Manga metilena, tau ary amiloida: nahoana no samy hafa ny mekanisma fanesorana proteinina

Anontanio izay ataon’ny manga metilena amin’ireo proteinina mifandray amin’ny aretin’i Alzheimer, dia valiny tokana feno fahatokisana no ho renao, nefa valiny telo misy fepetra no tokony homena. Ao anaty fantsona fitsapana, manelingelina ny fifikirana eo amin’ny tau izy. Amin’ny modely iray amin’ny totozy, mampihena ny amiloida mety levona izy nefa tsy manova ny tau. Amin’ny modely iray hafa, mampihena ilay anzima mamokatra amiloida hatrany am-boalohany izy. Tena hita avokoa ireo vokatra ireo. Tsy misy amin’izy ireo anefa milaza ny zava-drehetra, ary tsy mitranga miaraka amin’ny biby iray ihany izy rehetra. Manavaka ireo telo ireo ity lahatsoratra ity, mba tsy hitanisana intsony ny vokatry ny fanandramana iray ho porofon’ny iray hafa.

Ireo mpamaky te hahazo topimaso mivelatra kokoa momba ny fomba fiasan’ny manga metilena ao anatin’ny sela dia tokony hanomboka amin’io lahatsoratra io. Ireo te hahafantatra raha nisy tamin’ireo vokatra ireo nanampy ny marary dia tokony hamaky ny tahirin’ny fikarohana klinika momba ny aretin’i Alzheimer, satria any no tokony horesahina ny vokatry ny fitsapana tamin’ny olona. Tsy mamerina izany tahiry izany ity lahatsoratra ity.

Ny vokatra momba ny tau dia avy amin’ny fitsapana ny fitambaran’ny proteinina

Ny tranainy indrindra amin’ireo fikarohana telo ireo dia avy amin’ny asa tsy nampiasa sela momba ny tau, ilay proteinina mamorona tambatambatra neurofibrilera. Ao amin’ny fitsapana ny fifamatoran’ny tau-tau, mitambatra ho filamenta miolikolika tsiroaroa ny sombintsombin’ny tau, ary ny loko fenotiazina, anisan’izany ny manga metilena, dia manakana izany fitambarana izany amin’ny fifantohana micromolar ambany. Nanome fanazavana simika momba izany ny fikarohana biokimika tatỳ aoriana: manao oksidasiona amin’ny singa sisteina ao amin’ny tau ilay loko, ka mampiorina ny endrika monomera sy manakana ireo fibrila izay mety hitombo raha tsy izany. Ny fifantohana voalaza fa manakana ny fitambaran’ny tau dia eo amin’ny micromolar isa tokana ka hatramin’ny am-polony ambany eo ho eo, elanelana manan-danja amin’izay rehetra manaraka.

Mariho ny karazana filazana eto. Tsy milaza na inona na inona momba ny famokarana tau, ny fosforilasionan’ny tau ao amin’ny atidoha velona, na ny fanesorana tau izy io. Milaza izy fa, ao anatin’ny fepetra voafaritra ao anaty fantsona, ny loko efa nandalo oksidasiona dia manakana ny tau tsy hivangongo. Vokatra mazava, voafetra ary mahasoa izany. Manomboka ny olana rehefa itarina ho filazana ankapobeny hoe manala ny fiovana ara-patolojika mifandray amin’ny tau ny manga metilena, satria tsy mifanaraka amin’izany ny angona avy amin’ny biby.

Ny vokatra momba ny proteasoma dia avy amin’ny totozy 3xTg-AD, ary nampiseho fahasamihafana teo amin’ny amiloida sy ny tau

Ny fanandramana mampiseho mazava indrindra ny tsy fitovian’ny vokatra amin’ireo masontsivana refesina dia fikarohana tamin’ny sakafo nandritra ny 16 herinandro tamin’ny totozy mitondra fiovan’ny fototarazo telo mifandray amin’i Alzheimer. Nihinana sakafo nisy manga metilena ireo biby nanomboka tamin’ny faha-enim-bolana taonany, ary nandrefy zavatra telo indray mandeha ny mpikaroka: ny proteasoma, ny haavon’ny amiloida ary ny tau.

