Метилен хөх ба ALS: туршилтын загваруудын үр дүн яагаад ялгаатай байдаг вэ

Метилен хөх ба ALS-ийн талаар хайхад хоорондоо зөрчилдөж байгаа мэт хоёр дүгнэлт тааралдана. Нэг нь энэ хөх будагч бодис ALS-ийн загваруудад мэдрэлийн эсийг хамгаалсан гэдэг. Нөгөө нь ALS-ийн хулганы загварт ямар ч нөлөөгүй байсан гэдэг. Хоёр дүгнэлт хоёулаа бодит судалгааны өгүүллээс эш татсан бөгөөд хоёуланг нь нухацтай авч үзэх хэрэгтэй. Туршилт бүрийн цаадах үндсэн санааг тодорхойлбол зөрчил арилна: дүгнэлтийн хүрээг загвар нь тогтоодог.

Өтөд гарсан үр дүн бол өтний тухай дүгнэлт юм. Загасны авгалдайд гарсан үр дүн бол загасны авгалдайн тухай дүгнэлт юм. Хөхтөн амьтны өвчний явцыг судалсан үр дүнгээр баталгаажаагүй цагт эдгээрийн аль нь ч өвчтөний тухай дүгнэлт болохгүй. Энэ нийтлэлд хамгийн их эш татагддаг хоёр өгүүллийг зэрэгцүүлэн харьцуулж, хариултууд нь яагаад ялгаатай байгааг харуулна.

Хоёр туршилтыг нэг хүснэгтээр

Уншихдаа энэ хүснэгтийг нээлттэй байлгаарай. Судалгаануудын хоорондох бүх чухал ялгааг энд багтаасан.

Генетик, амьтны зүйл, тун өгөх зам, хугацаа, төгсгөлийн үзүүлэлтүүд бүгд ялгаатай. Генотип нь таван ялгааны ердөө нэг тул энэ хоёр судалгаагаар метилен хөх ALS-ийн тодорхой нэг замд сонгомлоор үйлчилдэг гэдгийг нотолж болохгүй. Харин илүү хязгаарлагдмал ч ач холбогдолтой зүйлийг харуулж байна: энгийн загваруудад эрт үеэс шууд өртүүлэхэд ажиглагдсан хүчтэй сэргээх нөлөө нь бодисыг удаан хугацаанд амаар өгсөн хөхтөн амьтны өвчний явцад давтагдаагүй.

Эерэг үр дүн: өт, загасны судалгаа юу харуулсан бэ

2012 оны өт, загасны судалгаанд хүний мутант TDP-43 эсвэл FUS-ийг өтний хөдөлгөгч мэдрэлийн эсүүдэд нийлэгжүүлж, загасны үр хөврөлд хүний мутант mRNA тарьсан. Эдгээр нь уургийн хоруу чанарын загварууд юм. Насанд хүрсэн хүний ALS-ийн олон жилийн бүрэн явцыг бус, мутант уургийн хөдөлгөөн болон мэдрэлийн эсийн хэлбэрт үзүүлэх хорт нөлөөг хэдхэн хоногийн хугацаанд дуурайлган харуулдаг.

Эмчилгээг маш эрт эхлүүлсэн. Өтнүүд ангаахайгаас гарснаасаа хойш метилен хөх агуулсан агар дээр өссөн. Загасны үр хөврөлийг үр тогтсоноос хойш 24 цагийн дараа эмийн уусмалд хийж шөнийн турш байлгаад, ойролцоогоор хоёр хоногийн дараа зан үйлийг нь шалгасан. Хөхтөн амьтанд байдаг шиг эм ба мэдрэлийн эсийн хооронд цус-тархины хориг байгаагүй бөгөөд цусны сийвэн эсвэл тархин дахь эмийн түвшнийг хэмжээгүй.

Тэр нөхцөлд нөлөө нь хүчтэй, тогтвортой байв. 6 болон 60 μM хоёулаа TDP-43 ба FUS бүхий өтний наснаас хамаарах саажилтыг бууруулсан. Нас бие гүйцсэнээс хойших 12 дахь өдөр эмчилгээ хийгээгүй TDP-43 бүхий өтний ойролцоогоор 80 хувь нь саажсан байсан бол ангаахайгаас гарснаас нь эмчилсэн өтний ойролцоогоор 10 хувь нь саажсан байв. Синапсын сорил мөн ижил чиглэлийн үр дүн үзүүлсэн: TDP-43 бүхий өтнүүд мэдрэл-булчингийн дамжуулалтыг шалгадаг алдикарб эмд хэт мэдрэг байсан бөгөөд метилен хөх хариу урвалыг нь хэвийн түвшин рүү ойртуулсан. Доройтож буй хөдөлгөгч мэдрэлийн эсийн сэртэнгийн тоо буурч, хамгийн тод нөлөө 60 μM үед ажиглагдсан. Загасанд хүрэлтээр өдөөгдсөн сэлэлт мэдэгдэхүйц сайжирч, богиноссон хөдөлгөгч аксонууд 30 эсвэл 60 μM үед хэвийн уртдаа ойртон дахин ургасан ч сэргэлт бүрэн бус, хэсэгчилсэн байв.

