Lahatsoratra
Manga metilena sy fahanteran'ny sela: izay refesin'ny fanandramana amin'ny fibroblasta
Toy izao ny fandikana diso fahita matetika. Misy lahatsoratra ara-tsiansa mitatitra fa ny manga metilena dia nahafahan'ny isan'ny fibroblasta nambolena tao anaty laboratoara nitombo ho avo roa heny mihoatra ny 20 fanampiny. Noho izany, manatsoaka hevitra ny mpamaky fa manala sela efa antitra izy io, na manalava ny androm-piainan'ny olombelona amin'ny fatra mitovitovy amin'izany. Toa mitombina izany fanatsoahan-kevitra izany. Kanefa diso amin'ny lafiny roa samy hafa izy io.
Ny olana fototra dia eo amin'ny hevitra, fa tsy eo amin'ny isa. Samy mamaly fanontaniana hafa ny isan'ny fitomboan'ny sela ho avo roa heny, ny mari-pamantarana ny fahanteran'ny sela, ary ny fandrefesana ny telomera. Ny fikarohana momba ny manga metilena amin'ny fibroblasta dia tsara raisina ho fandinihana ny fanemorana ny fidirana amin'ny fahanterana, amin'ny karazana sela iray ao anaty lovia fambolena sela, izay tohanan'ny fandrefesana ny mitokondria. Tsy mitovy amin'ny fanesorana voafantina ireo sela efa antitra izany, ary mbola hafa koa noho ny fahanteran'ny zavamananaina iray manontolo. Ny toe-javatra ankapobeny manampy hahatakatra io fahasamihafana io dia anisan'ny fomba amolavolan'ny fitaterana elektrôna ao amin'ny mitokondria ny angovon'ny sela sy ny fomba handikana ireo filazana avy amin'ny fikarohana momba ny manga metilena.
Ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny dia manisa ny tantara, fa tsy ny fahatanorana
Ny ankamaroan'ny vokatra fototra dia avy amin'ny sela IMR90, karazana fibroblasta ara-dalàna avy amin'ny havokavoky ny foetus olombelona, izay voafetra ny fahafahany mizara. Tao amin'ny fikarohana tany am-boalohany momba ny manga metilena sy ny faharetan'ny fizaran'ny fibroblasta IMR90, dia nafindra tsindraindray araka ny fandaharam-potoana ireo sela nambolena, ary noraketina ny fitambaran'ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny mandra-pitsaharan'izy ireo tsy hizara. Ny fampiasana manga metilena tamin'ny tahan'ny nanomolar, nifantoka tamin'ny 100 nM, dia nahafahan'ireo sela nambolena nanangona fitomboana ho avo roa heny mihoatra ny 20 fanampiny talohan'ny fijanonana.
Venty fanisana ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny. Izy io no mirakitra hoe impiry no nitombo ho avo roa heny eo ho eo ny isan'ny sela. Tsy milaza mivantana izy io raha efa antitra, miala sasatra tsy mizara, efa niova ho sela manana asa manokana, na maty ny sela tsirairay. Mety hitombo imbetsaka kokoa ny isan'ny sela satria maharitra kokoa ny fahafahan'izy ireo mizara, satria vitsy kokoa ny sela mijanona aloha noho ny fihenjanana, na satria ny toe-javatra fambolena dia manome vahana vondrona sela iray mahay mitombo. Tsy afaka manavaka ireo antony ireo ny fanisana irery.
Izany no antony ampifandraisana ny fanisana amin'ny mari-pamantarana. Ny fanisana dia milaza ny faharetan'ny fitomboana. Ny mari-pamantarana kosa dia milaza ny toe-javatra nidiran'ireo sela nijanona tsy nizara na ireo sela mbola velona.
Torolalana momba ny fandrefesana vokatra: izay asehon'ny mari-pamantarana tsirairay
Ny fahanteran'ny sela ao anaty fambolena dia fitambaran-toetra fantarina amin'ny fandrefesana tsy miankina maromaro. Tsy misy fandokoana na proteinina tokana afaka manaporofo izany.
