मेथिलीन ब्लू आणि मलेरिया: ऐतिहासिक वापर आणि आधुनिक चाचण्या

1891 मध्ये मलेरियाच्या दोन रुग्णांवर कापडासाठी वापरल्या जाणाऱ्या निळ्या रंगद्रव्याने उपचार करण्यात आले. मेथिलीन ब्लू मलेरियाच्या परजीवींनाच निवडकपणे रंगवते, हे पॉल गुटमान आणि पॉल एर्लिख यांच्या लक्षात आले होते. परजीवी ओळखण्यासाठी पुरेसे निवडक असलेले रंगद्रव्य त्याला हानी पोहोचवण्यासाठीही तितकेच निवडक असू शकते, असा त्यांनी तर्क केला. दोन्ही रुग्ण बरे झाले. क्लोरोक्विन अस्तित्वात येण्याच्या कित्येक दशके आधी, त्या प्रयोगामुळे मेथिलीन ब्लू हे पहिले कृत्रिम मलेरियाविरोधी औषध ठरले.

त्यानंतर विसाव्या शतकाचा बहुतांश काळ हे रंगद्रव्य मागे पडत गेले. अधिक चांगल्या प्रकारे सहन होणाऱ्या कृत्रिम औषधांनी त्याची जागा घेतली. आधुनिक काळात त्याचा वापर मुख्यतः प्रयोगशाळेतील अभिकर्मक, निदानासाठीचे रंगद्रव्य आणि रक्ताच्या एका वेगळ्या विकारासाठी आपत्कालीन औषध म्हणूनच उरला होता. त्यामुळे बुर्किना फासो आणि माली येथील मलेरिया संशोधनात त्याचे पुनरागमन केवळ जुन्या काळाच्या ओढीतून झाले नव्हते. संशोधकांची एक विशिष्ट परिकल्पना होती: ज्या ऑक्सिडीकरण-अपचयन रसायनशास्त्रामुळे हे रंगद्रव्य रंगवण्याचे काम करते, तेच परजीवीच्या स्वतःच्या ऑक्सिडीकरण-अपचयन संरक्षणयंत्रणेत अडथळा आणू शकते; तसेच परजीवीच्या प्रसारक्षम अवस्थेवर होणारा त्याचा परिणाम, प्रचलित औषधांना नीट न जमणारे काम करू शकतो. या परिकल्पनेची चाचणी करताना प्रत्येक वेळी औषधांचे संयोजन, प्रजाती आणि परिणाममापनाचा निकष स्पष्ट करणे आवश्यक होते, कारण यांपैकी कोणतीही एक बाब बदलली तरी निष्कर्ष बदलतो.

मंजूर औषधे आणि संशोधनाधीन वापर यांतील व्यापक फरक वैद्यकातील मेथिलीन ब्लू या लेखात मांडला आहे. मलेरियातील वापर संशोधनाधीन गटात येतो: ते जैविकदृष्ट्या सक्रिय आहे आणि संयुक्त उपचारांच्या चाचण्यांत तपासले गेले आहे, पण मार्गदर्शक तत्त्वांनुसार प्रमाणित उपचार नाही.

एर्लिख यांचे रंगद्रव्य का काम केले आणि त्याचा वापर का सोडला गेला

आधुनिक पद्धती येण्यापूर्वीचे पुरावे कसे वाचावेत, याचे सुरुवातीच्या नोंदी हे एक अभ्यासप्रकरण आहे. नोंदवलेल्या 425 प्रकरणांच्या 1904 मधील आढाव्यात साधारण 85 टक्के प्रतिसादाचा अंदाज दिला होता. मात्र ही प्रकरणे यादृच्छिक गटवाटप, प्रमाणित परिणाममापन निकष, प्रजातीची खात्री आणि औषध-प्रतिरोधाचे निरीक्षण या पद्धती सुरू होण्यापूर्वीची आहेत. या संयुगात पुढील संशोधन करण्याजोगी मलेरियाविरोधी क्रिया होती, एवढेच ती सिद्ध करतात; आधुनिक चाचणीशी तुलना करता येईल असे बरे होण्याचे प्रमाण नव्हे.