Исэлдэлтийн стрессийн өгөгдөл нь антиоксидант нөлөөгөөр тайлбарлахад нийцэж байв. Мутант өт болон загасанд хүчилтөрөгчийн идэвхтэй хэлбэрүүдийн хэмжилтийн үзүүлэлтүүд өндөр байсан бөгөөд эмчилгээний дараа буурсан. Мөн метилен хөхөд өртүүлсэн хэвийн өтнүүд исэлдэлтийг дэмжигч бодисын сорилын үед эмчилгээ хийгээгүй өтнөөс хавьгүй удаан амьдарсан. Гэхдээ хоёр хязгаарлалт чухал. Мутант TDP-43 болон FUS уургийн нийт түвшин буураагүй, мөн судалгаанд уургийн бөөгнөрлийг шууд тоон хэмжилтээр үнэлээгүй. Тиймээс үйл ажиллагаа сэргэснийг харуулсан ч бөөгнөрөл арилсныг нотлоогүй. Исэлдэн ангижрах урвал болон митохондрийн таамаглалуудыг хэрхэн тайлбарладгийг сонирхдог хүн энэ механизмд дэмжих нотолгоо байгаа ч эцэслэн тогтоогдоогүй гэж үзэх хэрэгтэй.

Эмчилгээг эхлүүлсэн хугацаа хамгийн сургамжтай нарийн зүйл байв. Судлаачид эмчилгээг нас бие гүйцсэнээс хойших 5 дахь өдөр хүртэл хойшлуулахад 12 дахь өдрийн саажилтын хувь ойролцоогоор 55 болсон. Харин ангаахайгаас гарснаас нь эмчилсэн үед ойролцоогоор 10 хувь байсан. Ижил эм, ижил өт, ижил мутаци боловч нөлөө хавьгүй бага байв. Урьдчилан сэргийлэх зорилгоор эрт өртүүлсэн нь ажиглагдсан ашигтай нөлөөний ихэнхийг бүрдүүлжээ.

Ялгаа илрээгүй үр дүн: SOD1 бүхий хулганы судалгаа юу харуулсан бэ

2011 оны хулганы судалгаа илүү хатуу тогтолцоонд илүү төвөгтэй асуулт тавьсан. Конгеник SOD1 G93A бүхий хулганын өвчин хойд мөчний чичиргээнээс эхлэн алхалтын алдагдал, биеэ зөв байрлалд оруулах рефлексийн алдагдлаар дамжин урьдчилан тодорхойлсон эцсийн төгсгөлийн үзүүлэлтэд хүрдэг. Эмчилгээг шинж тэмдэг илрэхээс өмнө, 45 дахь өдөр эхлүүлж өдөр бүр үргэлжлүүлсэн бөгөөд ажиглагчид мэдрэлийн байдлыг 0–6 оноогоор үнэлсэн. Энэ нь өвчний бүх явцыг хамарсан туршилт тул өтний саажилтын ямар ч муруйгаас илүүтэй өвчтөнд чухал зүйлст ойр юм.

Үндсэн үр дүнгүүдэд ялгаа илрээгүй. Шинж тэмдгийн нийт эхлэл хяналтын бүлэгт 121 хоногт, метилен хөх хэрэглэсэн бүлэгт 124 хоногт тохиолдсон бөгөөд энэ ялгаа статистикийн ач холбогдолгүй байв. Эцсийн шат хүртэлх амьдрах хугацаа 167 хоног болон 170 хоног байсан нь мөн статистикийн ач холбогдолгүй байв. Хэдэн хоёрдогч дүн шинжилгээ эмчилгээг дэмжсэн: эмэгчин хулгануудад шинж тэмдгийн эхлэл ойролцоогоор 7 хоногоор хойшилж, эмчилгээ хийсэн амьтад хөнгөн үе шатанд арай удаан, хүнд үе шатанд арай богино хугацааг өнгөрөөсөн. Хүйсээр ангилсан дэд бүлгүүд цөөн амьтантай, үе шатны харьцуулалт олон байсан тул эдгээр үр дүнг нотолгоо гэхээсээ илүү таамаглал дэвшүүлэх үндэс гэж үзнэ. Мэдрэлийн эсийн тоо, SOD1-ийн бөөгнөрлийн сорил, исэлдэлтийн эсвэл үрэвслийн маркеруудыг хэмжээгүй. Тиймээс эм бай молекулдаа хүрсэн ч нөлөөгүй байсан уу, эсвэл энэ тунгаар байдаа огт үйлчлээгүй юу гэдгийг судалгаа хэлж чадахгүй. Зөвхөн нэг тунг туршсан.