Fijanonan'ny fitomboana miaraka amin'ny fahaverezan'ny famokarana DNA. Ny fijanonana maharitra dia hamarinina amin'ny fihenan'ny fampidirana BrdU na EdU, ny endrika fisaka, ary ny tsy fahafahana mitombo indray rehefa afindra amin'ny lovia vaovao. Izany no manavaka ny fijanonana noho ny fahanterana amin'ny fiatoana tsy maharitra.
Beta-galactosidase mifandray amin'ny fahanteran'ny sela. Ny fandokoana SA-beta-gal dia mampiseho ny fiasan'ny lizosoma eo amin'ny pH 6.0. Matetika ny fibroblasta efa antitra no mandray io loko io rehefa mitombo ny habetsahan'ny lizosoma. Tsy voatokana ho an'ny fahanteran'ny sela izany, ka dinihina miaraka amin'ny fitomboan'ny sela sy ny mari-pamantarana molekiolary.
Lalan'ny p16 sy p21. Ny p16 dia miasa amin'ny alalan'ny CDK4 sy CDK6 ary ny lalan'ny RB. Ny p21 kosa dia matetika ampirisihina amin'ny alalan'ny p53. Manohana ny fisian'ny fijanonana ny fiakaran'ny haavon'izy ireo, saingy samy tsy voatokana ho an'ny fahanteran'ny sela ireo proteinina roa ireo.
Toe-javatra momba ny famoahana akora. Ny fitambaran-toetran'ny famoahana akora mifandray amin'ny fahanteran'ny sela, na SASP, dia manondro ny fiovan'ny famoahana sitokina, kemokina, anton-javatra mampitombo sela, ary proteazy. Ny fitsapana RNA na proteinina ho an'ireo singa SASP dia mamaritra ny fomba andefasan'ny sela famantarana amin'ny sela manodidina. Tsy mandrefy mivantana ny fahafahan'ny sela mizara izy ireo.
Akora mampisy oksidasiona sy fandrefesana ny mitokondria. Manampy lafiny momba ny mitokondria ireo lahatsoratra momba ny manga metilena: ny habetsahana sy ny fiasan'ny kompleksa IV, ny fanjifana oksizena, ny famokarana heme, ny habetsahan'ny fonontselan'ny mitokondria, ny fahasamihafan'ny potansialy elektrika manerana azy, ny ATP, ary ny famantarana avy amin'ny akora mampisy oksidasiona. Ireo dia mamaritra ny toe-javatra metabolika miaraka amin'ny fanemorana ny fijanonan'ny fizarana. Tsy mamaritra samirery ny fahanteran'ny sela izy ireo, fa mitsapa ny mekanisma aroso. Ny maodelin'ny tsingerina redox, izay anaovan'ny NAD(P)H rediksiona ny manga metilena ary anaovan'ny sitokrôma c oksidasiona azy indray, dia hazavaina ao amin'io fikarohana IMR90 mampifandray ny tsingerina redox amin'ny fihenan'ny famokarana akora mampisy oksidasiona io ihany. Ny lojika mifandraika amin'ny fatra sy ny fitsinjarana dia resahina ao amin'ny farmakolojian'ny manga metilena sy ny fisian'izany ao amin'ny tavy.
Tahan'ny fihenan'ny telomera. Ny venty marina dia ny isan'ny mpivady fototra very isaky ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny mandritra ny herinandro maromaro, fa tsy ny halavany amin'ny fotoana tokana. Ny fihenana miadana kokoa dia midika fa kely kokoa ny fanafohezana isaky ny fizarana. Tsy midika ho fanalavana izany, ary mety hampijanona ny sela IMR90 ny fihenjanana na dia kely aza ny fiovan'ny telomera.
