Metilēnzilais un bipolāri traucējumi: klīnisko pētījumu izvērtējums

Īsumā

Metilēnzilais bipolāru traucējumu gadījumā ir pētīts ilgāk, nekā vairums cilvēku apzinās, — jau kopš 1970. gadiem, kad pētnieki meklēja litija alternatīvas un papildterapijas iespējas. Kopējais pierādījumu apjoms ir neliels: viena atklāta gadījumu sērija, divi agrāki kontrolēti pētījumi un viens mūsdienīgs randomizēts krustenisks pētījums. Visos šajos pētījumos konsekventi novērota depresijas un atlieku simptomu mazināšanās, pievienojot metilēnzilo esošajai terapijai. Nevienā pētījumā netika konstatēta pretmānijas iedarbība, un neviens neuzrādīja skaidru pārejas uz māniju signālu, lai gan izlases bija pārāk mazas, lai šo jautājumu atrisinātu. Ikvienam, kurš izvērtē šo savienojumu, šie darbi jāuztver kā papildterapijas pētījumi, nevis monoterapijas pierādījumi, un pirms praktisku secinājumu izdarīšanas jāņem vērā brīdinājumi par mijiedarbību.

Kāpēc bipolāri traucējumi jau agri piesaistīja uzmanību

Pamatojums nekad nebija tāds, ka metilēnzilais līdzinātos tradicionālam garastāvokļa stabilizatoram. Pēc struktūras tas atgādina fenotiazīnus, un agrīno pētījumu autori izvirzīja hipotēzi, ka tas varētu reducēt plazmā esošo vanadātu līdz mazāk aktīvai formai, mainot nātrija–kālija ATPāzes aktivitāti, kas saistīta ar garastāvokļa cikliskām svārstībām. Lai sākotnēji pārbaudītu šo ideju, Naylor un kolēģi ārstēja divus pacientus ar nepārtrauktām garastāvokļa fāžu maiņām un novēroja ilgākus eitīmijas periodus; tas deva pamatu turpmākajiem pētījumiem. Howland vēsturiskais pārskats par metilēnzilo psihiatrijā sniedz šī darba kontekstu, izsekojot savienojuma ceļam no fenotiazīnu priekšteča līdz eksperimentālam psihotropam līdzeklim.

Vēlākie mehānismu pētījumi pamatojumu pārvirzīja uz mitohondriju darbību un oksidēšanās–reducēšanās līdzsvaru. Mitohondriju disfunkcijas saistību ar bipolāriem traucējumiem ir norādījuši ģimeņu pētījumi, pēcnāves gēnu ekspresijas analīzes un dzīvnieku modeļi, piemēram, pele ar POLG1 mutāciju, kuras bipolāriem traucējumiem līdzīgais fenotips daļēji reaģē uz litiju. Alda 2019. gada pārskatā par metilēnzilo neiropsihiatrisku traucējumu gadījumā pausts, ka savienojuma spēja pārnest elektronus, apejot bloķētos posmus elektronu transporta ķēdē un mazinot reaktīvo skābekļa formu noplūdi, padara to noderīgu jaunu hipotēžu veidošanai par mitohondriju darbības modulēšanu. Atsevišķs pārskats par metilēnzilo kā potenciālu antidepresantu mehānismu kopainu papildina ar MAO-A inhibēšanu, slāpekļa oksīda sintāzes un guanilātciklāzes bloķēšanu, kā arī pretiekaisuma iedarbību. Tomēr mehānismi ir hipotēzes. Klīniski svarīgais jautājums ir, kas pētījumos tika mērīts un kādos apstākļos.

