Дали метиленското сино предизвикува рак? Токсиколошки докази

Метиленското сино покажало сигнали за тумори во долгорочни експерименти врз животни и позитивни резултати во неколку лабораториски тестови за генетско оштетување. Овие наоди заслужуваат внимание. Тие не ја утврдуваат веројатноста дека некое лице ќе развие рак по одредена изложеност.

Евалуацијата на IARC објавена во 2016 година го класифицирала метиленското сино во Група 3, што значи дека неговата канцерогеност кај луѓето не можела да се класифицира. Работната група немала податоци за рак кај луѓе и ги оценила доказите од животни како ограничени. Група 3 не значи дека супстанцијата е докажано безопасна. Исто така, наод кај животни не значи дека секоја изложеност кај луѓе е докажана причина за рак.

Три прашања што бараат одделни одговори

Канцерогеноста се однесува на развојот на тумори. Долгорочна студија кај животни може да открие обрасци на тумори по дефинирана изложеност. Генотоксичноста се однесува на оштетување на генетскиот материјал или на поврзани клеточни настани. Позитивен тест за мутации претставува предупредувачки сигнал, но не го мери директно бројот на случаи на рак кај луѓето. Ризикот кај луѓето се однесува на веројатноста за штета при реални услови на изложеност.

Овие прашања бараат различни мерења. Броењето бактериски мутанти, испитувањето крвни клетки од глувци и дијагностицирањето тумори при некропсија не се заменливи крајни точки. Ниту, пак, експеримент со третман што покажува дека некоја супстанција ги оштетува клетките на рак утврдува дали повторената изложеност може да иницира тумори во здраво ткиво. Посебната дискусија за метиленското сино во истражувањата за рак ги разгледува тврдењата поврзани со третман.

Споредба на студиите: реалните хронични изложености

Главниот експеримент користел метиленско сино трихидрат, дадено во 0.5% водена метилцелулоза со орална гаважа, односно измерена администрација преку цевка во желудникот. Секоја група со доза во хроничната студија содржела 50 мажјаци и 50 женки од секој вид. Администрацијата се спроведувала пет дена неделно во текот на две години, според извештајот од студијата на Auerbach и колегите.

Табелата ги задржува заклучоците на NTP специфични за секој вид. Количините се милиграми од тестираниот материјал по килограм телесна тежина на животното во деновите на дозирање, а не препораки за луѓе. Животните со нулта доза го примале носачот.

Модел	Групи со доза, mg/kg	Пат и времетраење	Заклучок на NTP и релевантен наод
Машки F344/N стаорци	0, 5, 25, 50	Орална гаважа; пет дена/недела; две години	Одредени докази: зголемени аденоми на островските клетки на панкреасот и комбинирани аденоми/карциноми.
Женски F344/N стаорци	0, 5, 25, 50	Истиот распоред	Нема докази за канцерогена активност во овие услови.
Машки B6C3F1 глувци	0, 2.5, 12.5, 25	Орална гаважа; пет дена/недела; две години	Одредени докази: зголемени карциноми на тенкото црево и комбинирани аденоми/карциноми. Малигниот лимфом можеби исто така бил поврзан.
Женски B6C3F1 глувци	0, 2.5, 12.5, 25	Истиот распоред	Неодредени докази: маргинални зголемувања на малигниот лимфом.

„Одредени докази“ е категорија на NTP за позитивен експериментален наод со помала тежина од „јасни докази“. „Неодредени“ опишува несигурен наод. Овие категории ја изразуваат силата на доказите, а не процентуален ризик или рангирање на јачината на канцерогенот.

Резултатот кај машките стаорци не покажал постојан раст со зголемувањето на дозата. Аденом или карцином на островските клетки на панкреасот се појавил кај 4/50 контролни животни и кај 9/50, 14/50 и 8/50 животни при растечки дози. Објавениот труд наведува статистичка значајност само за средната доза. Затоа, едноставното толкување како праволиниски раст не е точно; тоа не докажува дека највисоката доза имала заштитен ефект. Аденомот е бениген тумор, додека карциномот е малиген. Комбинирана крајна точка не смее да се опишува како секој изброен тумор да бил рак.

