Manga metilena ho an’ny ratra amin’ny atidoha: fahatakarana ny porofo mialoha ny fitsapana klinika

Ny dona amin’ny loha, ny lalan-dra voasakana, ary ny aretina mampihasimba miandalana ny neurôna dia samy mety hiafara amin’ny olana iray ihany: tsy manana angovo ampy hanaovana ny asany intsony ny atidoha. Izany vokatra farany iombonana izany no mahatonga ny akora iray hipoitra hatrany ao amin’ireo karazana fikarohana telo ireo. Tsy midika anefa ny vokatra farany iombonana fa mitovy ny hevitra andramana. Ny fitsaboana omena alohan’ny ratra, ny fitsaboana omena ao anatin’ny ora manaraka azy, ary ny fitsaboana izay refesina volana maro aty aoriana dia mitsapa hevitra samy hafa, na dia ilay ranoka manga iray ihany aza no ao anaty tsindrona.

Ny ampahany momba ny ratra amin’ireo fikarohana ireo no arahina ato amin’ity lahatsoratra ity. Dinihiny ny dikan’ny fampiasana manga metilena ho an’ny ratra amin’ny atidoha amin’ny fanandramana amin’ny biby, avahany ny ratra vokatry ny dona sy ny fahatapahan’ny famatsian-dra ao amin’ny atidoha ary ny fahasimbana miandalana sy maharitra amin’ny neurôna, ary asehony ny antony anazavan’ny fotoana nanomezana ny fatra ny ankamaroan’ny fahasamihafana eo amin’ny fikarohana.

Ratra telo, tsy fahampian’angovo iray ihany

Ao anatin’ny mitokondria no misy ny fomba fiasa mampifandray ireo modely ireo. Amin’ny toe-javatra mahazatra, mandalo amin’ny rojo fitaterana elektrôna ny elektrôna mba hamokarana ATP, ary ny rojo salama dia mifehy ny karazana ôksizenina mora manao fiota simika. Aorian’ny ratra, misy ampahany amin’ilay rojo tsy miasa tsara, mihena ny famokarana ATP, ary mitombo ny famokarana radikaly malalaka. Ny lahatsoratra famerenana tao amin’ny Molecular Neurobiology tamin’ny 2018 dia mamaritra ny manga metilena ho mpitatitra elektrôna hafa azo ampiasaina: mandray elektrôna avy amin’ny NADH izy ary mampita azy ireo amin’ny cytochrome c, ka mampitombo ny fiasan’ny kompleksa IV sy mamerina ny famokarana ATP na dia simba aza ny ampahany voalohany amin’ilay rojo.

Mazava ireo tarehimarika notaterina. Tamin’ny santionan-tsela sy ny silaka tambatsela nomanina hanaovana fanandramana, nitombo 30 hatramin’ny 100 isan-jato ny fiasan’ny kompleksa IV, ary nitombo nifanaraka tamin’izany ny fanjifana ôksizenina. Midika izany fa nanao asa mahasoa ireo elektrôna fanampiny fa tsy nivoaka ho radikaly. Tamin’ny modely fahatapahan’ny famatsian-dra ao amin’ny atidoha tamin’ny voalavo, tokony ho 30 isan-jato ambony kokoa ny famokarana ATP tao amin’ilay faritra voa, 24 ora taorian’ny fitsaboana, raha oharina amin’ny biby tsy notsaboina. Ny lahatsoratra famerenana tao amin’ny Biochemistry (Moscow) tamin’ny 2022 dia manampy ireo vokatra manaraka izany: fihenan’ny adin-tsaina ôksidativa, fihenan’ny fivontosana amin’ny rafi-pitatitra, fihenan’ny apoptôzy, ary koa fiantraikany amin’ny ôksidaza monoamina, ny sintaza ôksida nitrika, ny fananganana mitokondria vaovao, ny autôfajia, ary ny fitambaran’ny proteinina tsy miforitra araka ny tokony ho izy.

