Metilēnzilais neiropātijai un sāpēm: kādi stāvokļi ir pētīti?

Vai metilēnzilais mazina neiropātiju un sāpes? Tas izklausās pēc viena jautājuma, taču zinātniskā literatūra atbild uz vairākiem atšķirīgiem jautājumiem. Krāsviela, ko injicē starpskriemeļu diskā, krāsviela, ko injicē zem ādas ap anālo atveri, krāsviela, ko ievada vēnā infūzijas veidā, un krāsviela, ko izmanto mutes skalošanai, ir ar vienu nosaukumu, taču pārbauda atšķirīgas pieejas ar atšķirīgiem darbības principiem. Vienas pieejas rezultātus nevar attiecināt uz pārējām.

Uztveriet tās kā četras pieejas ar vienu apzīmējumu. Pirmā pieeja iznīcina sīkos nervu galus, kas ieaug bojātā diskā, vai mazina to jutību. Otrā pieeja nomāc ādas nervu darbību vai mazina to aktivitāti injekcijas vietā. Trešā pieeja ar asinsrites starpniecību sistēmiski iedarbojas uz nervu sistēmu. Ceturtā pieeja pārklāj bojātu virsmu, lai mazinātu lokālas sāpes. Paturot prātā šo atšķirību, pierādījumus ir viegli sakārtot, un kļūst redzams trūkums: populārais apgalvojums attiecas uz trešo pieeju, lietojot norijamu šķidrumu, un tieši šajā jomā pierādījumu par cilvēkiem ir vismazāk.

Pierādījumu matrica pēc stāvokļa un ievadīšanas veida

Šī tabula ir raksta kopsavilkums. Katrā rindā stāvoklis, ievadīšanas veids un intervence ir sasaistīti, jo, tos nošķirot, apgalvojumi par sāpju mazināšanu tiek pārspīlēti.

Pirms lasāt kādu virsrakstu, izlasiet ievadīšanas veidu kolonnu. Visas pozitīvās iedarbības pazīmes cilvēkiem ir rindās par lokālu lietošanu vai lietošanu procedūru laikā. Sistēmiskās lietošanas rindās ir viens ļoti mazs pilotpētījums un vairākas tukšas ailes.

Diskogēnas muguras sāpes: viens iespaidīgs pētījums un viena neveiksmīga atkārtošana

Intradiskālās ievadīšanas izpēte sākās ar 2007. gada nekontrolētu pilotpētījumu, kurā piedalījās 24 pacienti ar diskogrāfijā apstiprinātām sāpēm, kas nepakļāvās konservatīvai ārstēšanai. Pēc vienas intradiskālas 10 mg metilēnzilā injekcijas 21 no 24 pacientiem ziņoja par sāpju izzušanu vai izteiktu atvieglojumu aptuveni 18 mēnešu novērošanas laikā. Bez kontroles grupas šāds rezultāts varēja atspoguļot pacientu atlasi, dabisko norisi vai vienlaikus ievadītā lidokaīna iedarbību, tāpēc tas rosināja pētīt efektivitāti, nevis atbildēja uz jautājumu par to.

Tam sekoja 2010. gada dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums ar 72 pacientiem, kurā metilēnzilo kopā ar lidokaīnu salīdzināja ar fizioloģisko šķīdumu kopā ar lidokaīnu. Pēc 24 mēnešiem ziņotās atšķirības bija milzīgas: vidējais sāpju vērtējuma samazinājums bija 52.5 pret 0.7 punktiem, bet apmierinātība — 91.6% pret 14.3%. Pievienotajā redakcijas komentārā tika atklāti jautāts, vai tas ir līdzeklis muguras sāpju izārstēšanai, parādot, cik ārkārtējs šis apgalvojums tolaik šķita speciālistiem.

Ārkārtējiem apgalvojumiem nepieciešama rezultātu atkārtošana, taču atkārtotajā pētījumā tie neapstiprinājās. Vēlākajā daudzcentru IMBI pētījumā intradiskālu metilēnzilā ievadīšanu pārbaudīja vairākos centros, un Peng pētījumā novērotais efekts netika apstiprināts. Mazākās neatkarīgās nekontrolētās kohortās parasti ziņoja par zemāku vai laika gaitā sarūkošu atbildes reakcijas biežumu. Godīgs kopsavilkums ir pretrunīgi pierādījumi: viens iespaidīgs panākums vienā centrā pretstatā neveiksmīgai rezultātu atkārtošanai daudzcentru pētījumā. Šāda aina nepamato ārstēšanas metodi un neko nepasaka par metilēnzilā norīšanu, jo tādā veidā tas diskā nekad nenonāk salīdzināmā koncentrācijā. Mūsu pārskatā par hronisku sāpju pierādījumiem šis strīds aplūkots līdzās citām procedurālām intervencēm.

