Metilēnzilais methemoglobinēmijas ārstēšanā: kāpēc to lieto slimnīcās

Ierodas pacients ar šīfera pelēkām lūpām, strauju elpošanu un gausām atbildēm. Monitors rāda 85 procentu skābekļa piesātinājumu. Māsa palielina skābekļa padevi. Rādījums nemainās. Tiek paņemtas asinis — tās ir šokolādes brūnas un paliek brūnas arī saskarē ar gaisu. Šāda notikumu secība ir klasisks sākums methemoglobinēmijas ārstēšanai ar metilēnzilo, un tā parāda, kāpēc šis stāvoklis maldina gan tuviniekus, gan ierīces.

Problēma nav plaušās. Tā ir dzelzī hemoglobīna sastāvā.

Viena dzelzs atoma divi stāvokļi

Katra hemoglobīna molekula satur dzelzi divvērtīgā stāvoklī, ko apzīmē ar Fe2+. Šajā stāvoklī tā piesaista skābekli plaušās un atbrīvo to audos. Oksidējošas ķīmiskās vielas var atņemt šim dzelzs atomam vēl vienu elektronu, pārvēršot to trīsvērtīgā stāvoklī, Fe3+. Iegūtais pigments ir methemoglobīns. Trīsvērtīgā dzelzs nespēj piesaistīt skābekli, un, vēl sliktāk, tā liek pārējām divvērtīgās dzelzs vietām tajā pašā molekulā skābekli noturēt ciešāk, tāpēc tur, kur tas nepieciešams, tiek atbrīvots mazāk skābekļa.

Veselās asinīs methemoglobīna daudzums saglabājas zem aptuveni 1 procenta, jo pastāvīgi darbojas atjaunojošs enzīms. Galvenais atjaunošanas ceļš izmanto NADH un citohroma b5 reduktāzi; to nodrošina normāla glikolīze eritrocītā. Rezerves ceļš izmanto NADPH, taču parastos apstākļos tā darbība ir neliela. Simptomi aptuveni atbilst procentuālajam daudzumam, lai gan anēmija vai sirds un plaušu slimības var padarīt bīstamu arī zemāku rādītāju. Vērtības ap 10 līdz 20 procentiem var izraisīt redzamu cianozi un nogurumu. Vērtības virs 30 procentiem bieži izraisa galvassāpes, elpas trūkumu un apjukumu. Vērtības ap 70 procentiem bieži ir letālas. Šie skaitļi ir aptuveni diapazoni, nevis garantijas, jo svarīga ir skābekļa piegāde, nevis tikai laboratoriskais rādītājs.

Bieži iegūtas methemoglobinēmijas izraisītāji ir dapsons, nitrīti un nitrāti, anilīna savienojumi un vietējie anestēzijas līdzekļi, piemēram, benzokaīns un prilokaīns. Pastāv arī iedzimti enzīmu deficīti, taču tie ir reti. Vairums slimnīcās sastopamo gadījumu ir iegūti, tāpēc pirmais ārstēšanas solis vienmēr ir pārtraukt izraisītājvielas iedarbību.

Elektronu pārnesējs, ko izmanto slimnīcās

Metilēnzilais nepiegādā skābekli. Tas nodrošina elektronu pārnesi. Eritrocītā enzīms, izmantojot NADPH, reducē zilo krāsvielu līdz tās bezkrāsainajai formai — leikometilēnzilajam. Pēc tam šī bezkrāsainā forma bez enzīmu līdzdalības nodod elektronus trīsvērtīgajai dzelzij, atjaunojot hemoglobīnu ar divvērtīgu dzelzi, un atgriežas zilajā formā. Krāsviela darbojas cikliski. Pati elektronu pārneses ķēde ir aprakstīta skaidrojumā par to, kā metilēnzilais pārvieto elektronus starp donoriem un akceptoriem, savukārt bezkrāsainā reducētā forma ir skaidrota metilēnzilā un leikometilēnzilā salīdzinājumā.