Судлаачид өөрсдөө хоёр чиглэлд хамаарах хамгийн том хязгаарлалтыг онцолсон. Олон хуулбартай SOD1 G93A нь хорт SOD1-ээс үүдэлтэй өвчнийг сайн загварчилдаг ч SOD1-тэй холбоотой өвчин удамшлын ALS-ийн багахан хэсгийг эзэлдэг бөгөөд ихэнх удамшлын бус тохиолдлоос өөр биологитой. Тэд боломжит бодисуудыг TDP-43-д суурилсан хөхтөн амьтны загваруудад дахин туршихыг санал болгосон. Тэр санал түүнээс хойш илүү төвөгтэй болсон. Учир нь өт, загасны судалгааны зохиогчид метилен хөхийг судалсан өөр нэг TDP-43 бүхий хулганы судалгаанд ч хөдөлгөөний үзүүлэлтүүд сайжраагүйг тэмдэглэсэн. Иймээс нэг бодис TDP-43 бүхий нэг тогтолцоонд хүчтэй нөлөөтэй атлаа TDP-43 бүхий өөр тогтолцоонд нөлөөгүй харагдаж болно. Тогтолцоо нь генээс дутахгүй чухал.

Өт эсвэл загасанд гарсан сайжрал өвчтөнд ашигтайг яагаад тогтоож чадахгүй вэ

Загвар бүр өөр өөр асуултад хариулж байна гэж бодоорой.

Нэгдүгээрт, биологи ялгаатай. TDP-43 болон FUS нь нуклейн хүчилтэй холбогддог уургууд бөгөөд эдгээр энгийн тогтолцоонд генетикийн нийтлэг харилцан үйлчлэлтэй. Харин SOD1-ийн хоруу чанар нь зарим талаар өөр шууд механизмаар дамждаг. Уургийн хоруу чанараас үүдсэн нэг стрессийг багасгадаг эм нөгөөг нь заавал багасгах албагүй. Үр хөврөлийн үеийн хэт нийлэгжилтийн эсрэг үр дүнтэй байх нь үрэвсэл, гли эсийн оролцоо, биеийн нийт доройтол дагалддаг насанд хүрсэн үеийн удаан явцтай мэдрэлийн доройтлын эсрэг үр дүнтэйг заавал таамаглахгүй.

Хоёрдугаарт, бодист өртөлт ялгаатай. Микромолийн концентрацтай орчинд тасралтгүй байлгаж өртүүлэх нь амаар тун өгөхтэй адилгүй. Залгисан тун ба нугасны хөдөлгөгч мэдрэлийн эсийн хооронд гэдэсний шимэгдэлт, анхны дамжилтын метаболизм, сийвэнгийн уурагтай холбогдох үйл явц, тархинд нэвтрэх чадвар, биеэс зайлуулагдах явц бүгд бий. Аль ч судалгаанд мэдрэлийн тогтолцоон дахь эмийн түвшнийг хэмжээгүй тул нэгийнх нь концентрацыг нөгөөгийнхтэй холбон тайлбарлах боломжгүй.

Гуравдугаарт, хугацаа ялгаатай. Өт, загасанд ажиглагдсан ашигтай нөлөө нь эмгэг өөрчлөлт хуримтлагдахаас өмнө эмчилгээг эхлүүлэхээс ихээхэн хамаарч байв. Хулганы эмчилгээг мөн шинж тэмдэг илрэхээс өмнө эхлүүлсэн нь давуу тал боловч хүний эмчилгээ бараг үргэлж шинж тэмдэг эхэлсний дараа буюу бүр хожуу эхэлнэ. Хоёр хоногийн үр хөврөлийн сорил дахь урьдчилан сэргийлэх нөлөөний дохио нь судалгааны эхлэх цэг болохоос эмнэлзүйн хэрэглээний загвар биш.

