Methylenblo an Neurotransmitter: Serotonin, Dopamin, GABA an Acetylcholin

Eng dacks benotzt Ausso iwwer Methylenblo ass, datt et Serotonin erhéicht, Dopamin erhéicht, GABA berouegt an Acetylcholin schäerft, alles gläichzäiteg. Dës Ausso behandelt véier getrennte Laborbefonner wéi een eenzegen Effekt an engem Mënsch. D'Publikatiounen, op deenen se berout, hu verschidden Ziler a verschiddene Präparatioune gemooss, bei Konzentratiounen, déi sech ëm e Faktor vu ronn dausend ënnerscheeden. Wann een d'Ziler auserneenhält, gëtt d'Bild souwuel méi interessant wéi och méi virsiichteg, wéi déi eenzel Ausso et zouloosst.

D'Grondiddi ass einfach. Eng Moleküll, déi an engem Reagenzglas un en Enzym bënnt, huet eng Saach gemaach: an engem Reagenzglas un en Enzym gebonnen. Ob dat den Niveau vun engem Neurotransmitter an engem liewege Gehir verännert, hänkt dovun of, wéi eng Konzentratioun d'Gewebe erreecht, a wéi enger chemescher Form d'Moleküll do ukënnt, a wat d'Moleküll bei där selwechter Konzentratioun soss nach mécht. All Abschnitt hei drënner verbënnt dës dräi Froe mam jeeweilege Befonn.

Serotonin: zwee Ziler, zwou Konzentratiounen

Fir Serotonin ass d'Evidenz vun de véier Systemer am stäerksten. Si kënnt vun zwee ënnerschiddleche molekularen Ziler, déi een net zesummeleeë soll.

Dat éischt Zil ass d'Monoaminoxidase vum Typ A, dat mitochondriaalt Enzym, dat Serotonin ofbaut. Gereinegt mënschlecht MAO-A gëtt vu Methylenblo als enk bindendem Inhibitor mat engem Ki vu ronn 27 nanomolar gehemmt, wärend MAO-B vill méi héich Konzentratioune brauch, ier et beaflosst gëtt. Dat weist d'kinetesch Etüd, déi de Faarfstoff mat Serotonintoxizitéit a Verbindung bruecht huet. Eng parallel Fuerschungsrei huet déiselwecht Selektivitéit am Zirbeldrüsegewebe vu Ratte fonnt. Do huet d'Blockad vu MAO-A d'Indolen, déi aus Serotonin entstinn, erhéicht, de Serotoninmetabolit 5-HIAA reduzéiert an e mat Serotonin verbonnene Reflex verännert, mat deem Fräschen sech erëm opriichten. Dat gouf an der Etüd iwwer Redoxfaarfstoffer an Indolen an der Zirbeldrüs beschriwwen. Zwou verschidde Präparatiounen, déiselwecht Richtung: manner Ofbau, méi Serotonin bleift do erhalen, wou d'Enzym et soss ofgebaut hätt.

Dat zweet Zil ass de Serotonintransporter selwer. An Zellen, déi de mënschlechen Transporter expriméieren, huet Methylenblo d'Opnam souwuel vun engem fluoreszente Substrat wéi och vu markéiertem Serotonin mat engem IC50 vu ronn 1.4 micromolar reduzéiert. Et huet och d'Stréim ënnerdréckt, déi duerch Serotonin bei Patch-Clamp-Opzeechnungen ausgeléist goufen, wéi déi direkt Charakteriséierung vu Methylenblo um SERT weist. D'Auteuren hunn déi offensichtlech alternativ Erklärunge gepréift a festgestallt, datt den Effekt onofhängeg vu cGMP-Signalweeër, Kalziumverännerungen an der Expressioun vum Transporter op der Zelluewerfläch war.

Opfälleg ass den Ënnerscheed tëscht deenen zwou Zuelen. D'Hemmung vu MAO-A geschitt am nanomolare Beräich. Fir den Transporter ze hemmen, brauch et ongeféier fofzegmol méi Faarfstoff. Eng niddereg Expositioun, déi voll op d'Enzym wierkt, kann den Transporter kaum beaflossen. Wien dat zu enger eenzeger Ausso iwwer Serotonin zesummefaasst, vermëscht zwou verschidden Dosisberäicher zu engem.