Niova ny fiasan’ny proteasoma. Nitombo tokony ho ampahefany ny fiasana mitovy amin’ny an’ny chymotrypsine ary tokony ho antsasany ny fiasana mitovy amin’ny an’ny trypsine, fa tsy niova tamin’ny fomba manan-danja ara-statistika kosa ny fiasana katalitika fahatelo. Samy nihena tokony ho ampahefany ny amiloida-beta 40 sy 42 mety levona. Noraisin’ny mpanoratra ho vokatry ny fitomboan’ny fanesorana izany fa tsy ny fihenan’ny famokarana, satria tsy niova ilay proteinina mpialoha sy ireo sombiny vokatry ny fanodinana azy, ary nihatsara ny fianarana sy ny fitadidiana tamin’ny fitsapana fanombanana tao amin’ny labirinta anaty rano.

Avy eo anefa dia hita ireo tsy fitovian’ny vokatra. Tsy niova ny amiloida tsy mety levona. Tsy niova ny fandokoana hamantarana ireo takelaka. Tsy niova ny tau olombelona manontolo sy ny tau voafosforila eo amin’ny threonine 181, ary tsy niova ny fipetrahan’ny tau amin’ny toerana tsy tokony hisy azy. Tsy niova koa ireo refy momba ny mitokondria: tsy nisy fiantraikany manan-danja ara-statistika tamin’ny fiasan’ny cytochrome-c oxidase, tamin’ny proteinina oxidase, na tamin’ny ATP. Noho izany, tamin’ity modely sy fomba fampiasana ity, ny manga metilena dia nampitombo ny fiasan’ny proteasoma roa tamin’ireo telo, nampihena ny amiloida mety levona, namerina ho tsara ny masontsivana iray momba ny fitondran-tena, ary tsy nanova ireo masontsivana momba ny tau, ny amiloida tsy mety levona ary ireo masontsivana momba ny mitokondria nosedraina.

Misy fepetra iray tokony hotadidina izay manamafy ilay hevitra fa tsy manalemy azy. Tsy mbola nisy fitambaran’ny tau tamin’ireo totozy tamin’ny taona nanaovana ny fitsapana, ka tsy afaka mampiseho ilay fanandramana fa tsy mahomby amin’ny tambatambatry ny tau ny manga metilena. Asehony fa mety hihena ny amiloida mety levona nefa tsy miova ireo masontsivana momba ny tau norefesina. Izany indrindra ilay karazana vokatra ilain’ity lohahevitra ity: niova ny proteinina iray, fa tsy niova ny iray hafa. Raha nihevitra ianao talohan’ny namakiana teto fa ny fampandehanan’ny manga metilena ny proteasoma dia manala miaraka ireo proteinina roa famantarana mampiavaka ilay aretina, dia manitsy izany ity fikarohana ity.

Ny vokatra momba ny famokarana amiloida dia avy amin’ny totozy PSAPP efa antitra, ary mifanohitra amin’ilay mekanisma teo aloha

Ekipa hafa, modely hafa, ary fanazavana mifanohitra momba izay mitranga any am-piandohan’ny dingana. Tao amin’ny fikarohana nandritra ny telo volana nampidirana akora tamin’ny fantsona tao an-kibon’ny totozy PSAPP 15 volana, ny fatra 3 mg/kg nomena am-bava isan’andro dia nampihena ny habetsahan’ny takelaka tany amin’ireo faritra samy hafa amin’ny atidoha tokony ho ampahatelony ka hatramin’ny antsasany, ary nampihena sokajy amiloida maromaro, anisan’izany ireo oligomera norefesina tamin’ny fitsapana natokana ho azy. Eto anefa, ny mekanisma natolotra dia ny fihenan’ny famokarana, fa tsy ny fanafainganana ny fanesorana: nihena ny proteinina BACE1 tao amin’ny atidoha, nihena ny vokatra avy aminy, C99, fa tsy nihena kosa ny RNA mpitondra hafatra. Manondro fiantraikany eo amin’ny haavon’ny proteinina izany fa tsy fihenan’ny fanehoana ny fototarazo.

Nanamafy izany fanazavana izany ny asa tamin’ny sela. Tao amin’ny fitsapana tsy nampiasa sela, niaraka tamin’ny anzima rekombinanta, dia nanakana mivantana ny BACE1 ny manga metilena. Ary tao amin’ny sela avy amin’ny ovaire-n’ny hamstera maneho ny proteinina olombelona mpialoha ny amiloida, dia nihena ny amiloida 40 sy 42 navoaka, na dia tamin’ny fifantohana ambany hatrany amin’ny 1.56 micromolar aza, fa tsy niova ilay proteinina mpialoha. Ampitahao amin’ilay fikarohana teo aloha izany, izay tsy niovan’ireo sombiny avy amin’ny fanodinana ilay proteinina mpialoha, ka ny fanesorana no noheverina ho anton’ny vokatra. Tsy afaka mamaritra mekanisma tokana mihatra amin’ny toe-javatra rehetra ireo roa ireo, satria samy hafa ny modely, ny taona, ny fatra, ny làlana fampidirana ary ny faharetana. Izany indrindra no hevi-dehibe. Amin’ny toe-panandramana iray, ny fiantraikan’ny manga metilena amin’ny amiloida dia mandalo amin’ny famokarana; amin’ny iray hafa kosa, mandalo amin’ny fanesorana. Mamitaka ny mitanisa ny iray amin’ireo nefa tsy milaza ny toe-panandramana nahazoana azy.