Perianāla injekcija: reālas iedarbības pazīmes, šaura pielietojuma joma

Intradermālai metilēnzilā ievadīšanai grūti ārstējamas anālās niezes gadījumā ir visilgākā pacientu sēriju pētījumu vēsture, sākot ar 1990. gadu un turpinoties ar 25, 30, 49 un 103 pacientu kohortām. Atbildes reakcijas biežums šķiet augsts, un bieži lielākajai daļai pēc vienas vai divām injekcijām vairs nav simptomu, taču visas šīs sērijas ir nekontrolētas. Nieze, kuras dēļ pacients izvēlas invazīvu procedūru, var svārstīties, un arī pašas injekcijas var radīt gaidu efektu, tāpēc nekontrolētos pētījumos novērots atvieglojuma biežums nevar pierādīt efektivitāti.

Spēcīgāki salīdzinošie pierādījumi ir blakus jomā — pēcoperācijas sāpju mazināšanā. Divos randomizētos pētījumos par perianālu intradermālu metilēnzilā ievadīšanu saistībā ar hemoroīdektomiju konstatēja zemākus sāpju vērtējumus un mazāku papildu pretsāpju zāļu patēriņu no 1. līdz 3. dienai pētījumā ar 67 pacientiem un no 1. līdz 7. dienai pētījumā ar 97 pacientiem. Tie ir reāli analgētiskas iedarbības pierādījumi konkrētai procedūrai, devai un nedēļai. Tie nav pierādījumi hroniskas neiropātijas ārstēšanai, un aplūkotais mehānisms ir lokāla nervu jutības mazināšana brūces vietā, ko norīts piliens nevar atkārtot. Informācija par to, kā metilēnzilais iedarbojas uz nerviem un mitohondrijiem, izskaidro, kāpēc lokāla ķīmiskā iedarbība paliek lokāla.

Sistēmiska lietošana neiropātisku sāpju gadījumā: viens ļoti mazs pilotpētījums

Attiecībā uz apgalvojumu, kas visvairāk interesē pircējus, proti, ka sistēmiski lietots metilēnzilais mazina neiropātiskas sāpes, visa kontrolēto pētījumu bāze par cilvēkiem, šķiet, ir viens 2015. gada pilotpētījums ar 10 pacientiem, kuriem bija hroniskas, pret ārstēšanu rezistentas dažādas izcelsmes neiropātiskas sāpes. Intravenozi ievadīts metilēnzilais devā 2 mg/kg nodrošināja zemākus sāpju vērtējumus nekā ļoti mazas devas kontrole ārstēšanas dienā un nākamajā dienā, bet ieguvums dažu dienu laikā būtībā izzuda. Trīs pacientiem mazinājās mehāniskā alodīnija.

Desmit neviendabīgi pacienti un divas atvieglojuma dienas ir pamatojums turpmākiem pētījumiem, nevis ārstēšanai. Tikai vienam dalībniekam bija pēcherpētiska neiralģija, tāpēc tas nav arī pētījums par pēcherpētisku neiralģiju. Netika atrasts neviens atbilstošs pētījums ar cilvēkiem par sistēmisku metilēnzilā lietošanu diabētiskas perifēras neiropātijas, trijzaru nerva neiralģijas vai kompleksā reģionālā sāpju sindroma gadījumā. Paravertebrālajos pētījumos par pēcherpētisku neiralģiju, kurus reizēm parāda meklētājprogrammas, metilēnzilais tika kombinēts ar lokālu anestēzijas līdzekli pie mugurkaula; tas attiecas uz procedurālo, nevis sistēmisko pieeju.

Skalošanas līdzekļi, brūces un locītavas: lokāli pierādījumi, ko nevar pārņemt

Pārējās iedarbības pazīmes cilvēkiem visas ir lokālas. 2022. gada randomizētā 2. fāzes pētījumā konstatēja, ka metilēnzilā mutes skalošanas līdzeklis trīs koncentrācijās līdz 2. dienai mazināja vēža ārstēšanas izraisīta mutes dobuma mukozīta sāpes vairāk nekā parastā aprūpe. Skalošanas līdzeklis pārklāj bojāto gļotādu un tiek izspļauts. Atsaucoties uz šo pētījumu norijamu pilienu pamatošanai, lokāla iedarbība tiek sajaukta ar sistēmisku devas ievadīšanu.

Līdzīgi ķirurģiski atsegto audu pārklāšana ar atšķaidītu metilēnzilo jostas daļas diskektomijas laikā pazemināja muguras sāpju vērtējumus trīskārši maskētā pētījumā ar 115 pacientiem, savukārt pētījumā par injekciju fasešu locītavā ziņoja par zemākiem sāpju un funkcionālo ierobežojumu vērtējumiem pēc 3 un 6 mēnešiem. Katrs rezultāts ir saistīts ar konkrēto ievadīšanas vietu. Nevienu no tiem nevar attiecināt uz iekšķīgi lietojamu produktu.