Ob ee vun deenen zwee Ziler bei enger Persoun relevant ass, déi aner serotonerg Medikamenter anhëlt, ass eng Fro iwwer Medikamenter a gehéiert an de Guide iwwer Medikamenteninteraktiounen. Dësen Artikel beschreift d'Ziler; déi Säit enthält déi klinesch Berodung.

Dopamin: déi schwaachst direkt Evidenz

Bei Dopamin verlaangt Éierlechkeet déi gréisst Zuréckhaltung. Et gëtt keng gutt etabléiert Etüd, déi weist, datt Methylenblo den Dopamintransporter blockéiert oder direkt un Dopaminrezeptore bënnt. Den dacks zitéierten Transporter-IC50 vun 1.4 micromolar gehéiert zum Serotonintransporter, net zum DAT, a däerf ni anescht zougeuerdent ginn.

Wat et amplaz gëtt, ass indirekt. Well MAO-Enzymen och Dopamin metaboliséieren, erhält d'MAO-Hemmung Dopamin zesumme mat Serotonin an Noradrenalin. A mitochondriale Präparatiounen huet Methylenblo déi duerch MAO-B vermëttelt Ëmwandlung vum Neurotoxin MPTP a säin dopaminergt Gëft blockéiert, mat enger Potenz, déi mat där vum Parkinson-Medikament Deprenyl vergläichbar war. Dat beschreiwen d'Etüd iwwer d'Bioaktivéierung vu MPTP a verbonne Fuerschungsaarbechten iwwer MAO-B. Déiereversich liwweren zousätzlech Bruchstécker: eng ongeféier dräifach Erhéijung vun der basaler Dopaminfräisetzung aus Striatumschnëtter vu Ratte bei 10 micromolar, ënnersicht am Kontext vu Stéckstoffmonoxid-Signalweeër an net als Transporterblockad, souwéi gemëschte regional Resultater no systemescher Verabreichung. Verschidden Etüden hu festgestallt, datt Serotonin an Noradrenalin geklomme sinn, wärend Dopamin sech kaum verännert huet.

D'Dopamingeschicht ass also reell, awer indirekt. Si leeft iwwer en Enzym, dat verschidde Monoamine gläichzäiteg verschafft, net iwwer en dopaminspezifeschen Usazpunkt. All Ausso, datt Methylenblo Dopamin bei Mënschen erhéicht, iwwerspréngt dee Schrëtt, bei deem dat tatsächlech nogewise misst ginn.

GABA: d'Brems an der Bindungstäsch blockéieren

De GABA-Befonn ass präzis a widdersprécht dem Ruff vum Faarfstoff. An Zellen, déi mënschlech GABA-A-Rezeptoren expriméieren, huet Methylenblo d'Stréim, déi duerch GABA ausgeléist goufen, ab ronn 3 micromolar gehemmt. Den IC50 fir déi heefeg alpha1-beta2-gamma2-Konfiguratioun louch bei ronn 31 micromolar, wéi déi elektrophysiologesch Etüd, déi de Wierkungsuert lokaliséiert huet, weist.

D'Lokaliséierung vum Wierkungsuert ass dee wäertvollen Deel. Mutatiounen un der Picrotoxin-Bindungsplaz hunn d'Hemmung onverännert gelooss, an d'Benzodiazepin- an Zénk-Bindungsplaze goufen duerch Vergläicher tëscht Ënnerunitéiten ausgeschloss. Amplaz hunn d'Mutatiounen un zwee Aminosaierreschter, vun deene bekannt ass, datt si d'GABA-Bindungstäsch selwer bilden, d'Blockad staark reduzéiert. Dat kennzeechent d'Wierkung als kompetitive Antagonismus un der Agonistebindungsplaz an net als allosteresch Modulatioun op enger anerer Plaz. Den Effekt gouf bei synapteschen an extrasynaptesche Kombinatioune vun Ënnerunitéite bäibehalen an ass beim Auswäsche séier verschwonnen.