Pētījumi pa vienam

Narsapur un Naylor gadījumu sērija: pacienti ar terapijai rezistentu slimību, atklāta ārstēšana

Pirmais ziņojums bija nekontrolēta gadījumu sērija ar 24 pacientiem, kuriem bija hroniska vai smaga slimība un kuri papildus esošajai terapijai saņēma metilēnzilo 200 vai 300 mg dienā laikposmā no dažām dienām līdz vairāk nekā gadam. Deviņpadsmit pacientiem bija bipolāra jeb maniakāli depresīva slimība, un 14 no šiem 19 tika konstatēts nepārprotams uzlabojums — atbildes reakcija 74 procentiem. Trīs pacienti, kuru bipolāru traucējumu diagnoze tika uzskatīta par neskaidru, uz terapiju nereaģēja.

Uztveriet to kā pamatu hipotēžu izvirzīšanai, nevis efektivitātes datus. Nebija ne randomizācijas, ne maskēšanas, ne standartizētas skalas, un informācija par citām lietotajām zālēm bija nepilnīga. 74 procentu rādītājs atklātā gadījumu sērijā ar terapijai rezistentiem pacientiem atspoguļo novērotāju vērtējumu un pacientu atlasi tikpat lielā mērā kā farmakoloģiju.

Naylor un kolēģi, 1986: divu gadu krustenisks profilakses pētījums, turpinot litija lietošanu

Šis bija vērienīgākais no agrīnajiem pētījumiem: divu gadu dubultmaskēts randomizēts krustenisks pētījums ar 31 pacientu, kuram bija bipolāri traucējumi. Katram dalībniekam bija paredzēts vienu gadu saņemt 300 mg dienā un otru gadu — 15 mg dienā, nejauši noteiktā secībā. 15 mg deva kalpoja salīdzinājumam; tā tika izvēlēta galvenokārt tāpēc, ka urīna krāsas maiņa neļāva nodrošināt maskēšanu ar patiesi inertu placebo. Būtiski, ka katrs dalībnieks visu pētījuma laiku turpināja lietot litiju, tāpēc jau no sākuma tā bija papildterapija profilakses nolūkā.

Abus gadus pabeidza septiņpadsmit no 31 dalībnieka. Pētījumu pabeigušo dalībnieku vidū depresijas simptomi bija statistiski nozīmīgi mazāk izteikti gadā, kad tika lietoti 300 mg, nekā gadā ar 15 mg, savukārt mānijas simptomu smagums starp devām neatšķīrās. Tika ziņots par retāku hospitalizāciju pētījuma laikā nekā pirms tā, lai gan Alda vēlākajā pārskatā norādīts, ka tas attiecās arī uz 15 mg lietošanas periodiem, kas sarežģī interpretāciju. Paši pētnieki uzsvēra trūkumus: neliela izlase, 45 procentu dalībnieku atbirums, vienkāršas vērtēšanas skalas, apšaubāma maskēšana un neskaidrība par to, vai 15 mg deva bija farmakoloģiski inerta. Šīs pēdējās bažas izrādījās pamatotas, kā aprakstīts tālāk.

Naylor mazās devas pētījums depresijas gadījumā: kāpēc „placebo” varēja būt aktīvs

Vēlākā trīs nedēļu dubultmaskētā pētījumā 15 mg dienā tika salīdzināti ar inertu placebo 35 pacientiem ar smagu depresiju, un metilēnzilais izrādījās statistiski nozīmīgi pārāks. Tā bija depresijas pacientu grupa, kurā pārsvarā bija unipolāra depresija, nevis bipolāru traucējumu pētījums, tāpēc tas pieder pie vispārējiem pierādījumiem par depresiju, nevis pie bipolāru traucējumu datiem. Lasītājiem, kurus interesē bipolāri traucējumi, tā nozīme ir metodoloģiska: 15 mg deva, kas abos krusteniskajos pētījumos tika izmantota salīdzinājumam, pati bija uzrādījusi labākus rezultātus nekā inerts placebo. Tāpēc jebkura ārstēšanas atšķirība, kas noteikta salīdzinājumā ar 15 mg, visticamāk, nenovērtē pilno atšķirību salīdzinājumā ar nelietošanu, vienlaikus nozīmējot arī to, ka nevienā no agrākajiem pētījumiem nebija īstas placebo grupas.

