ലേഖനം
Methylene blue കാൻസറിന് കാരണമാകുമോ? ടോക്സിക്കോളജി പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത്
ദീർഘകാല മൃഗപരീക്ഷണങ്ങളിൽ methylene blue ട്യൂമറുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സൂചനകളും ജനിതക നാശം പരിശോധിക്കുന്ന നിരവധി ലബോറട്ടറി പരിശോധനകളിൽ പോസിറ്റീവ് ഫലങ്ങളും ഉണ്ടാക്കിയിട്ടുണ്ട്. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടവയാണ്. ഒരു പ്രത്യേക എക്സ്പോഷറിന് ശേഷം ഒരാൾക്ക് കാൻസർ ഉണ്ടാകാനുള്ള സാധ്യത ഇവ സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല.
2016-ൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച IARC വിലയിരുത്തൽ methylene blue-നെ Group 3-ൽ ഉൾപ്പെടുത്തി; അതായത് മനുഷ്യരിലെ അതിന്റെ കാർസിനോജനികത വർഗ്ഗീകരിക്കാൻ കഴിഞ്ഞില്ല. പ്രവർത്തകസംഘത്തിന് മനുഷ്യരിലെ കാൻസർ ഡാറ്റ ഉണ്ടായിരുന്നില്ല, കൂടാതെ മൃഗങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള തെളിവുകൾ പരിമിതമാണെന്ന് അവർ വിലയിരുത്തി. Group 3 എന്നത് ഹാനിയില്ലെന്ന് തെളിയിച്ചുവെന്നർത്ഥമല്ല. അതുപോലെ, മൃഗങ്ങളിൽ കണ്ട ഒരു കണ്ടെത്തൽ മനുഷ്യരിലെ എല്ലാ എക്സ്പോഷറുകളും കാൻസറിന്റെ തെളിയിച്ച കാരണമാണെന്ന് അർത്ഥമാക്കുന്നില്ല.
വേർതിരിച്ച് ഉത്തരം നൽകേണ്ട മൂന്ന് ചോദ്യങ്ങൾ
കാർസിനോജനികത ട്യൂമറുകളുടെ രൂപീകരണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണ്. നിർവചിച്ച എക്സ്പോഷറിന് ശേഷം ദീർഘകാല മൃഗപഠനത്തിന് ട്യൂമർ മാതൃകകൾ കണ്ടെത്താൻ കഴിയും. ജനിതകവിഷത ജനിതക വസ്തുക്കൾക്കുള്ള നാശമോ അതുമായി ബന്ധപ്പെട്ട കോശീയ സംഭവങ്ങളോ സംബന്ധിച്ചതാണ്. ഒരു പോസിറ്റീവ് മ്യൂട്ടേഷൻ അസേ മുന്നറിയിപ്പ് സൂചന നൽകുന്നു, പക്ഷേ അത് മനുഷ്യരിലെ കാൻസർ സംഭവങ്ങളുടെ എണ്ണം നേരിട്ട് അളക്കുന്നില്ല. മനുഷ്യരിലെ അപകടസാധ്യത യഥാർത്ഥ എക്സ്പോഷർ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ഹാനി സംഭവിക്കാനുള്ള സാധ്യതയെക്കുറിച്ചാണ്.
ഈ ചോദ്യങ്ങൾക്ക് വ്യത്യസ്ത അളവുകൾ ആവശ്യമാണ്. ബാക്ടീരിയയിലെ മ്യൂട്ടന്റുകളെ എണ്ണുന്നതും, എലികളുടെ രക്തകോശങ്ങൾ പരിശോധിക്കുന്നതും, നെക്രോപ്സിയിൽ ട്യൂമറുകൾ നിർണയിക്കുന്നതും പരസ്പരം മാറ്റിസ്ഥാപിക്കാവുന്ന എൻഡ്പോയിന്റുകളല്ല. ഒരു വസ്തു കാൻസർ കോശങ്ങളെ പരിക്കേൽപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്ന ചികിത്സാ പരീക്ഷണം, ആരോഗ്യകരമായ ടിഷ്യുവിൽ ആവർത്തിച്ചുള്ള എക്സ്പോഷർ ട്യൂമറുകൾ ആരംഭിക്കുമോ എന്ന് സ്ഥാപിക്കുന്നതുമല്ല. ചികിത്സാ അവകാശവാദങ്ങളെക്കുറിച്ച് കാൻസർ ഗവേഷണത്തിലെ methylene blue എന്ന പ്രത്യേക ചർച്ച വിശദീകരിക്കുന്നു.
