മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയും ALS-ഉം: പരീക്ഷണ മോഡലുകൾക്കിടയിൽ ഫലങ്ങൾ വ്യത്യാസപ്പെടുന്നത് എന്തുകൊണ്ട്

മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയും ALS-ഉം സംബന്ധിച്ച് തിരയുമ്പോൾ പരസ്പരം വിരുദ്ധമെന്നു തോന്നുന്ന രണ്ട് വാദങ്ങൾ കാണാം. ഈ നീല ചായം ALS മോഡലുകളിൽ നാഡീകോശങ്ങളെ സംരക്ഷിച്ചെന്നാണ് ഒന്ന്. ALS എലിയിൽ അത് ഒന്നും ചെയ്തില്ലെന്നാണ് മറ്റൊന്ന്. രണ്ട് വാദങ്ങളും യഥാർഥ ഗവേഷണ പ്രബന്ധങ്ങളെ ഉദ്ധരിക്കുന്നു; രണ്ട് പ്രബന്ധങ്ങളും ഗൗരവമായി പരിഗണിക്കേണ്ടവയാണ്. ഓരോ പരീക്ഷണത്തിന്റെയും പിന്നിലെ ആശയം വ്യക്തമാക്കുമ്പോൾ ഈ വൈരുധ്യം ഇല്ലാതാകുന്നു: മോഡലാണ് വാദത്തിന്റെ പരിധി നിർണയിക്കുന്നത്.

ഒരു പുഴുവിലെ ഫലം പുഴുവിനെക്കുറിച്ചുള്ള വാദമാണ്. ലാർവാവസ്ഥയിലുള്ള ഒരു മത്സ്യത്തിലെ ഫലം ലാർവാവസ്ഥയിലുള്ള മത്സ്യത്തെക്കുറിച്ചുള്ള വാദമാണ്. സസ്തനികളിലെ രോഗത്തിന്റെ ഗതിയെക്കുറിച്ചുള്ള തെളിവ് ലഭിക്കുന്നതുവരെ ഇവയൊന്നും ഒരു രോഗിയെക്കുറിച്ചുള്ള വാദമല്ല. ഏറ്റവും കൂടുതൽ ഉദ്ധരിക്കപ്പെടുന്ന ഈ രണ്ട് പ്രബന്ധങ്ങളും ഈ ലേഖനം നേർക്കുനേർ താരതമ്യം ചെയ്യുന്നു; അവയുടെ ഉത്തരങ്ങൾ വ്യത്യാസപ്പെടുന്നത് എന്തുകൊണ്ടെന്ന് ഇതിലൂടെ മനസ്സിലാക്കാം.

രണ്ട് പരീക്ഷണങ്ങളും ഒരു പട്ടികയിൽ

വായിക്കുമ്പോൾ ഈ പട്ടിക തുറന്നുവയ്ക്കുക. പഠനങ്ങൾക്കിടയിലെ പ്രധാനപ്പെട്ട എല്ലാ വ്യത്യാസങ്ങളും ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു.

ജനിതക ഘടകങ്ങൾ വ്യത്യസ്തമാണ്, ജീവിവർഗങ്ങൾ വ്യത്യസ്തമാണ്, മരുന്ന് നൽകുന്ന മാർഗം വ്യത്യസ്തമാണ്, സമയക്രമം വ്യത്യസ്തമാണ്, ഫലസൂചകങ്ങളും വ്യത്യസ്തമാണ്. അഞ്ച് വ്യത്യാസങ്ങളിൽ ഒന്നു മാത്രമാണ് ജനിതകരൂപം. അതിനാൽ, മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു ALS പാതയിൽ മാത്രം തിരഞ്ഞെടുത്ത് പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് ഈ രണ്ട് പഠനങ്ങളും തെളിയിക്കാനാവില്ല. അവ തെളിയിക്കുന്നത് കൂടുതൽ പരിമിതവും എങ്കിലും ഉപകാരപ്രദവുമായ കാര്യമാണ്: ലളിതമായ മോഡലുകളിൽ നേരത്തെയുള്ള നേരിട്ടുള്ള മരുന്നുസമ്പർക്കത്തിൽ കണ്ട ശക്തമായ വീണ്ടെടുപ്പ്, ദീർഘകാലമായി വായിലൂടെ മരുന്ന് നൽകിയ സസ്തനികളിലെ രോഗഗതിയിൽ ആവർത്തിക്കപ്പെട്ടില്ല.