Дөрөвдүгээрт, төгсгөлийн үзүүлэлтүүд ялгаатай. 12 хоног дахь саажилт, алдикарбын мэдрэг чанар, микрометрээр хэмжсэн аксоны урт, сэлсэн зай нь шууд ойрын фенотипүүд юм. Хөхтөн амьтанд шинж тэмдэг эхлэх хугацаа болон амьдрах хугацаа нь бие дэх бүх нөхөн дасан зохицох болон хүндрүүлэх үйл явцын нийлбэрийг илэрхийлдэг. Эмүүд ойрын хэмжилтийн үзүүлэлтийг өөрчилсөн ч амьдрах хугацааг өөрчлөхгүй байх нь түгээмэл. Тиймээс хөхтөн амьтанд тодорхой үйл явдал тохиолдох хүртэлх хугацааг төгсгөлийн үзүүлэлт болгон ашигладаг.

Дараагийн сенсаацтай гарчгийг үнэлэх шалгах жагсаалт хүссэн уншигчид эмнэлзүйн өмнөх судалгааг хэрхэн унших тухай нийтлэлээс санаа авч болно: амьтны зүйл, шилжүүлэн оруулсан ген, тун ба өгөх зам, эмийн түвшнийг хэмжсэн эсэх, эмгэг өөрчлөлттэй харьцуулахад эмчилгээг хэзээ эхлүүлсэн, төгсгөлийн үзүүлэлт нь богино хугацааны фенотип байсан уу эсвэл өвчний явц байсан уу, мөн нөлөө өөр лабораторид давтагдсан эсэхийг асуугаарай. Эдгээр эрт үеийн дохионы аль нэг нь эмнэлзүйн өгөгдөл болж хөгжсөн эсэхийг шалгахын тулд метилен хөхийн хүний судалгааны илүү өргөн нотолгооны санд хандах хэрэгтэй.

Энэ нь өвчтөн болон гэр бүлийнхэнд юу гэсэн үг вэ

Эдгээр өгүүллээс ALS-ийн үед метилен хөх хэрэглэх батлагдсан протокол гарахгүй. Эерэг үр дүнтэй судалгаа нь TDP-43 болон FUS-ийн биологи дахь исэлдэлтийн болон синапсын механизмыг цааш судлахыг дэмждэг. Ялгаа илрээгүй судалгаа нь SOD1 төрлийн өвчний үед энэ хэмжээний өртөлттэй, удаан хугацааны амаар өгөх хэрэглээнээс өвчний явцыг өөрчлөх нөлөө хүлээх үндэслэлийг сулруулдаг. Хоёул нийлээд эмчилгээний зөвлөмж бус, загваруудын хоорондох үр дүнгийн үл нийцлийг харуулж байна.

Аюулгүй байдлыг үр нөлөөтэй адил бодитой, болгоомжтой авч үзэх хэрэгтэй. Хулганад хийсэн ALS-ийн судалгаа хүний аюулгүй тунгийн талаар юу ч хэлэхгүй. Метилен хөх нь G6PD-ийн дутагдалтай үед цус задрал үүсгэх, серотонинд нөлөөлдөг эмүүдтэй хавсрахад серотонины хоруу нөлөө үүсгэх бодит эрсдэлтэй. G6PD-ийн дутагдлын сэжиг, одоо хэрэглэж буй сэтгэл гутралын эсрэг эм, эмийн хэрэглээнд хийхээр төлөвлөсөн аливаа өөрчлөлтийг эмчтэй ярилцах ёстой. Лабораторийн үр дүнгийн тухай гарчигт үндэслэн ямар нэг алхам хийхээсээ өмнө метилен хөхийн аюулгүй байдлын ерөнхий өгөгдлийг мөн авч үзэх хэрэгтэй.

Гол дүгнэлтийг нэг өгүүлбэрт багтааж болно. Метилен хөх нь TDP-43 болон FUS бүхий өт, загасны авгалдайн фенотипүүдийг эрт үеэс өртүүлэхэд хүчтэй сэргээсэн ч SOD1 бүхий хулганы удаан хугацааны амаар өгөх судалгаанд шинж тэмдэг эхлэх хугацаа болон амьдрах хугацаанд үндсэндээ ашигтай нөлөөгүй байсан тул шударга тайлбар нь загвараас хамаарсан нотолгоо бөгөөд өвчтөнд хэрэглэхийг дэмжихгүй.