Tsotra àry ilay hevitra. Sakanan’ny ratra ny lalana mahazatra izoran’ny elektrôna, ary manome lalana hafa ny manga metilena. Ny zavatra rehetra manaraka dia miankina amin’ny hoe ratra inona, oviana no nomena ilay akora, ary ahoana no nandrefesana ny vokatra.

Tsy mitovy ny ratra vokatry ny dona sy ny fahatapahan’ny famatsian-dra ao amin’ny atidoha

Ao amin’ny modely ratra amin’ny atidoha vokatry ny dona, tonga indray mandeha ny hery. Fahasimbana mekanika no ratra voalohany: rovitra ny tambatsela, vaky ny lalan-dra, ary misokatra ao anatin’ny minitra vitsy ny sakana manasaraka ny ra sy ny atidoha. Ny onjan’ny fahasimbana faharoa, izay manaraka mandritra ny ora sy andro maro, no azo heverina fa mety hiasan’ny manga metilena: tsy miasa tsara ny mitokondria ao amin’ny tambatsela mbola velona, miparitaka ny fivontosana, ary mitombo ny fanangonan-drano. Maneho izany filaharana izany ny mari-pandrefesana ao amin’ireo fikarohana ireo: haben’ny ratra, habetsahan’ny rano ao amin’ny atidoha, fahaveloman’ny neurôna eo akaikin’ny toerana voadona, ary fitondran-tena aty aoriana, toy ny fiverenan’ny fahaiza-mihetsika na ny fianarana mamakivaky lalana misampantsampana.

Ao amin’ny modely fahatapahan’ny famatsian-dra ao amin’ny atidoha na iskemia manerana ny atidoha, mifanohitra amin’izany ny endriky ny fahavoazana. Mijanona ny fikorianan’ny ra, miseho ao anatin’ny minitra vitsy ny tsy fahampian’angovo, ary miteraka fahasimbana hafa indray ny fiverenan’ny fikorianan’ny ra. Ampifanarahana amin’ilay zava-mitranga amin’ny lalan-dra ny fanomezana fatra eto, matetika ao anatin’ny minitra vitsy aorian’ny fanakanana ny lalan-dra na ny fiverenan’ny fikorianan’ny ra. Ny mari-pandrefesana kosa dia mandrefy izay mitranga haingana amin’ny tambatsela mandritra ny ora maromaro ka hatramin’ny iray na roa andro: haben’ny faritra maty noho ny tsy fahampian-dra, fikorianan’ny ra, ary fiverenan’ny asa tany am-boalohany. Fomba iray hita ao amin’ny fikarohana momba ny fahatapahan’ny famatsian-dra ny fanomezana mialoha, izany hoe omena fatra ny biby alohan’ny hanakanana ny lalan-dra. Mitsapa fisorohana izany, amin’ny fomba tsy azo averina amin’ny olona amin’ny fanandramana ratra amin’ny loha raha hajaina ny etika.