അനുകൂല ഫലം: പുഴു, മത്സ്യ പഠനം കാണിച്ചതെന്ത്

2012-ലെ പുഴു, മത്സ്യ പഠനത്തിൽ പുഴുക്കളുടെ ചലന നാഡീകോശങ്ങളിൽ മ്യൂട്ടേഷൻ സംഭവിച്ച മനുഷ്യ TDP-43 അല്ലെങ്കിൽ FUS പ്രകടിപ്പിക്കുകയും മത്സ്യഭ്രൂണങ്ങളിൽ മ്യൂട്ടേഷൻ സംഭവിച്ച മനുഷ്യ mRNA കുത്തിവയ്ക്കുകയും ചെയ്തു. ഇവ പ്രോട്ടീൻ വിഷപ്രഭാവത്തിന്റെ മോഡലുകളാണ്. മ്യൂട്ടേഷൻ സംഭവിച്ച പ്രോട്ടീൻ ഏതാനും ദിവസങ്ങൾക്കുള്ളിൽ ചലനത്തിലും നാഡീകോശത്തിന്റെ രൂപത്തിലും ഉണ്ടാക്കുന്ന വിഷപ്രഭാവങ്ങളെ ഇവ പുനരാവിഷ്കരിക്കുന്നു; മുതിർന്ന മനുഷ്യരിലെ ALS വർഷങ്ങളിലൂടെ കടന്നുപോകുന്ന പൂർണ രോഗഗതിയെ അല്ല.

ചികിത്സ വളരെ നേരത്തേ ആരംഭിച്ചു. വിരിയുന്നതുമുതൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ അടങ്ങിയ അഗറിലാണ് പുഴുക്കൾ വളർന്നത്. ബീജസങ്കലനത്തിന് 24 മണിക്കൂർ കഴിഞ്ഞ് മത്സ്യഭ്രൂണങ്ങളെ രാത്രി മുഴുവൻ മരുന്നുലായനിയിൽ നിലനിർത്തി; ഏകദേശം രണ്ട് ദിവസം കഴിഞ്ഞാണ് പെരുമാറ്റം പരിശോധിച്ചത്. ഒരു സസ്തനിയിൽ ഉള്ളതുപോലെ മരുന്നിനും നാഡീകോശത്തിനും ഇടയിൽ രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം ഉണ്ടായിരുന്നില്ല; പ്ലാസ്മയിലോ മസ്തിഷ്കത്തിലോ മരുന്നിന്റെ അളവ് അളന്നതുമില്ല.