Šis mehānisms izskaidro divus ierobežojumus, kas mēdz pārsteigt tos, kuri ar šo tēmu iepazīstas pirmoreiz. Pirmkārt, pārneses ķēdei vajadzīgs NADPH, un NADPH veidošanās eritrocītos ir atkarīga no glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes jeb G6PD. G6PD deficīta gadījumā krāsviela var nepārvērsties aktīvajā formā, vienlaikus pati radot papildu oksidatīvo slodzi, tāpēc slimnīcās lietotā preparāta zāļu aprakstā G6PD deficīts ir norādīts kā kontrindikācija. Otrkārt, lielās kumulatīvās devās metilēnzilais pats ir oksidētājs. Pārsniedzot kopējo devu aptuveni 7 mg uz kg vai dažkārt arī mazāku devu atkārtotas ievadīšanas gadījumā, tas var palielināt methemoglobīna daudzumu un iznīcināt eritrocītus, nevis tos atjaunot. Vairāk krāsvielas nenozīmē lielāku glābjošu iedarbību. Pieļaujamais devu diapazons apzināti ir šaurs.

Kāpēc šķietami pašsaprotamais tests maldina

Tuvinieki bieži meklē metilēnzilā testu, ko varētu veikt mājās. Šāda testa nav. Ar šo frāzi parasti domā diagnostiskos izmeklējumus, ja ir aizdomas par methemoglobinēmiju, un šie izmeklējumi jāveic laboratorijā.

Standarta pulsa oksimetri nolasa tikai divus gaismas viļņu garumus. Palielinoties methemoglobīna daudzumam, absorbcija šajos divos viļņu garumos kļūst līdzīga, un parādītais piesātinājums tuvojas aptuveni 85 procentiem neatkarīgi no patiesā stāvokļa. Papildu skābeklis rādījumu neizlabo, jo sensors nemēra to, kas ir traucēts. Vienlaikus skābekļa parciālais spiediens arteriālajās asinīs, PaO2, var izskatīties normāls, jo tas atspoguļo plazmā izšķīdušo skābekli, nevis hemoglobīna pārnesto skābekli. Tāpēc asins gāzu analizators, kas piesātinājumu aprēķina no PaO2, var uzrādīt nomierinošu skaitli, kamēr pacientam joprojām ir cianoze. Atšķirību starp pirksta sensora rādījumu un aprēķināto arteriālo vērtību, kas bieži pārsniedz 5 procentpunktus, sauc par piesātinājuma starpību; tā ir norāde, nevis diagnoze.

Apstiprināšanai nepieciešama asins parauga ko-oksimetrija ar vairākiem viļņu garumiem, kas tieši mēra methemoglobīnu. Šokolādes brūnas asinis, kas nekļūst gaišākas pēc piesātināšanas ar skābekli, norāda uz to pašu. Jebkurš lēmums par methemoglobinēmijas ārstēšanu balstās uz šo mērījumu kopā ar simptomiem, nevis tikai uz pulsa oksimetra rādījumu.

Kā zāļu aprakstā izklāstīta uzraudzīta ārstēšana

Šajā sadaļā aprakstīta recepšu zāļu injekcija, ko ievada ārstniecības speciālisti. Tā nav pamācība iekšķīgai lietošanai, un neviena no šīm detaļām nav attiecināma uz patērētājiem pārdotiem pilieniem vai kapsulām.

Pašreizējā metilēnzilā injekciju zāļu aprakstā iegūtas methemoglobinēmijas ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem noteikta deva 1 mg uz kg, ko ievada intravenozi 5 līdz 30 minūšu laikā. Standarta preparātam ar koncentrāciju 5 mg uz mL tas atbilst 0.2 mL uz kg. Ja pēc vienas stundas methemoglobīna daudzums joprojām pārsniedz 30 procentus vai simptomi saglabājas, var ievadīt otru devu — 1 mg uz kg. Ja divas devas problēmu neatrisina, zāļu apraksts liek ārstniecības speciālistiem izvēlēties alternatīvu ārstēšanu, nevis trešo devu.

