Метилен хөх ба Паркинсоны өвчин: эмнэлзүйн өмнөх болон эмнэлзүйн нотолгоо

Метилен хөх ба Паркинсоны өвчний талаар хайвал нимгэн суурин дээр босгосон итгэлтэй мэдэгдлүүд олдоно. Энд хархны нэг судалгаа, тэнд эсийн нэг туршилт — тус бүрийг нь эмчилгээ удахгүй бий болох мэтээр танилцуулдаг. Бодит байдал үүнээс хавьгүй хязгаарлагдмал ч илүү сонирхолтой. Паркинсоны өвчинд тусгайлан чиглэсэн бодит судалгаанууд бий. Тэдгээр нь митохондрийн үйл ажиллагааг хамгаалах асуудалд төвлөрдөг бөгөөд хүн дээрх нотолгоонд хүрэхээс хол байна. Энэ нийтлэлд тэдгээрийг судалгаа бүрээр нь тоймлож, яг юу байгаа, юу дутагдаж байгааг харуулна.

Судлаачид энэ нэгдэлд дахин дахин анхаарал хандуулдаг шалтгаан нь энгийн. Хар бодисын допаминерг нейронуудын эрчим хүчний хэрэгцээ асар өндөр бөгөөд I цогцолборын үйл ажиллагааны алдагдал, исэлдэлтийн стресс нь Паркинсоны ихэнх загварын гол цөмд байдаг. Метилен хөх нь исэлдэн ангижрах мөчлөгт ордог будагч бодис бөгөөд NADH-аас электрон хүлээн авч, цитохром c рүү дамжуулж чаддаг. Ингэснээр гэмтсэн I цогцолборыг хэсэгчлэн тойрон өнгөрөхийн зэрэгцээ исэлдэлтийн стрессийг бууруулдаг. Энэхүү электрон дамжуулалтын митохондрийн механизм нь доорх Паркинсоны бүх туршилтыг холбож буй үндсэн санаа юм. Аль нэг үр дүнг үнэлэхээс өмнө энэ дамжуулалт эс дотор болон бүхэл организмд хэрхэн явагддагийг ойлгох нь зүйтэй. Энэ нэгдлийн талаар анхлан уншиж буй хүмүүс метилен хөх эсийн түвшинд хэрхэн үйлчилдэг тухай нийтлэлээс эхлээрэй. Тэр дүр зургийг санаж яваарай. Энэ нь найдвар төрүүлж буй талуудыг ч, тайлбар нь хаана хүрээд хязгаарлагдаж байгааг ч ойлгуулна.

Судалт биеийг хамгаалсан судалгаа

Паркинсоны өвчинтэй холбоотой, арга зүйн хувьд хамгийн цэгцтэй туршилтад I цогцолборт хортой ротеноныг хархны судалт биед шууд тарьж, хэсэг газарт метилен хөхийг хамт өгсөн болон өгөөгүй нөхцөлийг харьцуулсан. Дан ротенон том хэмжээний гэмтэл үүсгэсэн бөгөөд зохиогчид үүнийг бодисын солилцооны шалтгаант харвалттай зүйрлэжээ. Хамт тарьсан будагч бодис гэмтлийн эзлэхүүнийг ойролцоогоор тал хувиар бууруулж, цитохром оксидазын идэвхийг хадгалан, гэмтлийн эргэн тойрон дахь исэлдэлтийн стрессийн өсөлтөөс сэргийлсэн. Мөн хар бодис болон педункулопонтин цөм зэрэг түүнтэй холбогдсон хөдөлгөөний бүсүүдийн бодисын солилцооны идэвхийг хадгалж, суурийн зангилааны хэлхээнүүдийн үйл ажиллагааны холбоосыг хэвээр байлгаж, мэдрэхүй-хөдөлгөөний тэгш бус байдлыг хэсэгчлэн бууруулжээ.

Үр дүнг тайлбарлахад хоёр хязгаарлалтыг анхаарах хэрэгтэй. Нэгдүгээрт, будагч бодисыг гэмтэл нэгэнт үүссэний дараа бус, хорт бодистой хамт өгсөн. Тиймээс энэ нь өвчнийг эмчилсэн туршилт биш, лабораторийн тавагтай төстэй нөхцөлд гэмтлээс сэргийлсэн туршилт юм. Хоёрдугаарт, метилен хөх нь тусгаарласан митохондрид I цогцолборын идэвхийг сэргээгээгүй. Хамгаалалт нь гэмтсэн цогцолборыг өөрийг нь зассанаас бус, гэмтлийн орчим дахь антиоксидант болон бодисын солилцооны дэмжлэгээс үүдсэн. Энэ ялгаа нийт судалгааны бүтээлүүдийн туршид давтагддаг.