Simia iray, lasibatra maromaro: ny oksidasionan’ny sisteina no mampifandray azy

Misy andiana fikarohana fahatelo manazava ny fomba ahafahan’ny simia redox iray miseho amin’ny fikarohana momba ny proteinina tsy mifandray. Tao amin’ny fikarohana biokimika momba ny fanakanana kaspazy, ny manga metilena dia nampitsahatra ny fiasan’ny kaspazy-6 tamin’ny fanaovana oksidasiona ny sisteina katalitika ao aminy ho asidra sulfenika. Nohamarinin’ny spektrometria faobe izany, ary teo akaikin’ny 10.6 micromolar ny fifantohana nahazoana ny antsasaky ny fiantraikany ambony indrindra. Voasakana tamin’ny fifantohana mitovitovy amin’izany ny kaspazy-3. Nampifandray mazava izany tamin’ny fikarohana momba ny tau ireo mpanoratra: ilay simia manao oksidasiona amin’ny sisteina izay natolotra fa mitazona ny tau ho monomera ihany dia afaka mampitsahatra ny fiasan’ny proteazy sisteina, ary mifanindry ny elanelan’ny fifantohana mahomby.

Kanto izany fanazavana izany, sady fampitandremana koa. Ny molekiola mavitrika amin’ny redox izay manao oksidasiona amin’ny sisteina miharihary dia hanana lasibatra mihoatra ny iray amin’izay fifantohana ahafahany miasa. Ny fanasarahana ireo fitambaran’ny tau, ny fikarohana momba ny kaspazy, ary mety ho ny hafa koa, dia samy manana asa simika iray iombonana, saingy samy hafa ny proteinina iharany. Tsy mahatonga ireo vokatra hifanolo toerana izany asa iombonana izany. Midika izany fa ny fatra sy ny toe-javatra no mamaritra izay lasibatra manan-danja, ary ny fanomezana fatra maharitra mikendry dingana iray miankina amin’ny sisteina dia mety hisy fiantraikany amin’ny hafa koa. Fanamarihana nambaran’ireo mpanoratra momba ny kaspazy mivantana izany. Mila dinihina mitokana koa ireo fanontaniana mifandray amin’ny fomba ifantenan’ny simia redox an’ny manga metilena ny lasibany, ny dikan’ny fampandehanana ny proteasoma ho an’ireo proteinina hafa mitambatra, ary ny mety hanovan’ny fanomezana fatra maharitra ny fitambaran’ireo lasibatra voakasika.

Mekanisma araka ny masontsivana refesina: modely iza no nahazoana ny vokatra tsirairay

Vakio isaky ny andalana ilay tabilao, dia mazava ny lesona. Tsy misy andalana iray ahitana fiovana amin’ny tsanganana rehetra. Ny vokatra matanjaka indrindra momba ny famokarana amiloida dia avy amin’ilay fikarohana tsy nitsapa mihitsy ny proteasoma. Ny vokatra matanjaka indrindra momba ny proteasoma dia avy amin’ilay fikarohana tsy niovan’ny fanodinana ny proteinina mpialoha mihitsy. Ny vokatra momba ny tau dia hita indrindra ao anaty fantsona sy amin’ny simia iombonany amin’ireo anzima tsy nokendrena. Izay mampiray ireo tsanganana ireo ho filazana tokana hoe manala ireo proteinina ara-patolojika amin’ny maha-vondrona azy ny manga metilena, dia manoratra famerenana momba ny fanandramana tsy natao akory.

Mihatra amin’ny marary koa izany fitandremana izany. Fanontaniana misaraka ny hoe mitondra tombontsoa klinika ve ireo mekanisma ireo rehefa atambatra, ary manana ny fitsapana sy ny fehin-keviny manokana izany. Valiana ao amin’ny porofo klinika momba an’i Alzheimer izany fa tsy eto.