പഠന താരതമ്യം: യഥാർത്ഥ ദീർഘകാല എക്സ്പോഷറുകൾ
പ്രധാന പരീക്ഷണത്തിൽ methylene blue trihydrate ആണ് ഉപയോഗിച്ചത്. ഇത് 0.5% ജലീയ methylcellulose-ൽ oral gavage വഴി, അഥവാ വയറ്റിലേക്ക് ഒരു ട്യൂബ് ഉപയോഗിച്ച് അളന്ന് നൽകുന്ന രീതിയിൽ, നൽകപ്പെട്ടു. ഓരോ ദീർഘകാല പഠന ഡോസ് ഗ്രൂപ്പിലും ഓരോ species-ലും 50 ആൺമൃഗങ്ങളും 50 പെൺമൃഗങ്ങളും ഉണ്ടായിരുന്നു. Auerbach സഹപ്രവർത്തകരുടെ പഠന റിപ്പോർട്ട് പ്രകാരം, രണ്ട് വർഷത്തേക്ക് ആഴ്ചയിൽ അഞ്ച് ദിവസം നൽകുകയായിരുന്നു.
പട്ടിക NTP-യുടെ species-നിഷ്ഠമായ നിഗമനങ്ങൾ അതേപടി അവതരിപ്പിക്കുന്നു. അളവുകൾ ഡോസ് നൽകിയ ദിവസങ്ങളിൽ മൃഗത്തിന്റെ ശരീരഭാരത്തിലെ ഓരോ kilogram-ക്കും പരീക്ഷിച്ച വസ്തുവിന്റെ milligrams ആണ്; അവ മനുഷ്യർക്കുള്ള ശുപാർശകളല്ല. Zero-dose മൃഗങ്ങൾക്ക് vehicle നൽകി.
| മോഡൽ | ഡോസ് ഗ്രൂപ്പുകൾ, mg/kg | നൽകുന്ന മാർഗവും ദൈർഘ്യവും | NTP നിഗമനവും പ്രസക്തമായ കണ്ടെത്തലും |
|---|---|---|---|
| ആൺ F344/N എലികൾ | 0, 5, 25, 50 | Oral gavage; ആഴ്ചയിൽ അഞ്ച് ദിവസം; രണ്ട് വർഷം | ചില തെളിവുകൾ: pancreatic islet-cell adenomas-ഉം adenoma/carcinoma സംയുക്തമായി കണക്കാക്കിയതും വർധിച്ചു. |
| പെൺ F344/N എലികൾ | 0, 5, 25, 50 | അതേ ഷെഡ്യൂൾ | ഈ സാഹചര്യങ്ങളിൽ കാർസിനോജനിക പ്രവർത്തനത്തിന് തെളിവില്ല. |
| ആൺ B6C3F1 എലികൾ | 0, 2.5, 12.5, 25 | Oral gavage; ആഴ്ചയിൽ അഞ്ച് ദിവസം; രണ്ട് വർഷം | ചില തെളിവുകൾ: small-intestinal carcinoma-യും adenoma/carcinoma സംയുക്തമായി കണക്കാക്കിയതും വർധിച്ചു. Malignant lymphoma-ക്കും ബന്ധമുണ്ടായിരിക്കാം. |
| പെൺ B6C3F1 എലികൾ | 0, 2.5, 12.5, 25 | അതേ ഷെഡ്യൂൾ | അനിശ്ചിത തെളിവുകൾ: malignant lymphoma-യിൽ അതിരിലുള്ള വർധനവ്. |
“ചില തെളിവുകൾ” എന്നത് “വ്യക്തമായ തെളിവുകൾ” എന്നതിനെക്കാൾ കുറഞ്ഞ ശക്തിയുള്ള ഒരു പോസിറ്റീവ് പരീക്ഷണ കണ്ടെത്തലിനായി NTP ഉപയോഗിക്കുന്ന വിഭാഗമാണ്. “അനിശ്ചിതം” എന്നത് ഉറപ്പില്ലാത്ത കണ്ടെത്തലിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ വിഭാഗങ്ങൾ തെളിവിന്റെ ശക്തിയാണ് പ്രകടിപ്പിക്കുന്നത്; ശതമാന അപകടസാധ്യതയെയോ ഒരു കാർസിനോജൻ എത്ര ശക്തമാണെന്ന റാങ്കിംഗിനെയോ അല്ല.