Ny vokatra momba ny fahatapahan’ny famatsian-dra no matanjaka indrindra ao amin’ny fikarohana momba ny ratra, ary ao koa no ahitana ny vokatra mazava indrindra tsy nahitana fiovana. Ny voalavo nomena manga metilena tamin’ny fiverenan’ny fikorianan’ny ra, taorian’ny fanakanana nandritra ny ora iray ny arteria afovoan’ny atidoha, dia nanana faritra maty noho ny tsy fahampian-dra kely kokoa 30 isan-jato tamin’ny andro 2. Betsaka kokoa tamin’ny faritra afovoany tandindomin-doza sy ny faritra manodidina azy no voavonjy (Shen, 2013). Ny fikarohana iray momba ny fanakanana maharitra dia nahita fa niadana kokoa ny fiovan’ny tambatsela tandindomin-doza ho tambatsela maty noho ny tsy fahampian-dra, saingy tsy nihena ny haben’io faritra maty io tamin’ny 24 ora, na tamin’iza na tamin’iza amin’ireo fatra roa notsapaina (Rodriguez, 2014). Ny fikarohana fahatelo momba ny fanakanana lalan-dra dia nampihena ho tokony ho antsasany ny haben’ny faritra maty tamin’ny fatra antonony. Nandrakitra mivantana ny rafitra bitika dia bitika amin’ny mitokondria sy ny mitôfajia tao amin’ny atidoha tratran’ny iskemia izy io, sady nitatitra zavatra tsy nampoizina: nitombo ny apoptôzy voarefy rehefa nihena ny nekrôzy (Di, 2015). Ary tamin’ny iskemia manerana ny atidoha, ny fampidirana fatra ambany tsy tapaka dia namerina ny fiasan’ny ôksidaza cytochrome c, ny haavon’ny ATP, ary ny fahasamihafan’ny hery elektrika eo amin’ny lafiny roa amin’ny fonon’ny mitokondria tao amin’ny faritra CA1 marefo ao amin’ny hipôkampa. Nitahiry ireo neurôna ireo izany ary niaro ny fitadidiana toerana (Lu, 2016). Mendrika hodinihina manokana io fandrefesana tao amin’ny CA1 io: angona mivantana momba ny ATP sy ny rojo fiasan’ny fifohana rivotra avy ao anatin’ny atidoha maratra, izay tombanana avy amin’ny vokatra hafa fa tsy refesina mivantana amin’ny ankamaroan’ny fikarohana TBI.

Samy hafa amin’ireo roa ireo ny fahasimbana miandalana sy maharitra amin’ny neurôna. Ny modely aretina Alzheimer, Parkinson, ary Huntington dia manome fatra ny biby mandritra ny herinandro na volana maro, ary mandrefy ny fitambaran’ny proteinina, ny fikirakirana dôpamina, na ny fihenan’ny fahaiza-misaina miandalana. Saika tsy misy itovizan’ireo mari-pandrefesana ireo amin’ny ratra refesina andro vitsivitsy aorian’ny dona. Ny mpamaky izay mampihatra vokatra avy amin’ny sokajy iray amin’ny sokajy hafa dia mamindra fahitana miampita fetra izay tsy niampitan’ireo fanandramana mihitsy. Ny torolalanay momba ny fikarohana ny fahasimbana miandalana amin’ny neurôna dia mandinika misaraka ireo fikarohana maharitra ireo, ary ny fampitahana amin’ny porofo momba ny fahatapahan’ny famatsian-dra ihany dia manavaka amin’ny antsipiriany ny fanandramana manakana lalan-dra sy ny fanandramana mampiasa dona.

Izay tena nataon’ireo modely TBI

Tsy mbola nisy fitsapana tamin’ny olona momba ny manga metilena amin’ny ratra amin’ny atidoha vokatry ny dona navoaka. Avy amin’ny fanandramana amin’ny biby avokoa ny angona momba ny TBI, indrindra amin’ny voalavo sy totozy. Mifantoka amin’ny fanandramana vitsivitsy izy ireo, izay mendrika hotononina satria misy fahasamihafana amin’ny antsipiriany izay tsy hita intsony rehefa fintinina.