Alda un kolēģi, 2017: mūsdienīgs krustenisks papildterapijas pētījums

Līdz šim metodoloģiski stingrākajā pētījumā 37 pieaugušie ar I vai II tipa bipolāriem traucējumiem un atlieku simptomiem tika randomizēti metilēnzilā 195 mg dienā un 15 mg dienā salīdzinājumam, katru devu lietojot 13 nedēļas krusteniskā secībā. Tā nepārprotami bija papildterapija: katrs dalībnieks vismaz trīs mēnešus bija lietojis lamotrigīnu nemainīgā devā un turpināja to lietot; bija atļauts lietot arī litiju, divalproeksu, antipsihotiskos līdzekļus un antidepresantus nemainīgās devās. Pētījums ir indeksēts kā PubMed 27284082. Sākotnējie simptomi bija viegli līdz vidēji izteikti, ar vidējo Hamiltona depresijas skalas vērtējumu ap 7.6 un Montgomerija–Osberga skalas vērtējumu ap 12.7.

Depresijas un trauksmes mērījumu rezultāti bija labvēlīgāki, lietojot 195 mg. Pētījumu pabeigušo dalībnieku vidū efekta lielums bija aptuveni 0.71 Hamiltona depresijas skalā, 0.80 Montgomerija–Osberga skalā un 0.79 Hamiltona trauksmes skalā; katrs rezultāts bija statistiski nozīmīgs. Arī visu 37 pacientu analīzē, kurā trūkstošie dati tika aizstāti ar pēdējo pieejamo novērojumu, iegūti līdzīgi statistiski nozīmīgi rezultāti. Mānijas skalas vērtējumi saglabājās zemi un stabili, bez ārstēšanas ietekmes, un kognitīvo testu kopums neuzrādīja nozīmīgu ieguvumu verbālās atmiņas, izpildfunkciju vai uzmanības rādītājos. Desmit dalībnieki izstājās tādu iemeslu dēļ kā bipolāro simptomu pasliktināšanās, trauksme, šķidruma aizture un piekrišanas atsaukšana. Nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija pārejoša dedzināšana urinējot, kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi un galvassāpes.

Klīnisko pētījumu tabula: kas patiesībā tika pārbaudīts

Godīga rezultātu kopainas interpretācija

Neraugoties uz ierobežojumiem, saglabājas trīs novērojumi. Pirmkārt, iedarbības virziens ir konsekvents: abos kontrolētajos bipolāru traucējumu pētījumos lielākā deva mazināja depresijas un atlieku simptomus, un mūsdienīgajā pētījumā efekta lielumi bija mēreni. Otrkārt, nekas šajā literatūrā nepamato apgalvojumu par pretmānijas iedarbību. Tieši mānijai veltītā pētījuma rezultāts bija negatīvs, un krusteniskajos pētījumos mānijas rādītāji neatšķīrās; tas nozīmē, ka pretmānijas efektivitāte nav konstatēta, nevis pierāda garastāvokļa stabilizāciju abos polos. Treškārt, netika novērots ārstēšanas laikā radušās mānijas signāls, taču šim apgalvojumam ir mazs pierādījuma spēks. Sākotnējie mānijas skalas vērtējumi bija tuvu nullei, un ārstēšanu saņēmušo pacientu skaits bija vien dažos desmitos, tāpēc šie pētījumi nespētu atklāt klīniski nozīmīgu pārejas uz māniju risku. Pareizi ir teikt, ka pārejas signāls netika novērots, nevis ka šāds risks tika izslēgts.