ആൺ എലികളിലെ ഫലം സ്ഥിരമായി ഉയരുന്ന ഒരു പടിക്കെട്ടുപോലെയായിരുന്നില്ല. Pancreatic islet adenoma അല്ലെങ്കിൽ carcinoma 4/50 control മൃഗങ്ങളിലും, ഉയരുന്ന ഡോസുകളിൽ യഥാക്രമം 9/50, 14/50, 8/50 മൃഗങ്ങളിലും ഉണ്ടായി. പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പേപ്പർ മധ്യ ഡോസിന് മാത്രം സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായ പ്രസക്തി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ ലളിതമായ നേരെ ഉയരുന്ന ബന്ധമെന്ന വിവരണം കൃത്യമല്ല; അതേസമയം ഏറ്റവും ഉയർന്ന ഡോസ് സംരക്ഷകമായിരുന്നു എന്നും ഇത് സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. Adenoma ഒരു സദ്ഭാവ ട്യൂമറാണ്, carcinoma ദുഷ്ട ട്യൂമറാണ്. സംയുക്ത എൻഡ്പോയിന്റിൽ എണ്ണപ്പെട്ട എല്ലാ ട്യൂമറുകളും കാൻസറാണെന്ന രീതിയിൽ വിവരിക്കരുത്.
വ്യത്യസ്ത സംഗ്രഹങ്ങൾ പരസ്പരം വിരുദ്ധമായി തോന്നുന്നതെന്തുകൊണ്ട്
നിലവിലെ PROVAYBLUE prescribing information ആൺ എലികളിലെ pancreatic കണ്ടെത്തലുകൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു, എന്നാൽ mice-ൽ മരുന്നുമായി ബന്ധപ്പെട്ട neoplastic കണ്ടെത്തലുകളൊന്നും വിവരിക്കുന്നില്ല. ഗവേഷണ പേപ്പർ mice-ലുള്ള neoplastic വർധനകൾ സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായി പ്രസക്തമല്ലെന്ന് പറയുന്നു, അതേസമയം പോസിറ്റീവ് trends സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും NTP മുകളിൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്ന mouse വിഭാഗങ്ങൾ നൽകി.
IARC-യുടെ മൃഗപഠന വിശകലനം ഒരു പ്രധാന സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്ര വ്യത്യാസം വ്യക്തമാക്കുന്നു: ആൺ mice-ലുള്ള intestinal കണ്ടെത്തലുകൾക്ക് ഡോസിനനുസരിച്ചുള്ള trends പ്രസക്തമായിരുന്നു, പക്ഷേ ഓരോ dosed group-നും controls-ുമായുള്ള pairwise comparisons-ൽ പ്രസക്തിയുണ്ടായിരുന്നില്ല. ഡോസുകളിലുടനീളമുള്ള ഒരു മൊത്തത്തിലുള്ള മാതൃക പരിശോധിക്കുന്നത് ഓരോ ഗ്രൂപ്പിനെയും പ്രത്യേകം പരിശോധ Jenningsന്നതിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമാണ്. ഈ കണ്ടെത്തലുകളെല്ലാം “mice-ക്ക് കാൻസർ ഉണ്ടായി” അല്ലെങ്കിൽ “mouse പഠനം negative ആയിരുന്നു” എന്നൊന്നായി ചുരുക്കുന്നതിനുപകരം, വായനക്കാർ ഉറവിടവും അതിലെ കൃത്യമായ ഭാഷയും നിലനിർത്തണം. ഇവയിൽ ഒന്നും മനുഷ്യരിലെ അളന്ന കാൻസർ നിരക്ക് നൽകുന്നില്ല.