Fampitahana drafitra fanandramana telo amin'ny fibroblasta
Ny singa namboarina manokana ho an'ity pejy ity dia ny fampitahana eto ambany. Atambatra amin'ny fomba fijery iray ny karazana sela, ny fampiharana akora, ny fandrefesana, ary ny fetra.
| Fikarohana | Sela sy fampiharana akora | Izay norefesina | Izay tsy azony aseho |
|---|---|---|---|
| Atamna sy ny mpiara-miasa, FASEB J 2008 | Fibroblasta IMR90 ara-dalàna, manga metilena nanomolar nampiharina maharitra, 100 nM ho toe-javatra mahazatra | Fitambaran'ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny, habetsahan'ny kompleksa IV, fiakaran'ny fanjifana oksizena 37 hatramin'ny 70 isan-jato, famokarana heme, fisorohana ny fahanterana aloha loatra vokatry ny peroksidan'ny hidrôzenina na kadmioma, anzima dingana 2 ao amin'ny sela HepG2 | Tsy misy fitsapana ny fanesorana sela efa antitra. Tsy misy fandrefesana ny faharetan'ny fiainan'ny biby na olombelona. Ny faharetan'ny fizaran'ny sela eto dia midika ho fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny ao anaty lovia. |
| Atamna sy ny mpiara-miasa, Redox Biology 2015, voalaza ao amin'ny fikarohana fanohizana momba ny mekanisman'ny AMPK sy ny famoronana kompleksa IV | Fibroblasta IMR90, indrindra manga metilena 100 nM, miaraka amin'ny AICAR ho fampitahana izay mampihetsika maharitra ny AMPK | Fiovan'ny tahan'ny NAD amin'ny NADH arakaraka ny fotoana, fampidirana vondrona fosfata amin'ny AMPK mandalo vetivety, fampirisihana ny PGC-1alpha sy SURF1, fiakaran'ny fiasan'ny kompleksa IV mihoatra ny 100 isan-jato, fihenan'ny akora mampisy oksidasiona 28 isan-jato, fihenan'ny telomera miadana kokoa, fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny tokony ho 18 fanampiny raha oharina amin'ny tokony ho 2 amin'ny AICAR, tsy misy fiantraikany amin'ny tsingerin'ny sela | Samy hafa eo ho eo amin'ny 1000 heny ny fatra ampiasaina amin'ny fampitahana amin'ny AICAR, ary samy hafa ny fahavitan'izy ireo mikendry rafitra manokana. Noho izany, ny endriky ny fampihetsihana no tsapainy fa tsy ny herin'ny akora amin'ny fepetra mitovy. Ny vokatra momba ny telomera dia mihatra amin'ny sela nambolena izay mizara mandritra ny herinandro maromaro. |
| Xiong sy ny mpiara-miasa, Aging Cell 2016, notaterina ao amin'ny fikarohana amin'ny fibroblasta progeria momba ny fanarenana ny mitokondria sy ny fototry ny sela | Fibroblasta fototra avy amin'ny hoditry ny olona manana progeria Hutchinson-Gilford miaraka amin'ny sela ara-dalàna mifanandrify ampiasaina ho fanaraha-maso, indrindra 100 nM mandritra ny 5 hatramin'ny 12 herinandro | Endriky ny mitokondria amin'ny alalan'ny mikroskopia mampiasa floresansa sy elektrôna, fivezivezena amin'ny alalan'ny fakana sary ny sela velona, superoksida, potansialin'ny fonontselana, ATP, PGC-1alpha, fitomboana sy mari-pamantarana ny fahanteran'ny sela, ary koa fibontsina eo amin'ny fototry ny sela, toerana misy ny progerin, heterokromatina, ary fanehoan'ny fototarazo | Maodelin'ny fahanterana aloha loatra mifandraika amin'ny aretina manokana, fa tsy fahanterana ara-dalàna. Ny fanarenana ny endrika sy ny mari-pamantarana dia tsy fanesorana sela efa antitra. Tsy misy fandrefesana ny fahombiazan'ny akora amin'ny biby na vokatra klinika. |
| Famintinan'i Xue sy ny mpiara-miasa, Cells 2021, voafintina ao amin'ny famintinana momba ny manga metilena ho akora kandidà manohitra ny fahanterana | Fampifandraisana ny literatiora momba ny fahanteran'ny atidoha, ny fahasimban'ny rafi-pitatitra, ny hoditra, ny fahasitranan'ny ratra, ary ny progeria | Mamaritra ny manga metilena ho akora katalitika manao tsingerina redox izay afaka mandalo ivelan'ny ampahany amin'ny lalan'ny elektrôna ao amin'ny kompleksa I sy III, ampitahaina amin'ireo teôrian'ny fahanterana mifototra amin'ny radikaly malalaka | Famintinana ara-pitantara ihany. Mandamina petra-kevitra izy io ary manamarika ireo lafiny mbola tsy ahafahana manatsoaka hevitra mazava avy amin'ny porofo klinika. |
Ny fironana hita manerana ireo andalana no manan-danja kokoa noho ny andalana iray monja. Ny manga metilena amin'ny fatra ambany dia mifandray miverimberina amin'ny faharetan'ny fitomboan'ny sela, ny fiakaran'ny fiasan'ny kompleksa IV, ny fihenan'ny famantarana avy amin'ny akora mampisy oksidasiona, ary ny fihatsaran'ny endrika. Mbola fanaraha-maso mandritra ny fotoana lava ny drafitra: manomboka amin'ny sela mizara, mampihatra ny akora mandritra ny fitomboana, ary mirakitra ny faharetan'ny fizarana. Afaka manohana filazana momba ny fanemorana izany rafitra izany. Tsy afaka manohana filazana momba ny fanesorana izy raha tsy misy drafitra hafa.