ആ സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രഭാവങ്ങൾ വലുതും സ്ഥിരതയുള്ളതുമായിരുന്നു. 6, 60 μM എന്നീ രണ്ട് സാന്ദ്രതകളും TDP-43, FUS പുഴുക്കളിൽ പ്രായത്തോടൊപ്പം വർധിക്കുന്ന പക്ഷാഘാതം കുറച്ചു. പ്രായപൂർത്തിയായതിന്റെ 12-ാം ദിവസം, ചികിത്സ ലഭിക്കാത്ത TDP-43 പുഴുക്കളിൽ ഏകദേശം 80 ശതമാനം പക്ഷാഘാതബാധിതരായിരുന്നു; വിരിയുന്നതുമുതൽ ചികിത്സ ലഭിച്ച പുഴുക്കളിൽ ഇത് ഏകദേശം 10 ശതമാനമായിരുന്നു. ഒരു സിനാപ്റ്റിക് പരിശോധനയും ഇതേ ദിശയിലുള്ള ഫലം കാണിച്ചു: നാഡി-പേശി സന്ദേശപ്രേഷണം പരിശോധിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന ആൽഡികാർബ് എന്ന മരുന്നിനോട് TDP-43 പുഴുക്കൾക്ക് അമിത സംവേദനക്ഷമത ഉണ്ടായിരുന്നു; മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ആ പ്രതികരണത്തെ സാധാരണ നിലയിലേക്കു മാറ്റി. ക്ഷയിച്ചുകൊണ്ടിരുന്ന ചലന നാഡീകോശ ശാഖകളുടെ എണ്ണം കുറഞ്ഞു; ഏറ്റവും വ്യക്തമായ പ്രഭാവം 60 μM-ലായിരുന്നു. മത്സ്യങ്ങളിൽ, സ്പർശനത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായ നീന്തൽ ഗണ്യമായി മെച്ചപ്പെട്ടു; ചുരുങ്ങിപ്പോയ ചലന ആക്സോണുകൾ 30 അല്ലെങ്കിൽ 60 μM-ൽ സാധാരണ നീളത്തിലേക്ക് വീണ്ടും വളർന്നു. എങ്കിലും വീണ്ടെടുപ്പ് പൂർണമല്ല, ഭാഗികമായിരുന്നു.

ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ വിവരങ്ങൾ ആന്റിഓക്സിഡന്റ് പ്രഭാവമെന്ന വ്യാഖ്യാനവുമായി പൊരുത്തപ്പെട്ടു. മ്യൂട്ടേഷൻ ഉള്ള പുഴുക്കളിലും മത്സ്യങ്ങളിലും ഉയർന്ന പ്രതിക്രിയാശീലമുള്ള ഓക്സിജൻ അളവുകൾ ചികിത്സയോടെ കുറഞ്ഞു. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ലഭിച്ച സാധാരണ പുഴുക്കൾ, ഓക്സിഡേഷൻ വർധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പരീക്ഷണ വെല്ലുവിളിയിൽ, ചികിത്സ ലഭിക്കാത്ത പുഴുക്കളെക്കാൾ ഏറെക്കാലം അതിജീവിച്ചു. എന്നാൽ രണ്ട് പരിമിതികൾ പ്രധാനമാണ്. മ്യൂട്ടേഷൻ സംഭവിച്ച TDP-43, FUS പ്രോട്ടീനുകളുടെ ആകെ അളവ് കുറഞ്ഞില്ല; പ്രോട്ടീൻ സമുച്ചയങ്ങളുടെ അളവ് പഠനം നേരിട്ട് നിർണയിച്ചതുമില്ല. അതിനാൽ, സമുച്ചയങ്ങൾ നീക്കംചെയ്യപ്പെട്ടുവെന്ന് തെളിയിക്കാതെ തന്നെ പ്രവർത്തനപരമായ വീണ്ടെടുപ്പ് ഉണ്ടായെന്നാണ് ഇത് കാണിക്കുന്നത്. റെഡോക്സ്, മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ സംബന്ധിച്ച പരികൽപനകൾ സാധാരണയായി അവതരിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന രീതി പിന്തുടരുന്നവർ, ഈ പ്രവർത്തനരീതിക്ക് പിന്തുണയുണ്ടെങ്കിലും അത് തീർപ്പായിട്ടില്ലെന്ന് കണക്കാക്കണം.