त्याचा वापर सोडला जाण्यामागे त्याची क्रिया चुकीची ठरल्यापेक्षा व्यावहारिक अडचणी होत्या. मेथिलीन ब्लूमुळे लघवी निळी किंवा हिरवी होते, ऊती रंगतात आणि त्या काळी वापरल्या जाणाऱ्या मात्रांमध्ये उलट्या व लघवी करताना वेदना यांसह पचनसंस्था आणि मूत्रमार्गाशी संबंधित त्रास होतात. नवीन औषधे रुग्णाला रंग न देता परजीवी नष्ट करत होती. मेथिलीन ब्लूपासून क्लोरोक्विनपर्यंतचा मागोवा घेणारा ऐतिहासिक आढावा हे स्थानांतर कसे झाले ते सांगतो, तर फेनोथायझिनियम मलेरियाविरोधी औषधांचा आढावा प्रत्यक्ष उपचारांतील वापर कमी झाल्यानंतरही संशोधकांचा रस टिकवून ठेवणाऱ्या संभाव्य क्रियायंत्रणांची मांडणी करतो.

क्रियायंत्रणेच्या दृष्टीने या रंगद्रव्याचे वर्णन एकाच लक्ष्यावर काम करणारे असे करण्यापेक्षा ऑक्सिडीकरण-अपचयन प्रक्रियांमध्ये सक्रिय असे करणे अधिक योग्य आहे. प्रयोगनलिकेत ते परजीवीच्या ग्लुटाथायोन रिडक्टेजला प्रतिबंध करते. त्याच वेळी ते इलेक्ट्रॉनचे चक्रीय हस्तांतरण अशा प्रकारे घडवते की परजीवीला आवश्यक असलेली अपचयनक्षमता खर्च होते आणि ऑक्सिडेटिव्ह ताण निर्माण होतो; हीमचे विषनिवारण करण्याच्या प्रक्रियेत हस्तक्षेप होण्याची शक्यताही मांडली गेली आहे. रुग्णाच्या शरीरात यांपैकी कोणती प्रक्रिया प्रबळ असते, हे अजून निश्चित नाही. नेमके लक्ष्य कोणते यापेक्षा अवस्थेनुसार असलेली विशिष्ट क्रिया हा महत्त्वाचा परिणाम आहे: मेथिलीन ब्लू गॅमेटोसाइट्सविरुद्ध विशेषतः सक्रिय असते. गॅमेटोसाइट्स ही परजीवीची लैंगिक अवस्था असून, प्रसार पुढे चालू राहण्यासाठी डासाने ती रक्तासोबत घेणे आवश्यक असते. प्रचलित आर्टेमिसिनिन संयोजने रुग्णाला आजारी करणारे अलैंगिक परजीवी नष्ट करतात, पण परिपक्व गॅमेटोसाइट्स शिल्लक राहू शकतात. गॅमेटोसाइट्स शरीरात राहण्याचा कालावधी कमी करणारे किंवा त्यांची संसर्गक्षमता नष्ट करणारे औषध थेट प्रसारावर आघात करते.

आधुनिक चाचण्यांत काय तपासले गेले

खालील प्रत्येक आधुनिक निष्कर्ष हा संयुक्त उपचारांचा निष्कर्ष आहे. मात्रा, सोबत दिलेले औषध, प्रजाती आणि परिणाममापनाचा निकष हे त्या निष्कर्षाचे अविभाज्य भाग आहेत.

या अभ्यासांमध्ये दोन नमुने सातत्याने दिसतात. पहिला म्हणजे, हे रंगद्रव्य प्लाझ्मोडियम फाल्सिपॅरमविरुद्ध खरोखर सक्रिय आहे, पण एकटे दिल्यास ते परजीवी खूप हळूहळू नष्ट करते आणि उरलेल्या संसर्गाचा पुन्हा उद्रेक होऊ देते; प्रौढांवरील एका लहान अभ्यासाने ते वेगाने काम करणाऱ्या औषधासोबत द्यावे असा निष्कर्ष काढला. दुसरा म्हणजे, योग्यरीत्या निवडलेल्या आधुनिक संयोजनात ते घातल्याने होणारा सर्वाधिक सातत्यपूर्ण अतिरिक्त फायदा हा गॅमेटोसाइट्स आणि प्रसाराशी संबंधित निकषांमध्ये दिसतो, नेहमीच्या बरे होण्याच्या प्रमाणात मोठी वाढ होण्यात नव्हे. मालीतील थेट झिल्लीद्वारे रक्तपानाचा अभ्यास हा या दुसऱ्या निष्कर्षाचा सर्वात स्पष्ट पुरावा आहे, कारण सहभागींचे रक्त पाजलेल्या डासांना संसर्ग होण्याची शक्यता मोठ्या प्रमाणात कमी झाली.