Tsy fanesorana sela efa antitra ny fanemorana ny fahanteran'ny sela
Ny fanemorana dia midika fa manohy mizara ela kokoa ireo sela mizara alohan'ny hijanonany. Ny fanesorana, izay matetika antsoina hoe vokatra senolitika, dia midika fa vonoina na ahena amin'ny fomba voafantina ireo sela efa antitra, fa mbola velona kosa ireo sela manodidina izay mitombo.
Ny literatiora momba ny manga metilena amin'ny fibroblasta dia mitsapa ilay rafitra voalohany. Manomboka amin'ny sela mbola mitombo ny fambolena, ampiharina ny akora mandritra ny famindrana misesy, ary tara kokoa vao tonga ny fijanonana. Noho izany, ireo mari-pamantarana toy ny SA-beta-gal, p16, p21, ary ny singa SASP dia miseho tara kokoa na ambany kokoa ny haavony amin'ny dingana famindrana iray voafaritra. Izany fironana izany no andrasana isaky ny mihemotra ny fiandohan'ny fahanterana. Tsy manaporofo izy io fa nisy sela efa voamarina ho antitra nesorina.
Mila fomba fanandramana hafa ny filazana vokatra senolitika: atao antitra aloha ny sela nambolena ary hamarinina izany, avy eo ampiharina ilay akora, ary aseho ny fahaverezana voafantina amin'ireo sela efa antitra raha oharina amin'ny sela fanaraha-maso mbola mitombo, miaraka amin'ny fandrefesana mivantana ny fahavelomana sy ny fahafatesan'ny sela. Tsy ampy ny fihenan'ny mari-pamantarana iray fotsiny, satria mety hiova ny fanehoana azy nefa tsy misy sela very, ary mety hitombo ka hameno ny lovia ireo sela mbola mizara. Tsy misy amin'ireo loharano efatra voatanisa mampiasa izany drafitra fanesorana voafantina izany ho an'ny manga metilena. Koa ny famaritana marina dia mijanona ho asa manemotra na manohitra ny fahanteran'ny sela ao anaty laboratoara, fa tsy asa senolitika. Hazavaina bebe kokoa ao amin'ny fomba ifehezan'ny sela ireo karazana oksizena mora mihetsika ny lafiny momba ny fihenjanana oksidativa amin'io fahasamihafana io.
Manasongadina kokoa izany ny vokatra momba ny fampitana famantarana mandalo vetivety. Tao amin'ny fikarohana IMR90 tamin'ny 2015, ny manga metilena dia nampiakatra vetivety ny tahan'ny NAD amin'ny NADH ary niteraka fampidirana vondrona fosfata tamin'ny AMPK nandritra ny fotoana fohy. Avy eo dia nisy fampirisihana ny PGC-1alpha sy SURF1, izay samy mifandray amin'ny famoronana kompleksa IV. Ny fampihetsihana maharitra ny AMPK tamin'ny AICAR dia nahazo vokatra ambany lavitra raha ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny fanampiny no jerena.