ഏറ്റവും കൂടുതൽ ഉൾക്കാഴ്ച നൽകിയ വിശദാംശം സമയക്രമമായിരുന്നു. ചികിത്സ തുടങ്ങാൻ പ്രായപൂർത്തിയായതിന്റെ 5-ാം ദിവസംവരെ ഗവേഷകർ കാത്തിരുന്നപ്പോൾ, 12-ാം ദിവസത്തെ പക്ഷാഘാതനിരക്ക് ഏകദേശം 55 ശതമാനമായിരുന്നു; വിരിയുന്നതുമുതൽ ചികിത്സ നൽകിയപ്പോൾ അത് ഏകദേശം 10 ശതമാനം മാത്രമായിരുന്നു. അതേ മരുന്ന്, അതേ പുഴു, അതേ മ്യൂട്ടേഷൻ, പക്ഷേ വളരെ ചെറിയ പ്രഭാവം. പ്രകടമായ ഗുണത്തിന്റെ വലിയൊരു പങ്ക് നേരത്തെയുള്ള പ്രതിരോധാത്മക മരുന്നുസമ്പർക്കവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നു.

പ്രധാന ഫലത്തിൽ മാറ്റമില്ല: SOD1 എലി പഠനം കാണിച്ചതെന്ത്

2011-ലെ എലി പഠനം കൂടുതൽ കർശനമായ ഒരു സംവിധാനത്തിൽ കൂടുതൽ ബുദ്ധിമുട്ടുള്ള ചോദ്യം ഉന്നയിച്ചു. കോൻജെനിക് SOD1 G93A എലികളിൽ പിൻകാലുകളുടെ വിറയലിൽനിന്ന് നടപ്പിലെ തകരാറിലേക്കും, മറിഞ്ഞാൽ ശരീരം നേരെയാക്കാനുള്ള പ്രതിചേഷ്ട നഷ്ടപ്പെടുന്നതിലേക്കും, മുൻകൂട്ടി നിർവചിച്ച അന്തിമ ഫലസൂചകത്തിലേക്കും രോഗം പുരോഗമിക്കുന്നു. ലക്ഷണങ്ങൾ വരുന്നതിന് മുമ്പ് 45-ാം ദിവസം ചികിത്സ തുടങ്ങി ദിവസവും തുടർന്നു; നിരീക്ഷകർ നാഡീവ്യവസ്ഥാ നില 0 മുതൽ 6 വരെയുള്ള സ്കെയിലിൽ വിലയിരുത്തി. രോഗത്തിന്റെ പൂർണ ഗതിയെ പരിശോധിക്കുന്ന പരീക്ഷണമാണിത്. അതിനാൽ, ഒരു പുഴുവിലെ ഏതെങ്കിലും പക്ഷാഘാത വക്രത്തെക്കാൾ രോഗി പ്രാധാന്യം നൽകുന്ന കാര്യങ്ങളോട് ഇത് കൂടുതൽ അടുത്തുനിൽക്കുന്നു.