പഠന താരതമ്യം: ജനിതക നാശത്തിന്റെ എൻഡ്പോയിന്റുകൾ
NTP Technical Report 540-ലെ genetic toxicology വിഭാഗം മറ്റൊരു കൂട്ടം പരീക്ഷണങ്ങളെ വിവരിക്കുന്നു. S9 എന്നത് metabolic activation മാതൃകയാക്കാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന liver enzymes അടങ്ങിയ ലബോറട്ടറി മിശ്രിതമാണ്. അതിന്റെ സാന്നിധ്യം ഒരു cell assay-യെ whole-body exposure study ആക്കി മാറ്റുന്നില്ല.
| ടെസ്റ്റ് സിസ്റ്റം | യഥാർത്ഥ എക്സ്പോഷർ സാഹചര്യങ്ങൾ | അളന്ന എൻഡ്പോയിന്റും ഫലവും |
|---|---|---|
| ബാക്ടീരിയൽ mutation assays, രണ്ടാമത്തെ പരിശോധിച്ച lot | Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; rat-liver S9 ഉള്ളതും ഇല്ലാത്തതും | പരിശോധിച്ച strains-ൽ mutations വർധിച്ചു. |
| Cultured Chinese hamster ovary cells | Sister-chromatid exchange testing-ൽ S9 ഇല്ലാതെ 0.17–2.5 µg/mL, S9 ഉള്ളപ്പോൾ 5 µg/mL വരെ; chromosome-aberration testing-ൽ 4.7–22 µg/mL | Positive exchange, chromosome-aberration ഫലങ്ങൾ. |
| ആൺ mice, acute experiment | ഒറ്റ intraperitoneal injection: 25, 50 അല്ലെങ്കിൽ 150 mg/kg; 48 hours-ൽ samples | marrow അല്ലെങ്കിൽ blood-ൽ micronucleated erythrocytes വർധിച്ചില്ല. |
| ആൺ-പെൺ mice, repeated experiment | Oral gavage: 25, 50, 100 അല്ലെങ്കിൽ 200 mg/kg; മൂന്ന് മാസം ആഴ്ചയിൽ അഞ്ച് ദിവസം | peripheral-blood micronucleated erythrocytes വർധിച്ചില്ല. |
Micronucleus എന്നത് കോശവിഭജന സമയത്തെ chromosome breakage അല്ലെങ്കിൽ chromosome loss പ്രതിഫലിപ്പിക്കാവുന്ന ഒരു ചെറിയ അധിക nuclear body ആണ്. Negative blood-cell assay ആ സാമ്പിൾ എടുത്ത കോശങ്ങളിൽ ആ പ്രത്യേക ചോദ്യത്തിന് ഉത്തരം നൽകുന്നു. എല്ലാ അവയവങ്ങളിലുമുള്ള എല്ലാ തരത്തിലുള്ള DNA നാശവും അതിലൂടെ ഒഴിവാക്കാനാവില്ല. മറുവശത്ത്, positive cultured-cell assay ഒരാളുടെ ടിഷ്യുകൾ ഏത് concentration-ൽ എത്തിയെന്ന് പറയുന്നില്ല.
