचारांची ओळख लपवण्याची व्यवस्था मूलतःच बाधित होती: मिथिलीन ब्लूमुळे लघवीचा रंग बदलतो आणि कमी मात्रेचा तुलनात्मक उपचार निष्क्रिय असल्याचे गृहीत धरून, हाच परिणाम निर्माण करण्यासाठी निवडला गेला होता. हे गृहीतक चुकीचे ठरले: नैराश्यात कमी मात्रेने निष्क्रिय प्लॅसीबोपेक्षा चांगला परिणाम दाखवला. त्यामुळे निर्णायक तुलनांमध्ये औषध विरुद्ध प्लॅसीबो तपासले गेले नसून, संभाव्यतः सक्रिय असलेल्या दोन उपचारपद्धतींच्या मात्रांची तुलना झाली. अशा प्रकारे मोजलेल्या परिणामाच्या परिमाणाचा अर्थ लावणे कठीण आहे आणि ते प्रमाणित प्लॅसीबो-नियंत्रित नैराश्यरोधी चाचण्यांतील परिमाणांसोबत एकत्रित करता येत नाही.

येथे विषयाच्या व्याप्तीचे भान राखणे महत्त्वाचे आहे. या द्विध्रुवीय विकाराच्या चाचण्या आहेत आणि त्यांचे परिणाममापन निकषही त्याच विकाराशी संबंधित आहेत; त्यांची इतर रुग्णसमूहांतील पुराव्यांशी सरमिसळ करू नये. संबंधित संशोधनसाहित्यात रस असलेल्या वाचकांनी चिंतेविषयीचे निष्कर्ष, संज्ञानावरील संशोधन आणि सुरक्षितता व परस्परक्रियांची रूपरेषा स्वतंत्रपणे पाहावी, कारण प्रत्येकामध्ये वेगवेगळ्या अभ्यासरचना आणि जोखमींचा विचार समाविष्ट आहे.

द्विध्रुवीय विकारात अनेक औषधे वापरण्याच्या संदर्भातील सुरक्षितता

द्विध्रुवीय विकाराच्या रुग्णांना सामान्यतः सेरोटोनिनवर परिणाम करणारी औषधे दिली जातात, त्यामुळे दोन सावधगिरीच्या बाबी त्यांच्यासाठी थेट महत्त्वाच्या आहेत. मिथिलीन ब्लू आणि त्याचा चयापचयजन्य पदार्थ Azure B हे प्रभावी, प्रत्यावर्ती MAO-A अवरोधक आहेत. SSRIs, SNRIs आणि सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या इतर औषधांसोबत त्यांचा वापर केल्यास सेरोटोनिन सिंड्रोम उद्भवू शकतो. प्रकाशित विषाक्तता प्रकरणांपैकी जवळजवळ सर्व प्रकरणांत शिरेतून दिलेले मिथिलीन ब्लू वापरले गेले होते. आधुनिक द्विध्रुवीय चाचणीत 37 पैकी 20 सहभागींना नैराश्यरोधी औषधे घेण्याची परवानगी होती आणि सेरोटोनिनशी संबंधित कोणतीही प्रतिकूल घटना घडली नाही. मात्र हा मर्यादित अनुभव परस्परक्रियेबाबतचा इशारा निष्प्रभ करत नाही, आणि शिरेतून देण्याच्या उत्पादनाच्या सध्याच्या लेबलवर या मुद्द्याबाबत ठळक चौकटीतील इशारा आहे. याशिवाय, ग्लुकोज-6-फॉस्फेट डिहायड्रोजनेजची कमतरता असल्यास मिथिलीन ब्लू वापरणे निषिद्ध आहे, कारण त्यामुळे लाल रक्तपेशींचे विघटन होऊ शकते. आधुनिक चाचणीत अशा रुग्णांना वगळण्यात आले होते. ही औषधे एकत्र वापरणाऱ्या कोणालाही चिकित्सकाच्या देखरेखीची आवश्यकता आहे; हा प्रत्यक्ष गंभीर प्रतिकूल परिणाम संभवणारा औषधीय विषय आहे, पूरक पदार्थांमधील निरुपद्रवी परस्परक्रिया नव्हे.

यावरून प्रश्नाबाबत काय निष्पन्न होते

द्विध्रुवीय विकारातील मिथिलीन ब्लूविषयीचे साहित्य मर्यादित, जुने आणि संभाव्य लाभ सुचवणारे आहे; त्यासोबत एक विश्वासार्ह आधुनिक प्राथमिक अभ्यास आहे. प्रामाणिक सारांश असा: दररोज साधारण 195 ते 300 mg पूरक मिथिलीन ब्लूने लहान नमुन्यांमध्ये वारंवार नैराश्याची आणि उरलेली लक्षणे कमी केली, एका अभ्यासात चिंतेत सुधारणेचा संकेत दाखवला, संज्ञानात्मक लाभ दाखवला नाही, उन्माद कमी करणारा परिणाम दाखवला नाही आणि या नमुना-आकारांना ओळखता येईल असा उन्मादाकडे संक्रमणाचा संकेत दाखवला नाही. खरा प्लॅसीबो नियंत्रण गट, तीव्र अवस्थेतील द्विध्रुवीय नैराश्याचे रुग्णसमूह, उन्मादाकडे संक्रमणाचे पूर्वनिर्धारित निरीक्षण आणि उपचारांची ओळख लपवण्याच्या पुरेशा प्रक्रियांसह मोठ्या चाचण्या झालेल्या नाहीत. त्या होईपर्यंत, या संदर्भात मिथिलीन ब्लू हा संशोधनाधीन पूरक उपचारच राहतो: पुढील अभ्यास करण्याइतका रंजक, पण निष्कर्षांना आधार देण्यासाठी पुरावे अत्यंत अपुरे.