പ്രധാന ഫലങ്ങളിൽ മാറ്റമുണ്ടായില്ല. നിയന്ത്രണ ഗ്രൂപ്പിൽ മൊത്തത്തിലുള്ള ലക്ഷണാരംഭം 121 ദിവസത്തിലായിരുന്നു; മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ലഭിച്ചവയിൽ 124 ദിവസത്തിലും. ഈ വ്യത്യാസം സ്ഥിതിവിവരശാസ്ത്രപരമായി പ്രസക്തമായിരുന്നില്ല. അന്തിമഘട്ടംവരെയുള്ള അതിജീവനം യഥാക്രമം 167 ദിവസവും 170 ദിവസവുമായിരുന്നു; ഇതും പ്രസക്തമായിരുന്നില്ല. ചില ഉപവിശകലനങ്ങൾ ചികിത്സയ്ക്ക് അനുകൂലമായിരുന്നു: പെൺ എലികളിൽ ലക്ഷണാരംഭത്തിന് ഏകദേശം 7 ദിവസത്തെ കാലതാമസം കണ്ടു. ചികിത്സ ലഭിച്ച ജീവികൾ തീവ്രത കുറഞ്ഞ ഘട്ടങ്ങളിൽ കുറച്ചുകൂടി സമയവും കഠിനമായ ഘട്ടങ്ങളിൽ കുറവ് സമയവും ചെലവഴിച്ചു. ലിംഗാടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള ഉപഗ്രൂപ്പുകൾ ചെറുതായിരുന്നതിനാലും നിരവധി രോഗഘട്ട താരതമ്യങ്ങൾ നടത്തിയതിനാലും, ഈ ഫലങ്ങളെ തെളിവായല്ല, പരികൽപനകൾ രൂപപ്പെടുത്താനുള്ള സൂചനകളായാണ് കാണേണ്ടത്. നാഡീകോശങ്ങളുടെ എണ്ണമോ SOD1 സമുച്ചയീകരണ പരിശോധനയോ ഓക്സിഡേറ്റീവ് അല്ലെങ്കിൽ വീക്കവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സൂചകങ്ങളോ അളന്നില്ല. അതിനാൽ, മരുന്ന് അതിന്റെ ലക്ഷ്യങ്ങളിൽ എത്തിയിട്ടും പരാജയപ്പെട്ടതാണോ, അതോ ഈ ഡോസിൽ അവയെ സ്വാധീനിച്ചില്ലയോ എന്നും പഠനത്തിന് പറയാനാവില്ല. ഒരു ഡോസ് മാത്രമാണ് പരിശോധിച്ചത്.

രണ്ട് ദിശകളിലും ബാധകമായ ഏറ്റവും അടിസ്ഥാനപരമായ പരിമിതി ഗവേഷകർ തന്നെ ചൂണ്ടിക്കാട്ടി. ഉയർന്ന പകർപ്പുസംഖ്യയുള്ള SOD1 G93A, വിഷപ്രഭാവമുള്ള SOD1 രോഗത്തെ നന്നായി മാതൃകയാക്കുന്നു. എന്നാൽ കുടുംബപരമായ ALS-ന്റെ ചെറിയൊരു ഭാഗം മാത്രമാണ് SOD1 രോഗം; കുടുംബചരിത്രമില്ലാതെ ഉണ്ടാകുന്ന മിക്ക ALS കേസുകളുടെയും ജീവശാസ്ത്രത്തിൽനിന്ന് ഇത് വ്യത്യസ്തവുമാണ്. പരീക്ഷണാർഥമായ മരുന്നുകളെ TDP-43 അധിഷ്ഠിത സസ്തനി മോഡലുകളിൽ വീണ്ടും പരിശോധിക്കണമെന്ന് അവർ നിർദേശിച്ചു. ഈ നിർദേശം പിന്നീട് കൂടുതൽ സങ്കീർണമായി. കാരണം, മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഉപയോഗിച്ച മറ്റൊരു TDP-43 എലി പഠനവും ചലനസംബന്ധമായ ഫലങ്ങൾ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിൽ പരാജയപ്പെട്ടതായി പുഴു, മത്സ്യ പഠനത്തിന്റെ രചയിതാക്കൾ ചൂണ്ടിക്കാട്ടുന്നു. അതിനാൽ, ഒരു സംയുക്തം ഒരു TDP-43 സംവിധാനത്തിൽ ശക്തമായ ഫലം കാണിക്കുകയും മറ്റൊരു TDP-43 സംവിധാനത്തിൽ ഫലമൊന്നും കാണിക്കാതിരിക്കുകയും ചെയ്യാം. ജീനിനോളം തന്നെ പരീക്ഷണ സംവിധാനവും പ്രധാനമാണ്.

പുഴുവിലോ മത്സ്യത്തിലോ കാണുന്ന മെച്ചം രോഗികളിലെ ഗുണം സ്ഥാപിക്കാത്തത് എന്തുകൊണ്ട്

ഓരോ മോഡലും വ്യത്യസ്തമായ ഒരു ചോദ്യത്തിന് ഉത്തരം നൽകുന്നതായി കരുതുക.