Prescribing information-ലും ഇതേ മൊത്തത്തിലുള്ള മാതൃക രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്: positive bacterial, cultured-cell tests; negative mouse micronucleus tests. Methylene blue-നെ വെറും “genotoxic” അല്ലെങ്കിൽ “non-genotoxic” എന്ന് വിളിക്കുന്നത് വ്യാഖ്യാനത്തിന് നിർണായകമായ വിവരങ്ങൾ ഉപേക്ഷിക്കുന്നു.
മനുഷ്യരിലെ എക്സ്പോഷറിന് ഇതിന്റെ അർത്ഥം
മനുഷ്യർക്കായി സാധൂകരിച്ച cancer-safe daily threshold ഈ പഠനങ്ങൾ നൽകുന്നില്ല. ഒരു rat dose ശരീരഭാര factor കൊണ്ട് ഭാഗിച്ചാൽ absorption, metabolism, route, exposure frequency, lifetime duration എന്നിവയിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ പരിഹരിക്കപ്പെടില്ല. അതിലൂടെ ലഭിക്കുന്നത് മാറ്റിക്കണക്കാക്കിയ ഒരു അളവായിരിക്കും; സുരക്ഷിതത്വത്തിന്റെ തെളിവല്ല.
രണ്ട് വർഷത്തെ gavage പരീക്ഷണവും കുറച്ചുകാലത്തേക്കുള്ള വൈദ്യപരിപാലനത്തിലുള്ള intravenous ചികിത്സയും വ്യത്യസ്ത ചോദ്യങ്ങളാണ് പരിശോധിക്കുന്നത്. ഈ വ്യത്യാസം നേരിട്ടുള്ള സംഖ്യാത്മക extrapolation തടയുന്നു; മൃഗങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള കണ്ടെത്തലുകൾ ഇല്ലാതാക്കുന്നില്ല. ഉപയോഗിച്ച കൃത്യമായ compound, formulation, amount, route, frequency, duration, ഉപയോഗത്തിന്റെ കാരണം എന്നിവയിൽ നിന്നാണ് പ്രയോജനകരമായ വിലയിരുത്തൽ ആരംഭിക്കുന്നത്. “കുറച്ച് തുള്ളികൾ” എന്ന് പറയുന്നത് concentration-ഉം അളന്ന volume-ഉം രണ്ടും ഒഴിവാക്കുന്നു.
Methylene blue ഒരു മെഡിക്കൽ കാരണത്തിന് നൽകിയതാണെങ്കിൽ, ട്യൂമർ കണ്ടെത്തലുകൾ മാത്രം ഉപയോഗിച്ച് ആ ചികിത്സയുടെ ഗുണങ്ങൾ അപകടസാധ്യതകളെക്കാൾ കൂടുതലായിരുന്നോയെന്ന് നിർണയിക്കാനാവില്ല. ആവർത്തിച്ചുള്ള elective use പരിഗണിക്കുകയാണെങ്കിൽ, അളക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ലാത്ത ദീർഘകാല കാൻസർ അപകടസാധ്യതയെ പൂജ്യമെന്ന് വിവരിക്കരുത്. Drug interactions, haemolysis-ലുള്ള susceptibility എന്നിവ ഉൾപ്പെടെയുള്ള കൂടുതൽ തത്സമയ പ്രശ്നങ്ങൾ side effects and contraindications എന്ന ലേഖനത്തിൽ വിശദീകരിക്കുന്നു.
കൂടുതൽ വായനയ്ക്കായി, മനുഷ്യരിലെ പഠനങ്ങളെ മൃഗ-കോശ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ നിന്ന് വേർതിരിക്കാൻ ഗവേഷണ ലൈബ്രറി ഉപയോഗിക്കുക. ഓരോ പേപ്പറിനും ചോദിക്കേണ്ട അടിസ്ഥാന ചോദ്യം അത് ഏത് എക്സ്പോഷറാണ് പരീക്ഷിച്ചതെന്നും യഥാർത്ഥത്തിൽ ഏത് ഫലമാണ് അളന്നതെന്നും ആണ്.