Ievadīšanas detaļām ir nozīme. Jāizmanto funkcionējoša intravenoza piekļuve; injekciju nekad nedrīkst ievadīt zemādā. Lai mazinātu lokālas sāpes, īpaši bērniem, šķīdumu var atšķaidīt 50 mL 5 procentu dekstrozes šķīduma un nekavējoties izmantot. To nedrīkst atšķaidīt nātrija hlorīda šķīdumos, jo hlorīds samazina krāsvielas šķīdību. Neizlietotās daļas izmet, un pirms lietošanas šķīdumu pārbauda.

Katru slimnīcā pieņemto lēmumu nosaka trīs brīdinājumi. Ierāmētais brīdinājums attiecas uz serotonīna sindromu, kas var būt letāls, ja metilēnzilo lieto kopā ar serotonīnerģiskām zālēm, tostarp SSRI, SNRI, MAO inhibitoriem, dažiem opioīdiem un dekstrometorfānu. Pacientiem norāda šādas zāles nelietot 72 stundas pēc pēdējās devas, un, ja no kombinācijas nevar izvairīties, zāļu apraksts paredz iespējami mazāko devu un ciešu novērošanu. Ar serotonīnu saistītā mijiedarbība aplūkota rakstā par metilēnzilā mijiedarbību ar zālēm un serotonīna sindromu. Otrais brīdinājums ir hemolīze: eritrocītu sabrukšana ar Heinca ķermenīšiem, netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, haptoglobīna līmeņa pazemināšanos un anēmiju, kas var parādīties pēc dienas vai vēlāk un kuras dēļ var būt nepieciešama asins pārliešana. Trešais ir iedarbības zudums vai atkārtots methemoglobīna līmeņa pieaugums, ko novēro dapsona vai anilīna tipa vielu iedarbības gadījumā un G6PD deficīta gadījumā; arī šeit zāļu apraksts norāda uz alternatīvu terapiju. Nieru darbības traucējumi lietošanu neaizliedz, taču vidēji smagu vai smagu traucējumu gadījumā ārstēšanas kurss ir ierobežots līdz vienai devai — 1 mg uz kg. Zāļu aprakstā iekļautajā pieaugušo datu kopā nevēlamie notikumi bija galvassāpes, slikta dūša, caureja, zems kālija un magnija līmenis, muskuļu raustīšanās un krampju lēkmēm līdzīgi notikumi; starp 31 pacientu bija viens nopietns krampju lēkmei līdzīgs notikums. Pēc infūzijas krāsviela arī kļūdaini pazemina pulsa oksimetra rādījumus, tāpēc ārstniecības speciālisti seko ko-oksimetrijai un simptomiem.

Paralēli tiek nodrošināta atbalstoša aprūpe: skābeklis ar lielu plūsmas ātrumu, elpceļu un asinsrites uzturēšana, glikozes līmeņa korekcija un novērošana. Viegli gadījumi bez simptomiem var izzust pēc izraisītāja novēršanas. Bieži minētie sliekšņi paredz ārstēt pacientus ar simptomiem, sākot no aptuveni 20 procentiem, vai no 10 līdz 20 procentiem, ja skābekļa piegāde jau ir traucēta, un apsvērt ārstēšanu pacientiem bez simptomiem, sākot no aptuveni 30 procentiem. Smagus simptomus ārstē, negaidot laboratorisko rādītāju. Askorbīnskābe, apmaiņas transfūzija un hiperbariskā skābekļa terapija ir glābšanas iespējas, ja metilēnzilo nevar lietot vai tas neiedarbojas, taču askorbīnskābe darbojas daudz lēnāk. Jebkura injicējama preparāta tīrības dokumentācija ir atsevišķs ražošanas jautājums, kas skaidrots rakstā par to, kā lasīt metilēnzilā analīzes sertifikātu.