Зошто различните резимеа звучат противречно

Актуелните информации за пропишување на PROVAYBLUE ги наведуваат наодите на панкреасот кај машките стаорци, но не опишуваат неопластични наоди поврзани со лекот кај глувци. Истражувачкиот труд наведува дека неопластичните зголемувања кај глувците не биле статистички значајни, истовремено забележувајќи позитивни трендови. Сепак, NTP ги доделил категориите за глувците прикажани погоре.

Анализата на IARC на студиите кај животни појаснува една важна статистичка разлика: наодите во цревата кај машките глувци имале значајни трендови поврзани со дозата, но поединечните групи што примале дози не биле значајни при споредби во парови со контролите. Тестирањето на целокупниот образец низ различни дози се разликува од тестирањето на секоја група одделно. Читателите треба да го задржат изворот и неговата формулација наместо сите овие наоди да ги сведат на „глувците развиле рак“ или „студијата кај глувци била негативна“. Ниту еден од овие извори не дава измерена стапка на рак кај луѓето.

Споредба на студиите: крајни точки за генетско оштетување

Делот за генетска токсикологија во Техничкиот извештај 540 на NTP опишува различен сет експерименти. S9 е лабораториска смеса што содржи ензими од црниот дроб и се користи за моделирање на метаболичка активација. Неговото присуство не го претвора клеточниот тест во студија за изложеност на целиот организам.

Тест-систем	Реални услови на изложеност	Измерена крајна точка и резултат
Тестови за бактериски мутации, втор тестираn лот	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; со и без S9 од црн дроб на стаорец	Зголемени мутации кај тестираните соеви.
Култивирани клетки од јајник на кинески хрчак	Тестирањето на размена на сестрински хроматиди вклучувало 0.17–2.5 µg/mL без S9, до 5 µg/mL со S9; тестирањето на хромозомски аберации користело 4.7–22 µg/mL	Позитивни резултати за размена и хромозомски аберации.
Машки глувци, акутен експеримент	Еднократна интраперитонеална инјекција: 25, 50 или 150 mg/kg; примероци по 48 часа	Нема зголемување на микројадрени еритроцити во коскената срцевина или крвта.
Машки и женски глувци, повторен експеримент	Орална гаважа: 25, 50, 100 или 200 mg/kg; пет дена/недела во текот на три месеци	Нема зголемување на микројадрени еритроцити во периферната крв.

Микројадрото е мало дополнително јадрено тело што може да одразува кршење или губење на хромозом за време на клеточната делба. Негативен тест на крвни клетки одговара на тоа конкретно прашање во тие анализирани клетки. Тој не може да исклучи секаков вид оштетување на DNA во секој орган. Обратно, позитивен тест на култивирани клетки не покажува каква концентрација достигнале ткивата на некое лице.

Информациите за пропишување исто така го бележат овој општ образец: позитивни бактериски тестови и тестови на култивирани клетки, негативни тестови за микројадра кај глувци. Едноставното означување на метиленското сино како „генотоксично“ или „негенотоксично“ отфрла информации што се важни за толкувањето.

Што значи ова за изложеноста кај луѓето

Студиите не обезбедуваат валидиран дневен праг за луѓе под кој ризикот од рак е утврден како безбеден. Делењето на доза за стаорец со фактор на телесна тежина не би ги разрешило разликите во апсорпцијата, метаболизмот, патот на администрација, зачестеноста на изложеноста или времетраењето во текот на животот. Тоа би дало конвертирана количина, а не доказ за безбедност.

Двегодишен експеримент со гаважа и краткотраен интравенски третман под медицински надзор поставуваат различни прашања. Таа разлика спречува директна нумеричка екстраполација; не ги поништува наодите кај животните. Корисната проценка започнува со точната супстанција и формулација, количината, патот, зачестеноста, времетраењето и причината за употреба. „Неколку капки“ не ги наведува ниту концентрацијата ниту измерениот волумен.

Ако метиленското сино било администрирано од медицинска причина, само наодите за тумори не можат да утврдат дали придобивките од тој третман ги надминувале неговите ризици. Ако се разгледува повторена употреба по избор, неизмерениот долгорочен ризик од рак не треба да се опишува како нула. Понепосредните прашања, вклучувајќи ги интеракциите со лекови и подложноста на хемолиза, се разгледани во несакани ефекти и контраиндикации.

За дополнително читање, користете ја библиотеката со истражувања за да ги разликувате студиите кај луѓе од експериментите врз животни и клетки. Клучното прашање за секој труд е каква изложеност тестирал и каков исход навистина измерил.