Ko rāda pētījumi ar dzīvniekiem un kad mehānisms darbojas pretējos virzienos

Neiropātisku sāpju modeļi žurkām sniedz visbiežāk citēto mehānistisko pamatojumu. Agrīnā 1992. gada eksperimentā intratekāli ievadīts metilēnzilais aptuveni uz 4 stundām bloķēja jau izveidojušos termisko hiperalgēziju pēc sēžas nerva nosiešanas, kas saskan ar slāpekļa oksīda–cGMP signālceļa iesaisti muguras smadzenēs. Vēlākos pētījumos ar hroniska konstrikcijas bojājuma modeli konstatēja, ka metilēnzilajam pašam ir antinociceptīva iedarbība un tas spēj bloķēt sildenafila pastiprinātu hiperalgēziju, atkal norādot uz slāpekļa oksīda signālpārraides iesaisti. 2021. gada pētījums pievienoja otru mehānismu — tiešu nervu impulsu ģenerēšanas nomākšanu, kas līdzinās iedarbībai uz nātrija kanāliem; pārbaudītajā preparātā nomākums saglabājās ilgāk nekā ar lidokaīnu.

Ir vērts saglabāt vienu niansi, jo pārdevēji to izlaiž. Preklīniskā literatūra par slāpekļa oksīdu viennozīmīgi nerāda, ka metilēnzilais vienmēr ir analgētisks līdzeklis. Dažos eksperimentālos modeļos pati slāpekļa oksīda signālpārraide nodrošina sāpju mazināšanos, un metilēnzilais šo atvieglojumu bloķē. Eksperimentālas diabētiskas neiropātijas gadījumā metilēnzilais bloķēja ar sildenafilu saistīto antinocicepciju un pats pastiprināja hiperalgēziju. Mehānismu iedarbība ir atkarīga no modeļa un signālceļa, un tas ir vēl viens iemesls, kāpēc atradnes dzīvniekiem nevar uztvert kā devu lietošanas ieteikumus.

Kas nav pētīts un kur ir drošības robeža

Netika atrasts neviens randomizēts pētījums vai uzticama klīnisku gadījumu sērija par iekšķīgi norīta metilēnzilā lietošanu hronisku neiropātisku sāpju, diabētiskas neiropātijas, trijzaru nerva neiralģijas, kompleksā reģionālā sāpju sindroma vai pēcherpētiskas neiralģijas gadījumā. Vienīgais tiešais pētījums par sistēmisku lietošanu neiropātisku sāpju gadījumā ir intravenozas ievadīšanas pilotpētījums ar 10 pacientiem, kurā iedarbības pazīmes saglabājās 1 līdz 2 dienas. Intradiskālas, intradermālas, intraartikulāras un paravertebrālas ievadīšanas un skalošanas rezultātus nevar farmakoloģiski ekstrapolēt uz mazumtirdzniecībā pieejamiem pilieniem, kuru koncentrācija mērķa vietā atšķiras par vairākām lieluma kārtām un kurus neievada noteiktā vietā procedūras laikā.

Ievadīšanas veidu sajaukšana rada arī drošības risku. Ar mugurkaulu saistītās anatomiskās telpas nav savstarpēji aizvietojamas: intradiskāla, paravertebrāla, epidurāla un intratekāla ievadīšana atšķiras farmakoloģiski un toksikoloģiski, un smaga neirotoksicitāte pēc intratekālas metilēnzilā ievadīšanas bija iemesls skaidram brīdinājumam par bīstamību. Turklāt metilēnzilais mijiedarbojas ar serotonīnerģiskām zālēm un ir kontrindicēts G6PD deficīta gadījumā, tāpēc ikvienam pacientam ar sāpēm, kurš apsver tā lietošanu, vispirms jāiepazīstas ar blakusparādību un kontrindikāciju pārskatu un jāapspriežas ar ārstu, izmantojot šos jautājumus par metilēnzilo.

Kā izmantot šos pierādījumus

Ikvienam, kurš izvērtē metilēnzilo sāpju mazināšanai, par katru atsauci jāuzdod trīs jautājumi. Tieši kāds stāvoklis ir pētīts, jo atveseļošanās pēc hemoroīdektomijas nav diabētiska neiropātija. Tieši kāds ievadīšanas veids ir izmantots, jo ievadīšana diskā vai ādā nav norīta deva. Un kāds iznākuma rādītājs kādā laika posmā ir vērtēts, jo dažas atvieglojuma dienas pēc procedūras nav neiropātijas kontrole vairāku mēnešu garumā.

Saskaņā ar pašreizējiem pierādījumiem metilēnzilā analgētiskas iedarbības pazīmes cilvēkiem aprobežojas ar lokālu ievadīšanu vai ievadīšanu procedūru laikā, un efektivitāte dažādās indikācijās ir nevienmērīga. Pierādījumi par sistēmisku lietošanu aprobežojas ar vienu ļoti mazu intravenozas ievadīšanas pilotpētījumu, un nav klīnisku pierādījumu, kas pamatotu mazumtirdzniecībā pieejama iekšķīgi lietojama metilēnzilā izmantošanu neiropātisku vai hronisku sāpju gadījumā.