Ny fikarohana voalohany momba ny kapoka voafehy amin’ny korteksa dia nanome voalavo 1 mg/kg tamin’ny alalan’ny lalan-dra, adiny iray taorian’ny dona malefaka, ary avy eo 0.5 mg/kg tamin’ny ora fahatelo (Watts, 2014). Kely kokoa hatrany ny haben’ny ratra hita tamin’ny MRI tamin’ireo biby notsaboina nandritra ny fanaraha-maso roa herinandro. Nihena tamin’ny fomba manan-danja ara-statistika ny fahadisoan’ny fametrahana tongotra tamin’ny fitsapana fandehanana tamin’ny andro 1, 2, ary 7, saingy tsy tamin’ny andro 14. Tamin’ny fandinihana tamin’ny mikrôskôpy tamin’ny andro 14, dia 270 raha oharina amin’ny 368 isaky ny faritra nozahana ny isan’ny neurôna nihasimba tao amin’ny korteksa naratra, ary 41 raha oharina amin’ny 73 ny fandokoana Nissl tsy ara-dalàna. Raha lazaina amin’ny teny hafa, nisy fiarovana tany am-boalohany, saingy nihena ny tombony tamin’ny fitondran-tena tamin’ny herinandro faharoa.

Ny fanandramana ratra miparitaka iray dia nampiasa kapoka tamin’ny alalan’ny tsindrin-drano teo amin’ny tsipika afovoany tamin’ny totozy, ary fatra tokana 2 mg/kg nampidirina tamin’ny lalan-dra tao anatin’ny antsasak’adiny (Fenn, 2015). Nihena ny fanehoan’ireo fototarazo mifandray amin’ny fivontosana, vitsy kokoa ny mikrôglia mampiroborobo fivontosana, toa kely kokoa ny fanangonan-drano, ary tsy nisy fitondran-tena mitovitovy amin’ny fahaketrahana tamin’ny andro 7 tamin’ireo biby notsaboina. Manan-danja toy izany koa ireo vokatra tsy nahitana fiovana: ny ratra mihitsy dia nampitombo kely fotsiny ny rano tao amin’ny atidoha, ary tsy nahasakana ny fihenan-danjan’ny vatana na nanarina ny tsy fahampian’ny fandrindrana fihetsika ny manga metilena. Tsy mitovy ny fampihenana fivontosana sy ny fiarovana tanteraka.

Fikarohana roa tamin’ny totozy no nampiasa fandaharam-potoana iray ihany: 1 mg/kg tamin’ny ora voalohany, 0.5 mg/kg tamin’ny ora fahenina, ary avy eo fatra isan’andro nandritra ny telo andro. Nandalina bebe kokoa ny fomba fiasa izy ireo. Tamin’ny modely kapoka amin’ny korteksa, nampihena ny haben’ny ratra tamin’ny 24 ora, 72 ora, ary andro 14 ny fitsaboana, sady nitahiry neurôna sy nampitombo ireo marika manondro autôfajia (Zhao, 2016). Tamin’ny modely kapoka tamin’ny alalan’ny tsindrin-drano, nampihena ny apoptôzin’ny neurôna izy, nanamafy ny sakana manasaraka ny ra sy ny atidoha izay nisy fitetezana, ary nanatsara ny isa fanombanana ny fiasan’ny rafi-pitatitra nandritra ny roa herinandro (Shen, 2019). Tsy nisy fahasamihafana anefa tamin’ny habetsahan’ny rano tao amin’ny atidoha tamin’ny 72 ora tao amin’ny fikarohana nataon’i Zhao, ary tsy nisy koa tamin’ny fahaizana tamin’ny fitsapana rotarod tamin’ny andro 1 sy 3 tao amin’ny fikarohana nataon’i Shen. Niova ny mari-pandrefesana ny ratra sy ny fahaveloman’ny sela; tsy nanaraka izany foana kosa ny fivontosana sy ny fahaiza-mihetsika tany am-boalohany.