Tsy faharetan'ny fiainan'ny olombelona ny faharetan'ny fizaran'ny sela
Ny faharetan'ny fizaran'ny sela dia manisa ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny alohan'ny fijanonana ao anaty lovia voafehy, izay tsy miova ny oksizena, ny fangaro famelomana sela, ary ny gadona famindrana. Ny faharetan'ny fiainan'ny olombelona kosa dia mampiditra am-polony taona maro ahitana ny fivoarana, ny hery fiarovana, ny lalan-dra, ny tontolo manodidina ny sela fototra, ny fitondran-tena, ary ny aretina. Afaka manalava ny voalohany ny akora iray nefa tsy manova ny faharoa, ary izany no mitranga amin'ny ankamaroany.
Ny fibroblasta progeria dia mitondra fiovan'ny fototarazo LMNA voafaritra izay mamokatra progerin. Ahitana mitokondria mizarazara sy tsy dia mihetsika, ATP ambany, fototry ny sela tsy ara-dalàna ny endriny, ary fahaverezan'ny heterokromatina izy ireo. Ny manga metilena nanomolar dia nanatsara ny fandrefesana momba ny mitokondria ary nanarina betsaka ny fandrefesana momba ny fototry ny sela, anisan'izany ny fialan'ny progerin amin'ny fonontselana. Fanarenana manaitra eo amin'ny haavon'ny sela izany. Mbola vokatra amin'ny fibroblasta ihany anefa izy io, ary nataon'ireo mpanoratra ho asa ho avy ny fitsapana amin'ny biby. Resahina bebe kokoa ao amin'ny manga metilena amin'ny progeria sy ny maodelin'ny fahanterana aloha loatra ilay maodelin'aretina.
Avy amin'izany ny lisitra azo ampiharina rehefa mamaky.
- Anontanio raha nanomboka talohan'ny fijanonana ny fampiharana ny akora, na taorian'ny efa nahamarinan'ny fijanonana. Ny fampiharana mialoha dia manohana ny fanemorana. Ilaina ny fampiharana aorian'izany miaraka amin'ny angona momba ny fahafatesana voafantina mba hanohanana ny fanesorana.
- Anontanio ny fandehan'ny tsipika mampiseho ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny ao amin'ny vondrona fanaraha-maso. Raha tsy misy ny fitambaran'ny fitomboana ho avo roa heny, dia tsy manana fototra fampitahana ny fiovan'ny mari-pamantarana.
- Mitadiava sokajy mari-pamantarana roa farafahakeliny, toy ny mari-pamantarana ny fitomboana miaraka amin'ny p16 na p21 sy SA-beta-gal, fa tsy fandokoana iray fotsiny.
- Anontanio ny fomba nitaterana ny telomera. Misy dikany ny tahan'ny fiovana isaky ny fitomboan'ny isan'ny sela ho avo roa heny mandritra ny fotoana. Tsy toy izany kosa ny fandrefesana halavana amin'ny fotoana tokana.
- Anontanio izay notazonina tsy hiova. Ny hakitroky ny sela isaky ny famindrana, ny oksizena, ny fanovana ny fangaro famelomana sela, ary ny tahiry manga metilena vao nomanina raha oharina amin'ny efa ela dia samy manova ny fijanonan'ny fibroblasta tsy hizara.
Raha vakina amin'izany fomba izany, ny literatiora momba ny fibroblasta dia manome anjara asa mirindra nefa voafetra ho an'ny manga metilena: akora amin'ny fatra ambany izay miasa amin'ny redox, manemotra ny fahanterana mifandray amin'ny fizaran'ny fibroblasta olombelona nambolena, sady manatsara ny fandrefesana momba ny mitokondria. Ny antsipiriany matanjaka indrindra momba ny mekanisma dia mifantoka amin'ny fampitana famantarana momba ny angovo mandalo vetivety sy ny famoronana kompleksa IV, ary tsy misy fanaporofoana ao amin'ireo lahatsoratra ireo momba ny fanesorana sela efa antitra na ny fanalavana ny androm-piainan'ny olombelona.