Допаминыг хамгаалсан судалгаанууд

Харханд системийн хэмжээнд үйлчилсэн загвар нь Паркинсоны бодит эмгэг өөрчлөлтөд илүү ойртсон. Жижиг шахуургаар өгсөн ротенон судалт биеийн допаминыг багасгаж, хар бодисын допаминерг нейронуудыг үхүүлсэн. Харин бага тунтай метилен хөхийг хамт хэрэглэснээр допамины түвшнийг бараг бүрэн хадгалж, нейроны алдагдал, I–III цогцолборын дарангуйлал, хүчилтөрөгчийн идэвхтэй хэлбэрүүд болон эргэлдэх саваа, алхаа, каталепсийн сорилын алдагдлыг мэдэгдэхүйц бууруулсан (PMID 21454572). Ротенон хэрэглэсэн хархны хоёр дахь судалгаанд арьсан доорх тарилга ашиглахад липидийн хэт исэлдэлт, глиоз, TNF-alpha болон каспаза-3 тунгаас хамааран буурсан бөгөөд хамгийн өндөр тун тирозин гидроксилазын будалтыг хамгийн сайн хадгалжээ. Митохондрийн түвшинд наномоляр концентрацитай метилен хөх нь митохондрийн ДНХ-г гэмтээхгүйгээр устөрөгчийн хэт ислийг гормезисын дохио болох хэмжээнд нэмэгдүүлсэн. Мөн урьдчилан хэрэглэснээр дунд тархины хэвлийн талын митохондрийг ротеноноос үүдсэн mtDNA-ийн гэмтлээс хамгаалсан.

MPTP хэрэглэсэн хулганы судалгаанууд мөн адил чиглэлийн үр дүн үзүүлдэг ч илүү чухал хязгаарлалттай. Урьдчилан 20 mg/kg/day тунгаар хэрэглэхэд хар бодис–судалт биеийн замын нейронууд болон судалт биеийн допамин хадгалагдсан бөгөөд BDNF-ийн дохиолол үүнд оролцсон гэж үзсэн (PMID 29882218). Үүнээс илүү үнэмшилтэй нь, архаг MPTP/пробенецидийн судалгаанд үнэрлэх чадварын алдагдал илэрсний дараа л метилен хөхийг амаар өгч эхэлсэн ч үнэрлэх чадвар, хөдөлгөөний зохицуулалт болон допаминерг нейронуудын амьд үлдэлтийг сайжруулсан (PMID 29684508). Хамгийн чухал нь, тэр баг эргэлзэгчдийн шаарддаг хяналтын туршилтыг хийж, бага тун судалт бие дэх хорт метаболит MPP+-ийн хэмжээг бууруулаагүйг харуулсан. Ингэснээр үр дүнг тайлбарлаж болох хамгийн энгийн туршилтын артефактыг үгүйсгэсэн. MPP-ээр үйлчилсэн допаминерг нейроны эсийн судалгаа механизмын талаар нэмэлт мэдээлэл өгдөг: AKT-Nrf2 антиоксидант дохиоллын оролцоотойгоор I цогцолборын идэвх болон ATP сэргэсэн (PMID 34352280). Мөн архаг стрессийн загварт NRF2-оор өдөөгдсөн parkin-ийн транскрипц болон митохондрийн биогенез сэргэсэн.

Нэг талын гэмтэл үүсгэдэг сонгодог загвар болох 6-OHDA хэрэглэсэн харханд хамгийн даруухан үр дүн гарсан. Мэс заслын дараа метилен хөхийг өдөр бүр амаар өгч эхлэхэд хар бодисын допаминерг нейронуудыг бага зэрэг хамгаалж, анхаарлын зарим үзүүлэлтийг сайжруулсан ч хөдөлгөөний болон урд мөчний үйл ажиллагааг сэргээгээгүй (PMID 28694175). Даруухан үр дүн ч мэдээлэл өгдөг. Бүх загварт бүхнийг сэргээдэг нэгдэл нь үнэндээ юу ч сэргээхгүй байх нь олонтаа. Энд үр нөлөөний хүрээ нь бодит биологийн үйл явцын адил өөр өөр байна.