औषधांच्या संयोजनाइतक्याच प्रजातींनुसार असलेल्या मर्यादाही महत्त्वाच्या आहेत. विश्वासार्ह आधुनिक नैदानिक पुरावे जवळजवळ सर्वच फाल्सिपॅरम मलेरियाशी संबंधित आहेत. व्हायव्हॅक्स मलेरियासाठीच्या नैदानिक नोंदींमध्ये ऐतिहासिक निरीक्षणे आणि आधुनिक प्रयोगनलिका व डासांना रक्तपान करवण्याचे अभ्यास यांचा समावेश होतो. यात थायलंड-म्यानमारमधील विलग केलेल्या परजीवींमध्ये कमी नॅनोमोलर सांद्रतेतील रंगद्रव्याप्रती संवेदनशीलता आणि 2024 मधील रक्तपान अभ्यासात प्रसाराला प्रभावी अटकाव यांचा समावेश आहे. यांपैकी कशानेही व्हायव्हॅक्सच्या रक्तातील अवस्थांचा नैदानिक उपचार यशस्वी ठरतो असे सिद्ध होत नाही. तसेच व्हायव्हॅक्सचा पुनरुद्भव घडवणाऱ्या यकृतातील सुप्त हिप्नोझोइट्सबाबतही यातून उत्तर मिळत नाही; त्यांच्यासाठी प्रजातीविशिष्ट स्वतंत्र उपचारनिर्णय आवश्यक असतात. फाल्सिपॅरमच्या प्रसाराचा निष्कर्ष सर्व परजीवींना लागू करणे म्हणजे या साहित्यातील सर्वात जुनी चूक पुन्हा करणे होय. नेमक्या याच कारणासाठी संशोधन संग्रहात मानवी चाचण्यांतील निष्कर्ष आणि प्रायोगिक निष्कर्ष वेगवेगळ्या स्तंभांत ठेवले आहेत.

सुरक्षितता उपचारपद्धतीशी जोडलेली असते

तीन जोखमींचा स्पष्टपणे विचार करणे आवश्यक आहे, कारण कोणी स्वतः प्रयोग करू नये हे त्या ठरवतात.

ग्लुकोज-6-फॉस्फेट डिहायड्रोजनेजच्या कमतरतेमुळे हिमोलिसिस, म्हणजे लाल रक्तपेशींचे विघटन होण्याची जोखीम निर्माण होते. बुर्किना फासोमधील मुलांवरील चार अभ्यासांच्या एकत्रित विश्लेषणात 1,005 मुलांचा समावेश होता. त्यात पूर्ण कमतरता असलेल्या सहभागींना रंगद्रव्य दिल्यावर हिमोग्लोबिनमध्ये काहीशी अधिक घट दिसली. रंगद्रव्य दिलेल्या, कमतरता असलेल्या किंवा विषमयुग्मजी मुलांमध्ये हिमोलिसिसच्या दोन घटना घडल्या. अमेरिकेतील इंजेक्शनद्वारे दिल्या जाणाऱ्या मेथिलीन ब्लूच्या लेबलवर G6PD कमतरता असताना वापर निषिद्ध आहे, कारण गंभीर हिमोलिसिस होऊ शकते. मलेरियासाठी तोंडावाटे दिल्या जाणाऱ्या उपचारपद्धती या शिरेतून दिल्या जाणाऱ्या आपत्कालीन मात्रेपेक्षा वेगळ्या आहेत. त्यामुळे त्या लेबलचे संख्यात्मक रूपांतर करून मलेरियासाठी मात्रेची मर्यादा ठरवता येत नाही, पण जैविक परिणामाची दिशा तीच असते. कोणत्याही गांभीर्याने केलेल्या वापरात तपासणी आणि देखरेख आवश्यक आहेत.

सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या औषधांशी होणाऱ्या परस्परक्रियांचाही यासोबत विचार केला पाहिजे. संपूर्ण शरीरात परिणाम करणारे मेथिलीन ब्लू मोनोअमाइन ऑक्सिडेजला प्रतिबंध करते. निवडक सेरोटोनिन पुनर्ग्रहण अवरोधक, सेरोटोनिन-नॉरएपिनेफ्रिन पुनर्ग्रहण अवरोधक, मोनोअमाइन ऑक्सिडेज अवरोधक आणि काही ओपिऑइड्स व खोकल्याची औषधे यांसोबत ते सेरोटोनिन सिंड्रोम उद्भवू शकते; प्राणघातक प्रकरणेही नोंदवली गेली आहेत. या परस्परक्रिया, वापर निषिद्ध असण्याच्या परिस्थिती आणि निरीक्षण यांचा तपशील दुष्परिणाम, वापरावरील निषेध आणि सुरक्षितता या लेखात दिला आहे.

औषध सहन होणे हा कमी चर्चिला जाणारा अडथळा आहे. निळी-हिरवी लघवी अपेक्षित आणि निरुपद्रवी असली तरी हा बदल इतका ठळक असतो की 1890 च्या दशकापासून त्याने औषधाच्या स्वीकारार्हतेवर परिणाम केला आहे. उलट्या होणे हे मात्रा आणि औषधाच्या स्वरूपावर अवलंबून असते. मुलांवरील चाचण्यांत त्यामुळे काहींना सहभाग सोडावा लागला; नंतरच्या एका तुलनेत रंगद्रव्य मिळालेल्यांमध्ये उलट्यांचे प्रमाण 40 टक्क्यांपर्यंत होते, तर प्रिमाक्विन मिळालेल्यांमध्ये ते 14 टक्के होते. मुले उलटी करून बाहेर टाकतात अशा औषधाची परिणामकारकता त्या मुलांसाठी केवळ कागदावरच उरते.

हे पुरावे स्वतःवर उपचार करण्याला आधार का देत नाहीत

सध्याच्या मलेरिया मार्गदर्शक तत्त्वांनुसार परजीवीच्या संसर्गाची पुष्टी आवश्यक असते. प्रजाती, आजाराची तीव्रता, प्रदेशानुसार औषध-प्रतिरोध, वय आणि वजन, गर्भधारणा आणि G6PD स्थिती यांनुसार उपचार निवडले जातात; फाल्सिपॅरम मलेरियासाठी आर्टेमिसिनिन संयोजने हे प्रमाणित उपचार आहेत. रंगद्रव्यावरील साहित्यातील कोणतीही बाब या निर्णयप्रक्रियेची जागा घेत नाही. एकाच औषधाचा उपचार खूप धीमा असतो, सोबतच्या औषधाची निवड बरे होण्याचा परिणाम ठरवते, व्हायव्हॅक्सच्या हिप्नोझोइट्ससाठी स्वतंत्र उपचार लागतात, G6PD स्थिती वापरावर मर्यादा घालते आणि त्याच वेळी घेतली जाणारी सेरोटोनिनवर परिणाम करणारी औषधे धोकादायक परस्परक्रिया निर्माण करतात. चुकीच्या उपचारांमुळे फाल्सिपॅरम संसर्ग शिल्लक राहून पुन्हा उद्रेक होऊ शकतो, व्हायव्हॅक्सचा पुनरुद्भव लक्षात येऊ शकत नाही, हिमोलिसिस उद्भवू शकते आणि औषधाचा अपुरा दाब प्रतिरोध वाढण्यास अनुकूल ठरू शकतो.

प्रामाणिक सारांश हा समर्थकांना किंवा पूर्णपणे नाकारणाऱ्यांना हवा असेल त्यापेक्षा अधिक मर्यादित आहे. एकोणिसाव्या शतकातील या रंगद्रव्याचे एकविसाव्या शतकातही वास्तविक औषधशास्त्रीय परिणाम आहेत. चाचणीतील देखरेखीखाली योग्य संयोजनात ते जोडल्यावर फाल्सिपॅरमचा प्रसार रोखणे हे त्याचे सर्वात स्पष्ट आधुनिक योगदान आहे. हा अभ्यासलेल्या लोकसमूहांमध्ये प्रसार खंडित करण्याबाबतचा निष्कर्ष आहे, स्वतःवर उपचार करण्याची सूचना नव्हे.