Metilēnzilais MCAS un histamīna nepanesības gadījumā: ko rāda pierādījumi

Metilēnzilais nav atzīta ārstēšanas metode tuklo šūnu aktivācijas sindroma (MCAS) vai histamīna nepanesības gadījumā. Šim rakstam atrastajā literatūrā nebija kontrolētu pētījumu ar pacientiem, kas pierādītu ilgstošu ieguvumu kāda no šiem stāvokļiem gadījumā. Pieejamie rezultāti ietver laboratorijas eksperimentus un perioperatīva klīniskā gadījuma aprakstu, kas sniedz atbildes uz šaurākiem jautājumiem.

Šī atšķirība ir svarīga, jo apgalvojumi “mazina iekaisumu”, “stabilizē tuklās šūnas” un “veicina histamīna izvadīšanu” raksturo dažādu iedarbību. Pierādījumus par vienu nevar vienkārši attiecināt uz pārējām.

Trīs jēdzieni, kas jānošķir

MCAS attiecas uz atkārtotām sistēmiskām tuklo šūnu mediatoru izdalīšanās epizodēm. Histamīns ir viens no mediatoriem, taču tuklās šūnas ražo arī citas signālvielas. Amerikas Alerģijas, astmas un imunoloģijas akadēmija skaidro MCAS izvērtēšanu, apvienojot raksturīgas lēkmes, attiecīgo mediatoru līmeņa pieaugumu simptomu laikā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un atbildes reakciju uz ārstēšanu, kas vērsta pret šiem mediatoriem. Simptomu kopums vien diagnozi neapstiprina.

Tūlītēja IgE mediēta alerģija ietver imūnreakciju pret konkrētu alergēnu. Alergēna saistīšanās ar IgE uz tuklo šūnu virsmas var izraisīt mediatoru izdalīšanos. Šajā labi zināmajā alerģijas mehānismā var piedalīties tuklās šūnas, taču tas nenozīmē, ka ikvienam cilvēkam ar alerģiju ir idiopātisks MCAS. “Alerģija” ietver arī citus mehānismus, ne tikai šo tūlītējo reakcijas ceļu.

Histamīna nepanesība ir termins, ko bieži lieto, lai apzīmētu iespējamas nevēlamas reakcijas uz pārtikā esošo histamīnu. Tā nav tas pats, kas pārtikas alerģija vai MCAS. 2021. gada vairāku profesionālo biedrību vadlīnijās par uzņemto histamīnu aprakstīti ierobežoti un pretrunīgi pierādījumi, kas saista tā uzņemšanu ar atkārtojamiem simptomiem, un norādīts, ka diamīnoksidāzes noteikšana serumā nevar apstiprināt diagnozi. Šis termins izsaka pieņēmumu par simptomu skaidrojumu; reakcija uz pārtiku pati par sevi nepierāda nepietiekamu histamīna noārdīšanos.

Ko patiesībā mērīja eksperimentos ar tuklajām šūnām

Tiešie eksperimentu rezultāti neapstiprina vienkāršu skaidrojumu, ka metilēnzilais droši novērš tuklo šūnu mediatoru izdalīšanos.

Kimura un kolēģu 1999. gada pētījumā par žurku mikrocirkulāciju pētnieki ar intravitālo mikroskopiju novēroja tuklās šūnas līdzās nelielām apzarņa vēnām. Metilēnzilā lokāla ievadīšana ar superfūziju 50 micromolar koncentrācijā izraisīja degranulāciju. Arī leikocīti vairāk pielipa asinsvadu iekšējai virsmai un lēnāk ripoja gar to. Iepriekšēja ketotifēna ievadīšana kavēja degranulācijas reakciju. Tas bija dzīvnieka eksperimentāls modelis, kurā pētīja ar slāpekļa oksīdu saistīto signālu pārnesi, nevis perorālu ārstēšanu cilvēkiem ar MCAS.

2001. gada pētījumā par cilvēka bazofiliem un žurku vēderplēves tuklajām šūnām histamīna izdalīšanos mērīja tieši. Pārbaudītajos apstākļos metilēnzilais nemainīja ne bazālo, ne imunoloģiski stimulēto histamīna izdalīšanos no cilvēka bazofiliem. Bazofili ir radniecīgas imūnšūnas, taču tie nav pielīdzināmi audu tuklajām šūnām.

Citā eksperimentā ar žurku RBL-2H3 šūnu līniju metilēnzilais neietekmēja ne bazālo, ne L-arginīna izraisīto histamīna izdalīšanos. Šūnu līnija, izolētas šūnas un tuklās šūnas dzīva organisma mikrovaskulārā modelī atšķiras pēc apkārtējiem signāliem un eksperimentālās iedarbības. Ne iedarbības neesamība, ne degranulācija šajos modeļos neļauj paredzēt visas cilvēka reakcijas. Kopumā šie rezultāti apgrūtina vispārīga apgalvojuma par “tuklo šūnu stabilizatoru” pamatošanu.

Vispārīgi iekaisuma mērījumi ir vēl attālāki no klīniskā jautājuma. Citokīna vai signālproteīna izmaiņas neapstiprinātu tuklo šūnu degranulācijas mazināšanos, ja tā nebūtu mērīta. Pat pierādītam mediatoru izdalīšanās samazinājumam joprojām būtu vajadzīgi pierādījumi no pacientu pētījumiem, lai apstiprinātu retākas lēkmes vai labākas ikdienas funkcionēšanas spējas. Arī šeit ir būtiska atšķirība starp iekaisuma signāliem un veselības iznākumiem.