Ny fanandramana fanomezana fatra nahemotra no nisongadina teo amin’ny fotoana nanomezana azy (Watts, 2016). Nampiasa ilay modely dona mitovy ihany izy io, saingy tsy nomena ny fatra voalohany raha tsy 24 ora taorian’ny ratra. Tamin’ny andro 2, ny vondrona nahazo fatra nahemotra dia nahitana fihenan’ny ratra azo ampitahaina amin’ny an’ireo biby notsaboina tao anatin’ny ora voalohany, ary nitohy izany fihenana izany tamin’ny andro 7 sy 14. Malemy kokoa ny famantarana tamin’ny fitondran-tena: fironana tsy manan-danja ara-statistika ihany ny fanatsarana ny fametrahana tongotra tamin’ilay vondrona nahazo fatra nahemotra. Laboratoara iray, modely iray, fe-potoana iray 24 ora. Tena porofo izany fa mihoatra ny ora voalohany ny fe-potoana mbola mety hisian’ny vokatra, nefa izany ihany koa no porofo rehetra manohana io hevitra io. Mariho ny fandrika amin’ny teny hoe nahemotra rehefa ampiasaina any amin’ny fikarohana hafa: andiana fikarohana rosiana nitondra lohateny momba ny fiarovana ny neurôna nahemotra no nanome fatra tamin’ny 30 minitra, ary nampiasa ny hoe nahemotra hilazana vokatra maharitra, fa tsy fanombohana tara.

Fikarohana kely kokoa momba ny ratra voafetra amin’ny faritra iray tamin’ny voalavo no mameno ny sary momba ny fotoana amin’ny lafiny hafa: samy nampihena ny tsy fahombiazan’ny rantsambatana ny fanomezana fatra avy hatrany alohan’ny ratra sy ny fanomezana izany 30 minitra taoriany (Stelmashook, 2019). Mahomby ao amin’ny laboratoara ny fanomezana mialoha indrindra satria ny laboratoara no mandamina ny fotoana hitrangan’ny ratra.

Zava-dehibe eto ny fanajana ny fatra. Ireo lahatsoratra famerenana dia milaza fa mandrisika ny fifohana rivotra ao amin’ny mitokondria ny fatra ambany, fa manakana izany kosa ny fatra avo. Io no endrika misy dingana roa hita amin’ny farmakôlôjian’ny manga metilena amin’ny ankapobeny. Izany no antony tsy azo handikana ny vokatra hoe arakaraka ny habetsahan’ilay akora manga no hahatsara ny fahasitranana. Teboka iray eo amin’ny fiolahana no tsapain’ny fikarohana tsirairay. Ny fanazavana momba ny fifandraisan’ny fatra sy ny valiny dia manaraka io fiolahana io amin’ny modely samy hafa, ary ny famintinana momba ny fiarovana sy ny voka-dratsy dia mandinika izay ataon’ny fatra avo kokoa.

Vakio mitsivalana io tabilao io: akora iray ihany, fandaharam-potoana telo samy hafa. Ao amin’ny andalana afovoany no misy ny fisorohana, ao amin’ny roa voalohany ny fitsaboana avy hatrany, ary ao amin’ny voalohany sy fahatelo ny vokatra refesina aty aoriana.

Fisorohana, fitsaboana avy hatrany, vokatra aty aoriana

Ny fisorohana no filazana mora indrindra tsy ho takatra tsara. Ao amin’ny modely iskemia, tsara kokoa ny vokatra amin’ny biby nomena fatra alohan’ny fanakanana ny lalan-dra. Indraindray io vokatra io no tononina toy ny hoe miaro ny atidoha rehetra amin’izay mety ho fahavoazana rehetra any aoriana ny manga metilena. Tsy mampiseho izany velively izy io. Ny asehony dia hoe mahazaka tsara kokoa ny fahatapahan’ny fikorianan’ny ra voalahatra mialoha ny mitokondria efa nomena lalana hafa hampitana elektrôna. Tsy misy olona mandamina mialoha ratra amin’ny loha.

Ny fitsaboana avy hatrany no ifantohan’ny porofo momba ny TBI. Ny fanomezana fatra mandritra ny ora manaraka ny dona dia mikendry ny andian’ny fahasimbana faharoa raha mbola mitranga izany: tsy fahampian’angovo, adin-tsaina ôksidativa, fanehoan-kevitra mamaivay, ary fivontosana. Ny fihatsaran’ny mari-pandrefesana ny ratra sy ny fanangonan-drano eto dia tena vokatry ny fitsaboana, saingy fitsaboana dingana iray izany, fa tsy famerenana ny tambatsela rovitra ho toy ny taloha.