ആദ്യം, ജീവശാസ്ത്രം വ്യത്യസ്തമാണ്. ഈ ലളിതമായ സംവിധാനങ്ങളിൽ പരസ്പരം പങ്കിടുന്ന ജനിതക ഇടപെടലുകളുള്ള, ന്യൂക്ലിക് ആസിഡുകളുമായി ബന്ധിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകളാണ് TDP-43, FUS എന്നിവ. എന്നാൽ SOD1-ന്റെ വിഷപ്രഭാവം ഭാഗികമായി വ്യത്യസ്തമായ പ്രാരംഭ പ്രവർത്തനരീതികളിലൂടെയാണ് ഉണ്ടാകുന്നത്. ഒരു തരം പ്രോട്ടീൻ വിഷപ്രഭാവജന്യ സമ്മർദ്ദം കുറയ്ക്കുന്ന മരുന്ന് മറ്റൊന്നും കുറയ്ക്കണമെന്നില്ല. ഭ്രൂണത്തിലെ അമിത പ്രോട്ടീൻ പ്രകടനത്തിനെതിരെ കാണുന്ന വിജയം, വീക്കം, ഗ്ലിയൽ കോശങ്ങളുടെ പങ്കാളിത്തം, ശരീരമാകെയുള്ള തകർച്ച എന്നിവയോടുകൂടി മുതിർന്നവരിൽ പതുക്കെ സംഭവിക്കുന്ന നാഡീക്ഷയത്തിനെതിരെയുള്ള വിജയം പ്രവചിക്കണമെന്നുമില്ല.

രണ്ടാമത്, മരുന്നുമായുള്ള സമ്പർക്കം വ്യത്യസ്തമാണ്. മൈക്രോമോളാർ സാന്ദ്രതയുള്ള മരുന്നടങ്ങിയ മാധ്യമത്തിൽ തുടർച്ചയായി നിലനിർത്തുന്നത്, വായിലൂടെ മരുന്ന് നൽകുന്നതിന് തുല്യമല്ല. കുടലിലെ ആഗിരണം, ആദ്യഘട്ട ഉപാപചയം, പ്ലാസ്മ പ്രോട്ടീനുകളുമായുള്ള ബന്ധനം, മസ്തിഷ്കത്തിലേക്കുള്ള പ്രവേശനം, മരുന്നിന്റെ നീക്കം എന്നിവയെല്ലാം വിഴുങ്ങിയ ഡോസിനും സുഷുമ്നാനാഡിയിലെ ഒരു ചലന നാഡീകോശത്തിനും ഇടയിലുണ്ട്. രണ്ട് പഠനങ്ങളിലും നാഡീവ്യവസ്ഥയിലെ മരുന്നിന്റെ അളവ് അളന്നിട്ടില്ല. അതിനാൽ, ഒരു പഠനത്തിലെ സാന്ദ്രതയെ മറ്റേതിലേതുമായി ബന്ധിപ്പിക്കാൻ രണ്ടിനും കഴിയില്ല.

മൂന്നാമത്, സമയക്രമം വ്യത്യസ്തമാണ്. രോഗപരമായ മാറ്റങ്ങൾ അടിഞ്ഞുകൂടുന്നതിനുമുമ്പ് ചികിത്സ നൽകിയതിനെ പുഴു, മത്സ്യ പഠനങ്ങളിലെ ഗുണങ്ങൾ ഏറെ ആശ്രയിച്ചിരുന്നു. എലികളിലെ ചികിത്സയും ലക്ഷണങ്ങൾ വരുന്നതിനുമുമ്പ് ആരംഭിച്ചു എന്നത് ഒരു ശക്തിയാണ്. എങ്കിലും മനുഷ്യരിലെ ചികിത്സ മിക്കവാറും എല്ലായ്പ്പോഴും ലക്ഷണങ്ങൾ ആരംഭിച്ച ശേഷമായിരിക്കും തുടങ്ങുക; അത് ഇനിയും വൈകിയ ഘട്ടമാണ്. രണ്ട് ദിവസത്തെ ഭ്രൂണപരിശോധനയിൽ കാണുന്ന പ്രതിരോധാത്മക സൂചന ഗവേഷണത്തിനുള്ള ആരംഭബിന്ദുവാണ്, ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിന്റെ മോഡലല്ല.