Альфа-синуклеины чиглэлийн судалгаа

Хорт бодисын судалгаанаас тусдаа, ангижруулсан метилтиониний судалгааны хөтөлбөр энэ нэгдэл альфа-синуклеины бөөгнөрөлд шууд нөлөөлөх эсэхийг шалгасан. Хүний альфа-синуклеиныг илэрхийлдэг эсүүдэд ангижруулсан хэлбэр нь эрт үеийн болон фибрилляр хуримтлалыг арилгасан бөгөөд EC50 нь 1 micromolar орчим байв. Трансген хулганад зургаан долоо хоног амаар өгөхөд тархины хэд хэдэн бүсийн эмгэг өөрчлөлт буурч, хэвийн бус хөдөлгөөний фенотипүүд засарсан (PMID 29375308). Хоёр дахь трансген шугамд хийсэн дараагийн судалгаанд синапсын альфа-синуклеин хэвийн хэв шинжийн түвшинд хүрч, глутаматын рецепторын хэвийн бус өөрчлөлтүүд засарсан ч зан үйлийн түвшинд үнэмшилтэй нөлөө ажиглагдаагүй (PMID 35709886).

Энд хэрэглэсэн нэгдэл өөрчлөгдсөнийг анхаараарай. Эдгээр судалгаанд будагч бодис хэлбэрээр худалдаалагддаг исэлдсэн хлоридыг бус, Альцхаймерын судалгааны хөтөлбөрт зориулан боловсруулсан тогтворжуулсан ангижруулсан давс болох LMTM/HMTM-ийг ашигласан. Нэг хэлбэрийн үр нөлөөг нөгөө хэлбэрт шууд хамааруулж болохгүй. Энэ ялгааг Альцхаймерын туршилтуудын баримт дэлгэрэнгүй харуулдаг.

Үр дүн бүрийг дахин нягтлах гурван шалтгаан

Нэгдүгээрт, бараг бүх туршилтад бодисыг хорт бодистой хамт эсвэл түүнээс өмнө өгсөн. Будагч бодис хорт бодисоос өмнө эсвэл түүнтэй зэрэгцэн үйлчилж байна. Энэ нь митохондрийн дэмжлэг гэмтлээс сэргийлж чадах эсэхийг шалгадаг бөгөөд шинжлэх ухааны үндэслэлтэй арга юм. Гэхдээ олон жилийн турш нейроноо алдсан өвчтөн нэмэлт бүтээгдэхүүн хэрэглэж эхлэх нөхцөлийг загварчилдаггүй.

Хоёрдугаарт, метилен хөх MPTP-ийг идэвхжүүлдэг тэр ферментийг өөрийг нь дарангуйлдаг. Хорт бодисын урьдал MPTP нь MAO-B түүнийг MPP+ болгон хувиргах хүртэл хоргүй байдаг. Метилен хөх наномоляр концентрацид энэ хувирлыг дарангуйлдаг. Тиймээс MPTP-ийн судалгаанд илэрсэн хамгаалалт нь нейронууд аврагдсан гэхээсээ илүү хорт бодис ерөөсөө идэвхжээгүй гэсэн үг байж болно. Дээрх архаг загварын судалгаа MPP+-ийн хяналттай учраас энэ шүүмжлэлийг давж байна. Ийм хяналтгүй судалгаанууд давж чадахгүй.

Гуравдугаарт, хорт бодисын үүсгэсэн гэмтэл бол Паркинсоны өвчин биш. Ротенон, MPTP болон 6-OHDA нь допамины алдагдал, исэлдэлтийн стрессийг сайн дуурайлган үүсгэдэг ч хүний өвчний хэдэн арван жилийн явц, синуклеины эмгэг өөрчлөлтийн тархалт, мэдрэлийн хэлхээний бүтцийн өөрчлөлтийг загварчилдаггүй. Амьтанд хамгаалах үр дүн гарсан нь туршилт хийх үндэслэл болохоос, тэдгээрийн үр дүнг урьдчилан харуулж байгаа хэрэг биш.