Benzokaīns un jautājums par zobu šķilšanās gelu

Lielu daļu patērētāju meklējumu veic vecāki, kuri ir lietojuši benzokaīna gelu vai aerosolu mutes dobumam un pēc tam pamana zilas lūpas vai zemu oksimetra rādījumu. Trīs posmi ir skaidri jānodala.

Aizdomas par iedarbību ir mājas posms. Benzokaīns ir atzīts oksidējošs izraisītājs, un regulatīvās iestādes ir brīdinājušas, ka bezrecepšu benzokaīna līdzekļus mutes dobumam nedrīkst lietot zobu šķilšanās laikā vai bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo ar benzokaīnu saistīta methemoglobinēmija var būt smaga, bet ieguvums zobu šķilšanās sāpju mazināšanā ir neliels. Pārtrauciet līdzekļa lietošanu, pierakstiet lietošanas laiku un daudzumu, atzīmējiet tādus simptomus kā neparasts bālums, pelēka vai zila lūpu un nagu gultņu krāsa, elpas trūkums, neparasta miegainība vai nepietiekama ēšana un nekavējoties vērsieties pēc neatliekama medicīniska izvērtējuma. Mājās nedodiet metilēnzilo nekādā formā. Nav ne mājas apstākļiem paredzētas devas, ne mājās veicama testa, kas izslēgtu šo stāvokli.

Diagnostika ir slimnīcas posms. Ārstniecības speciālisti apstiprina diagnozi ar ko-oksimetriju, pārskata visu oksidējošo vielu iedarbību, tostarp dapsona, nitrītu un anilīna savienojumu iedarbību, un izvērtē simptomus un skābekļa piegādi, nevis vienu izolētu rādītāju.

Uzraudzīta ārstēšana ir iepriekš aprakstītais posms slimnīcas nodaļā. Tas, vai izraisītājs bijis benzokaīns, nemaina devu tabulu. Pašreizējā injekciju zāļu aprakstā benzokaīns nav īpaši nosaukts; benzokaīna izraisīts gadījums ietilpst iegūtas methemoglobinēmijas kategorijā un tiek ārstēts saskaņā ar to pašu uzraudzītas ārstēšanas protokolu, tostarp veicot G6PD, nieru darbības un ar serotonīnu saistīto risku pārbaudes.

Kad metilēnzilais nav risinājums

Tas nav risinājums, ja ir zināms G6PD deficīts. Tas nav risinājums pēc tam, kad divas zāļu aprakstā paredzētās devas nav palīdzējušas, vai ja methemoglobinēmija atkārtojas, kas norāda uz tādu zāļu kā dapsons turpinātu uzsūkšanos. Tas nav risinājums profilaksei, regulārai lietošanai kā uztura bagātinātājam vai kā mājas līdzeklis pēc ķīmiskas vielas iedarbības. Lielas devas vai atkārtota lietošana var paaugstināt tieši to rādītāju, kuru paredzēts samazināt, un hemolīze var izpausties dienu vēlāk, kad pacients jau ir mājās. Šis vēlīnais risks ir viens no iemesliem, kāpēc slimnīcās pacientus novēro, nevis ātri izraksta.

Godīgs kopsavilkums ir īss. Methemoglobinēmija nozīmē oksidētu dzelzi, kas nespēj pārnest skābekli. Metilēnzilais ir elektronu pārnesējs, kas ļauj eritrocītiem šo dzelzi reducēt, ja šūna spēj veidot NADPH un ja deva paliek šaurajās zāļu aprakstā noteiktā kursa robežās. Diagnostikai nepieciešama ko-oksimetrija, jo vienkāršāki monitori maldina. Viss pārējais — no dekstrozes šķīduma atšķaidīšanai līdz ziņām par serotonīnerģisku zāļu lietošanu un benzokaīna tūbiņai zāļu skapītī — ir detaļas, kas palīdz droši izmantot šo vienu elektronu pārneses mehānismu.