നാലാമത്, ഫലസൂചകങ്ങൾ വ്യത്യസ്തമാണ്. 12 ദിവസത്തിലെ പക്ഷാഘാതം, ആൽഡികാർബിനോടുള്ള സംവേദനക്ഷമത, മൈക്രോമീറ്ററിലുള്ള ആക്സോൺ നീളം, നീന്തിയ ദൂരം എന്നിവ രോഗപ്രക്രിയയോട് അടുത്തുനിൽക്കുന്ന പ്രകടിത സ്വഭാവങ്ങളാണ്. ഒരു സസ്തനിയിലെ ലക്ഷണാരംഭവും അതിജീവനവും ശരീരത്തിലെ എല്ലാ നഷ്ടപരിഹാരപ്രക്രിയകളുടെയും സങ്കീർണത വർധിപ്പിക്കുന്ന പ്രക്രിയകളുടെയും സംയോജിത ഫലമാണ്. അതിജീവനത്തിൽ മാറ്റമുണ്ടാക്കാതെ തന്നെ ഇത്തരം അടുത്തുനിൽക്കുന്ന അളവുകളിൽ മരുന്നുകൾ പതിവായി മാറ്റം വരുത്താറുണ്ട്. അതുകൊണ്ടാണ് സസ്തനികളിൽ ഒരു സംഭവം ഉണ്ടാകുന്നതുവരെയുള്ള സമയം ഫലസൂചകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നത്.

അടുത്ത വാർത്താ തലക്കെട്ട് വിലയിരുത്താൻ ഒരു പരിശോധനപ്പട്ടിക ആഗ്രഹിക്കുന്ന വായനക്കാർക്ക് പ്രീക്ലിനിക്കൽ പഠനങ്ങൾ എങ്ങനെ വായിക്കാം എന്ന ലേഖനത്തിൽനിന്ന് ഒന്ന് സ്വീകരിക്കാം: ജീവിവർഗം ഏതാണ്, ചേർത്ത ജീൻ ഏതാണ്, ഡോസും നൽകുന്ന മാർഗവും എന്താണ്, മരുന്നിന്റെ അളവ് അളന്നിട്ടുണ്ടോ, രോഗപരമായ മാറ്റങ്ങളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ ചികിത്സ എപ്പോൾ തുടങ്ങി, ഫലസൂചകം ഹ്രസ്വകാല പ്രകടിത സ്വഭാവമായിരുന്നോ അതോ രോഗത്തിന്റെ ഗതിയായിരുന്നോ, രണ്ടാമത്തെ ലബോറട്ടറിയിൽ പ്രഭാവം ആവർത്തിക്കപ്പെട്ടോ എന്നിവ ചോദിക്കുക. ഈ ആദ്യകാല സൂചനകളിൽ ഏതെങ്കിലും ക്ലിനിക്കൽ ഡാറ്റയായി വളർന്നിട്ടുണ്ടോ എന്ന് പരിശോധിക്കേണ്ടത് മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിനെക്കുറിച്ചുള്ള വിശാലമായ മനുഷ്യപഠന തെളിവുകളിലാണ്.