Хүн дээрх нотолгоо: одоогоор байхгүй

2026 оны байдлаар Паркинсоны өвчинд метилен хөх, LMTM эсвэл HMTM хэрэглэсэн хэвлэгдсэн санамсаргүй хуваарилалттай туршилт ч, бүртгэлтэй бөгөөд үргэлжилж буй интервенцийн туршилт ч байхгүй. Саяхны эмчилгээний тоймд Паркинсоны өвчний хэвлэгдсэн туршилт тэг, үргэлжилж буй туршилт тэг гэж бүртгэсэн. Бүртгэлтэй LMTM/HMTM хөтөлбөрүүд нь Альцхаймерын өвчин болон зан үйлийн хувилбарт дух-чамархайн деменцид чиглэсэн бөгөөд үр дүнг нь Паркинсоны өвчинд шууд хамааруулж болохгүй. Өнөөдөр Паркинсоны шинж тэмдэгт зориулан метилен хөх зарж буй хэн боловч харх, эсийн үр дүнг хүн рүү шилжүүлэн дүгнэж байна. Үүнээс илүү найдвар төрүүлж байсан мэдрэлийн хамгаалалтын нэр дэвшигч бодисуудын ихэнхэд ийм шилжүүлсэн дүгнэлт бүтэлгүйтсэн.

Паркинсоны өвчтэй хүмүүст хамаарах аюулгүй байдлын асуудлууд

Энэ хэсэг ерөнхий болгоомжлолын тухай биш. Паркинсоны өвчтэй хүмүүсийн үнэхээр хэрэглэдэг эмүүдтэй харилцан үйлчлэх тухай юм. Метилен хөхийн үндсэн хэлбэр нь MAO-A-ийн хүчтэй, эргэх үйлдэлтэй дарангуйлагч бөгөөд өндөр концентрацид MAO-B-ийг мөн дарангуйлдаг. Разагилин, селегилин болон сафинамид нь MAO-B-ийн дарангуйлагчид. Тэдгээрийн эмийн зааварт бусад MAO дарангуйлагчтай хавсарч хэрэглэхийг хориглодог эсвэл анхааруулдаг. Учир нь давхар дарангуйлал нь серотонины хордлого болон цусны даралт ихсэх урвалын эрсдэлтэй. Ийм эмчилгээний горимд метилен хөх нэмэх нь эмнэлзүйн ач холбогдолтой харилцан үйлчлэл бөгөөд ангижруулсан LMTM/HMTM хэлбэрүүд энэ эрсдэлээс ангид гэдгийг тогтоосон Паркинсоны судалгааны өгөгдөл байхгүй.

Серотонинерг антидепрессанттай харилцан үйлчлэх нь хүн дээр баримтжсан. Метилен хөхийг судсаар дуслаар хийсний дараах будилах урвалуудын системчилсэн тоймд 26 тохиолдлын 25 нь серотонинерг антидепрессант хэрэглэж байсан хүмүүст гарсан. Амаар хэрэглэдэг метилен хөхийн бүтээгдэхүүнээс серотонины хам шинж үүссэн тохиолдлууд ч мэдээлэгдсэн. Паркинсоны өвчний үед сэтгэл гутрал түгээмэл бөгөөд түүнийг SSRI эсвэл SNRI-аар эмчлэх нь элбэг тул ийм харилцан үйлчлэл бусад олон бүлгийнхээс илүү магадлалтай. Аюулгүй байдал болон харилцан үйлчлэлийн дэлгэрэнгүй мэдээлэл, мөн эмнэлзүйн судалгааны өргөн хүрээний дүр зураг эдгээр эрсдэлийг зөв нөхцөлд нь ойлгоход тусална. Метилен хөхийг Паркинсоны эм эсвэл антидепрессанттай хамт хэрэглэх талаар бодож буй хэн боловч шинж тэмдэг илэрсний дараа бус, аливаа туршилт хийхээсээ өмнө эмчийн хяналтад байх шаардлагатай.

Гол дүгнэлтийг нэг тоймд багтааж болно. Хорт бодис болон синуклеины загварууд митохондри, допаминыг тууштай хамгаалж, тунгаас хамаарсан бодит хариу урвал үзүүлдэг. Дээр нэрлэсэн гурван артефакт нь MPTP болон хавсран хэрэглэсэн бүх үр дүнг тайлбарлахад хязгаарлалт болдог. Харин хүн дээрх үр нөлөөний нотолгоо тэг туршилттай хэвээр байна. Энэ бол ажиглаж байх үнэ цэнтэй судалгааны хөтөлбөр болохоос, худалдан авах үнэ цэнтэй эмчилгээ биш.