Slimnīcā novērots gadījums atbild uz citu jautājumu

2017. gada klīniskā gadījuma aprakstā par plaušu artērijas embolektomiju aplūkots pacients ar iespējamu tuklo šūnu darbības traucējumu, kuram pēc operācijas attīstījās vazodilatācijas izraisīts šoks. Pacients saņēma H1 un H2 antagonistus, steroīdus un metilēnzilo, un hemodinamika uzlabojās.

Tas ir klīnisks novērojums, taču iznākums bija asinsrites atjaunošanās sarežģītos ķirurģiskos apstākļos. Tika izmantotas vairākas ārstēšanas metodes, nebija salīdzinājuma grupas, un diagnoze nebija droša. Šis apraksts neļauj nodalīt metilēnzilā ieguldījumu, parādīt, ka tas apturēja mediatoru izdalīšanos, vai apstiprināt, ka atkārtota lietošana mazina hroniskas reakcijas uz pārtiku. Epizodes izraisīto asinsspiediena izmaiņu mazināšana un pašas epizodes novēršana ir atšķirīgi ārstēšanas mērķi.

Stāvokļu un galarezultātu salīdzinājums

Izmantojiet šo salīdzinājumu, lai noskaidrotu, kas patiesībā būtu vajadzīgs apgalvotā ieguvuma apstiprināšanai. Tālāk norādītās pierādījumu prasības ir iepriekš aprakstīto diagnostisko un eksperimentālo atšķirību oriģināls apkopojums, nevis validēts diagnostikas rīks.

Histamīna noārdīšanās nav MAO inhibīcija

Histamīnam ir divi galvenie metabolisma ceļi, kuros piedalās diamīnoksidāze (DAO) un histamīna N-metiltransferāze (HNMT). Tie ir citi enzīmi, nevis monoamīnoksidāze A (MAO-A). Vāka attēlā mediatoru izdalīšanās ir nošķirta no šiem noārdīšanās ceļiem; enzīmu apzīmējumi tajā norāda uz ceļiem, nevis no histamīna veidotiem produktiem.

Ramsay un kolēģi pierādīja, ka metilēnzilais inhibē MAO-A; šis atklājums ir būtisks serotonīna toksicitātes kontekstā. MAO-A inhibīcija nav pierādījums tam, ka palielinās DAO vai HNMT aktivitāte, un tā nepierāda ātrāku histamīna izvadīšanu. Līdzīgi enzīmu nosaukumi neapstiprina vienādu terapeitisko iedarbību.

Pastāv arī viegli nepamanāma atšķirība pētījumu kontekstā. 2020. gada DAO noteikšanas pētījumā ar 22 pacientiem un 22 kontroles grupas dalībniekiem metilēnzilais veidojās kā krāsains laboratorijas reakcijas produkts, ko izmantoja enzīma aktivitātes novērtēšanai. Dalībnieki netika ārstēti ar metilēnzilo. Tāpēc abu terminu atrašana vienā publikācijā ne vienmēr nozīmē, ka tajā pētīta ārstēšana.

Kāpēc simptomu izmaiņas nevar apstiprināt mehānismu

Foruma diskusijā, kas rosināja šo jautājumu, ir ziņojumi par labāku gremošanu un mazāku neatliekamu vajadzību urinēt pēc metilēnzilā lietošanas. Šie ziņojumi apraksta subjektīvi novērotas izmaiņas. Tajos nav mērīta histamīna koncentrācija, apstiprināts MCAS vai pierādīts, ka urīnpūšļa audi kļuvuši nejutīgi pret histamīnu.

Simptomi var svārstīties, mainoties uzturam, kofeīna patēriņam, šķidruma uzņemšanai, zālēm un citai iedarbībai. Novērojums var būt patiess, pat ja piedāvātais skaidrojums nav pareizs. Arī neatliekama vajadzība urinēt ir jāizvērtē atsevišķi: urīnpūšļa simptomi un apstiprināta urīnceļu infekcija ir atšķirīgi konstatējumi. Simptomu mazināšanās vien neļauj noteikt, ka cēlonis ir infekcija vai tuklo šūnu aktivitāte.

Paaugstinātas jutības risks joprojām ir būtisks

Pats metilēnzilais var izraisīt paaugstinātas jutības reakcijas. Informācijā par intravenozi ievadāmā PROVAYBLUE izrakstīšanu aprakstīta anafilakse un norādīts, ka lietošana ir kontrindicēta pēc smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret metilēnzilā grupas preparātu. Tajā arī brīdināts par serotonīna sindromu, lietojot zāles, kas var mijiedarboties, un norādīts, ka lietošana ir kontrindicēta G6PD deficīta gadījumā. Šī informācija norāda uz būtiskiem apdraudējumiem, taču tā nenosaka katra riska lielumu neizpētītam perorālam produktam.

Pierādījumi nepamato metilēnzilā lietošanu izrakstīto antihistamīna līdzekļu vai citas atzītas aprūpes vietā. Apgrūtināta elpošana, rīkles pietūkums vai kolapss prasa neatliekamu medicīnisko palīdzību, nevis eksperimentu ar krāsvielu. Gatavojoties sarunai ar ārstu, sagatavojiet precīzu apgalvojumu, produktu, pašlaik lietoto zāļu sarakstu un simptomu vēsturi, izmantojot šos jautājumus par metilēnzilo, ko uzdot ārstam. Praktiskais jautājums ir, kādai diagnozei un kādam iznākumam paredzēta piedāvātā ārstēšana un vai pastāv pierādījumi tieši šādam lietojumam.