രോഗികൾക്കും കുടുംബങ്ങൾക്കും ഇതിന്റെ അർഥം

ഈ പ്രബന്ധങ്ങളിൽനിന്ന് ALS-നുള്ള സ്ഥാപിതമായ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ചികിത്സാക്രമം ഒന്നും ലഭിക്കുന്നില്ല. TDP-43, FUS എന്നിവയുടെ ജീവശാസ്ത്രത്തിലെ ഓക്സിഡേറ്റീവ്, സിനാപ്റ്റിക് പ്രവർത്തനരീതികളെക്കുറിച്ചുള്ള കൂടുതൽ ഗവേഷണത്തെ അനുകൂല ഫലം കണ്ട പഠനം പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. SOD1 തരത്തിലുള്ള രോഗത്തിൽ, ഈ മരുന്നുസമ്പർക്കനിലയിൽ ദീർഘകാലമായി വായിലൂടെ നൽകുന്ന ഡോസുകൾ രോഗത്തിന്റെ ഗതി മാറ്റുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുന്നതിനെ ഫലമില്ലാത്ത പഠനം പിന്തുണയ്ക്കുന്നില്ല. ഇവ ഒരുമിച്ച് വിവരിക്കുന്നത് മോഡലുകൾക്കിടയിലെ പൊരുത്തക്കേടാണ്, ചികിത്സാ നിർദേശമല്ല.

ഫലപ്രാപ്തിയെപ്പോലെതന്നെ സുരക്ഷയും സംയമനത്തോടെ വിലയിരുത്തണം. എലികളിലെ ALS പഠനങ്ങൾ മനുഷ്യർക്ക് സുരക്ഷിതമായ ഡോസുകളെക്കുറിച്ച് ഒന്നും പറയുന്നില്ല. G6PD കുറവുള്ളവരിൽ ഹീമോളിസിസ് വഴിയും, സെറോട്ടോണിൻ സംവിധാനത്തെ സ്വാധീനിക്കുന്ന മരുന്നുകളോടൊപ്പം ഉപയോഗിക്കുമ്പോൾ സെറോട്ടോണിൻ വിഷപ്രഭാവം വഴിയും മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന് യഥാർഥ അപകടസാധ്യതകളുണ്ട്. G6PD കുറവുണ്ടെന്ന സംശയം, നിലവിലെ വിഷാദരോഗവിരുദ്ധ മരുന്നുകളുടെ ഉപയോഗം, മരുന്നുകളിൽ ആസൂത്രണം ചെയ്യുന്ന ഏതൊരു മാറ്റവും ചികിത്സകനുമായി ചർച്ച ചെയ്യേണ്ടവയാണ്. ലബോറട്ടറി വാർത്താ തലക്കെട്ടുകളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ ആരെങ്കിലും പ്രവർത്തിക്കുന്നതിനുമുമ്പ് മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന്റെ പൊതുവായ സുരക്ഷാ വിവരങ്ങൾ അവലോകനം ചെയ്യുന്നതും ആ ചർച്ചയുടെ ഭാഗമാകണം.

സാരാംശം ഒരു വാക്യത്തിൽ പറയാം. TDP-43, FUS പുഴുക്കളുടെയും ലാർവാവസ്ഥയിലുള്ള മത്സ്യങ്ങളുടെയും പ്രകടിത സ്വഭാവങ്ങളിൽ നേരത്തെയുള്ള മരുന്നുസമ്പർക്കത്തിലൂടെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ശക്തമായ വീണ്ടെടുപ്പ് ഉണ്ടാക്കിയെങ്കിലും, ദീർഘകാലമായി വായിലൂടെ മരുന്ന് നൽകിയ SOD1 എലി പഠനത്തിൽ ലക്ഷണാരംഭത്തിലോ അതിജീവനത്തിലോ കാര്യമായ ഗുണമുണ്ടായില്ല; അതിനാൽ, രോഗികളിൽ ഉപയോഗിക്കുന്നതിനെ പിന്തുണയ്ക്കാത്ത, മോഡലിനെ ആശ്രയിച്ചുള്ള തെളിവുകളാണിവ എന്നതാണ് സത്യസന്ധമായ വ്യാഖ്യാനം.