Jāuzsver divas metodoloģiskas problēmas, jo tās skar visu pierādījumu kopumu. Katrā krusteniskajā pētījumā maskēšana bija nepilnīga paša plānojuma dēļ, jo metilēnzilais maina urīna krāsu un mazās devas salīdzinājuma variants tika izvēlēts tieši šī efekta atdarināšanai, pieņemot, ka tas ir neaktīvs. Šis pieņēmums neapstiprinājās: mazā deva depresijas gadījumā bija pārāka par inertu placebo, tātad galvenie salīdzinājumi bija starp divām potenciāli aktīvām devu shēmām, nevis starp zālēm un placebo. Šādi izmērītus efekta lielumus ir grūti interpretēt, un tos nevar apvienot ar standarta placebo kontrolētiem antidepresantu pētījumiem.

Šeit svarīgi ievērot pierādījumu tvērumu. Tie ir bipolāru traucējumu pētījumi ar šiem traucējumiem atbilstošiem iznākumiem, un tos nevajadzētu jaukt ar pierādījumiem no citām pacientu grupām. Lasītājiem, kurus interesē saistītā literatūra, atsevišķi jāiepazīstas ar datiem par trauksmi, kognitīvo funkciju pētījumiem un drošuma un mijiedarbības profilu, jo katrā jomā ir atšķirīgi pētījumu plānojumi un riska apsvērumi.

Drošuma konteksts, lietojot vairākas zāles bipolāru traucējumu gadījumā

Divi brīdinājumi ir tieši būtiski pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuriem bieži izraksta serotonīnerģiskus līdzekļus. Metilēnzilais un tā metabolīts Azure B ir spēcīgi atgriezeniski MAO-A inhibitori, un vienlaicīga lietošana ar SSRI, SNRI un citām serotonīnerģiskām zālēm var izraisīt serotonīna sindromu. Gandrīz visi publicētie toksicitātes gadījumi bija saistīti ar intravenozu metilēnzilo, un mūsdienīgajā bipolāru traucējumu pētījumā antidepresanti bija atļauti 20 no 37 dalībniekiem, nenovērojot serotonīnerģiskus nevēlamus notikumus. Tomēr šī ierobežotā pieredze neatceļ brīdinājumu par mijiedarbību, un pašreizējā intravenozā preparāta zāļu informācijā par to ir ietverts īpaši izcelts brīdinājums rāmī. Atsevišķi jānorāda, ka glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts ir kontrindikācija, jo metilēnzilais var izraisīt hemolīzi; mūsdienīgajā pētījumā šādi pacienti tika izslēgti. Ikvienam, kurš kombinē šos līdzekļus, nepieciešama ārsta uzraudzība; tā ir farmakoloģija ar reāliem apdraudējumiem, nevis nekaitīga uztura bagātinātāju mijiedarbība.

Kāds ir pašreizējais secinājums

Literatūra par metilēnzilo bipolāru traucējumu gadījumā ir neliela, sena un daudzsološa, un to papildina viens metodoloģiski cienījams mūsdienīgs pilotpētījums. Godīgs kopsavilkums ir šāds: metilēnzilais papildus esošajai terapijai aptuveni 195 līdz 300 mg dienā nelielās izlasēs atkārtoti mazināja depresijas un atlieku simptomus, vienā pētījumā uzrādīja trauksmes mazināšanās signālu, neuzrādīja kognitīvu ieguvumu, neuzrādīja pretmānijas iedarbību un neuzrādīja tādu pārejas uz māniju signālu, ko šāda lieluma izlases spētu atklāt. Nav veikti lielāki pētījumi ar īstu placebo kontroli, pacientiem ar akūtu bipolāru depresiju, iepriekš noteiktu pārejas uz māniju uzraudzību un pienācīgām maskēšanas procedūrām. Kamēr šādu pētījumu nav, metilēnzilais šajā situācijā paliek pētnieciska papildterapija — pietiekami interesanta turpmākai izpētei, bet ar pārāk trūcīgu pierādījumu bāzi secinājumu pamatošanai.