Ny vokatra aty aoriana no hevitra fahatelo. Ny fitondran-tena refesina herinandro maro aorian’ny ratra, na ny fikirakirana proteinina refesina volana maro aorian’ny nanombohan’ny modely fahasimbana miandalana, dia mamaly raha naharitra ny fiarovana tany am-boalohany na raha niova lalana ireo dingana miadana. Filazana telo samy hafa ny ratra kely kokoa amin’ny 24 ora, ny fironana amin’ny fitondran-tena tsy manan-danja ara-statistika aorian’ny fatra nahemotra 24 ora, ary ny fihatsaran’ny fahaizana mamakivaky lalana misampantsampana volana maro ao anatin’ny fanomezana fatra maharitra. Samy manana ny haavon’ny porofo takina aminy izy ireo, ary ny voalohany ihany amin’izao no efa nahafeno izany mihoatra ny indray mandeha.

Izay tsy azon’ity porofo ity aseho

Mitovy ny fetra mihatra amin’ireo vokatra rehetra etsy ambony. Ny mitokondrian’ny biby mpikiky dia mamaly ny manga metilena amin’ny fomba mety hitovizan’ny mitokondrian’ny olona aminy, saingy tsy mitovy amin’ny olona tonga any amin’ny sampana vonjy taitra ora maro taorian’ny fianjerana ny voalavo nomena fatra tamin’ny lalan-dra minitra vitsy taorian’ny dona voafehy tsara. Ny fanatoranana, ny hamafin’ny ratra voafehy, ny fampiasana biby tanora salama, ary ny fanaraha-maso fohy dia samy mametra izay azo ampiharina amin’ny olona. Tsy misy mihitsy fikarohana momba ny manga metilena amin’ny ratra vokatry ny fipoahana, ka ilay karazana ratra tena mahaliana ny mpamaky miaramila indrindra no manana porofo kely indrindra.

Tsy misy koa eto fomba famadihana ny fatra ho an’ny olona. Ny fikarohana amin’ny biby dia mampiasa fampidirana amin’ny lalan-dra sy ao anatin’ny lavaka manodidina ny taova ao an-kibo, amin’ny fatra nofidina mba hifehezana ny fanandramana, fa tsy ireo ranoka ateteina sotroina amidy eny an-tsena. Tsy misy amin’ireo fikarohana ireo mamaritra fandaharam-pampiasana ho an’ny olona, ary tsy misy eto mitsapa ny manga metilena miaraka amin’ny fikarakarana mahazatra ny ratra amin’ny loha.

Azo fintinina ao anatin’ny andalana iray àry ny famintinana marina. Amin’ny biby mpikiky, ny manga metilena omena manodidina ny fotoana itrangan’ny ratra amin’ny atidoha vokatry ny dona na iskemia dia mitahiry ny famokarana angovo ao amin’ny mitokondria, ary arahin’ny ratra kely kokoa sy isa fanombanana fahasitranana tsara kokoa izany fitahirizana izany. Fikarohana iray momba ny dona no mbola nahita ampahany tamin’ny fiantraikany amin’ny ratra rehefa nahemotra 24 ora ny fatra voalohany. Tsy mbola notsapaina raha misy amin’izany mitranga ao amin’ny atidohan’olona maratra, ary ny fikarohana momba ny TBI sy ny fahatapahan’ny famatsian-dra dia mitsapa fotoana samy hafa amin’ny mari-pandrefesana samy hafa. Izay mivarotra fahatokisana tanteraka miorina amin’ity porofo ity dia manampy akora izay tsy tao anatin’ireo fanandramana mihitsy.