Dat schaaft e reelle Widdersproch, deen ee kloer benenne soll. Eng Moleküll, déi fir d'Ënnerstëtzung vum Gediechtnes ënnersicht gëtt, ënnerdréckt och déi séier hemmend Signaliwwerdroung an enger Kulturschuel. Ob dës Ënnerdréckung an engem liewege Gehir geschitt, hänkt vun der lokaler Konzentratioun of. 31 micromolar ass héich am Verglach mat de meeschte systemeschen Expositiounen, op déi de leschten Abschnitt ageet. De Widdersproch selwer ass de Befonn; fir en opzeléisen, bräicht et Experimenter, déi nach kee gemaach huet.

Acetylcholin: zwee géigesätzlech Usazpunkten

Fir Acetylcholin ginn et zwee Befonner, déi a géigesätzlech Richtunge weisen. Genee dofir musse si getrennt beschriwwe ginn.

Op där enger Säit hemmt Methylenblo d'Enzymen, déi Acetylcholin ofbauen. D'Acetylcholinesterase aus roude Bluttzelle vu Kéi gouf bei ronn 0.57 micromolar kompetitiv gehemmt, d'Enzym vum Rand bei ronn 0.42 micromolar an d'Esteraseaktivitéit am mënschleche Plasma bei ronn 1.1 micromolar. D'Butyrylcholinesterase gouf, jee no Spezies a Präparatioun, am Beräich vu ronn 0.4 bis 5.3 micromolar gehemmt. Dat gëtt an der Iwwersiicht iwwer d'Wierkunge vu Methylenblo am Nervesystem zesummegefaasst. E méi luesen Ofbau léisst méi Transmitter an der Synaps, déi selwecht Logik, déi hannert verschiddenen zougeloossenen Alzheimer-Medikamenter steet.

Mee d'Chemie ass un eng Bedéngung gebonnen. Déi oxidéiert blo Form hemmt d'Enzym; déi reduzéiert faarflos Form mécht dat net. Laang Inkubatiounen, bei deenen de Faarfstoff reduzéiert gëtt, weisen eleng aus deem Grond eng méi schwaach Hemmung. All Moosswäert fir Cholinesterase bréngt eng onsichtbar Variabel mat sech: wéi vill vum Faarfstoff bei der Miessung nach blo war.

Op där anerer Säit blockéiert Methylenblo den nikotineschen alpha7-Rezeptor, ee vun de Rezeptoren, op déi Acetylcholin wierkt. Mënschlech alpha7-Rezeptoren, déi a Fräscheoocyten expriméiert goufen, goufe mat engem IC50 vu ronn 3.4 micromolar duerch en netkompetitiven, spannungsonofhängegen Antagonismus gehemmt, bei deem d'Potenz vum Agonist onverännert bliwwen ass. 3 micromolar hunn déi duerch Cholin ausgeléiste synaptesch Äntwerten an Hippocampusschnëtter vu Ratte komplett opgehuewen, wéi d'Etüd iwwer den alpha7-Rezeptor bericht. Bei änleche Konzentratiounen am niddrege micromolare Beräich erhält de Faarfstoff also de Transmitter a schwächt gläichzäiteg ee vu senge Rezeptoren of. Den Nettoeffekt op déi cholinerg Signaliwwerdroung léisst sech aus kengem vun deenen zwee Befonner eleng ofleeden. Dës Onkloerheet steet a Verbindung mat der méi breeder Alzheimer-Literatur an der verbonnener Diskussioun iwwer Kognitiouns- a Krankheetsfuerschung, ouni datt se hei opgeléist gëtt.

De Verglach op enger Plaz

Dräi Gréisstenuerdnunge leien tëscht deem empfindlechsten an deem am mannsten empfindlechen Zil. Dës Spannbreet ass den Artikel an enger eenzeger Tabell.

Erreechen dës Konzentratiounen d'Gehir?

Eng Zuel aus engem Reagenzglas seet näischt aus, wann net eng Expositiounszuel dernieftsteet. No engem intravenéise Bolus vu ronn 1.4 mg pro kg goufen duerchschnëttlech mënschlech Plasmaniveaue vu ronn 5 micromolar gemellt, wärend eng oral Dosis vun 100 mg an där selwechter Literaturtraditioun Vollbluttniveaue vu ronn 0.08 micromolar erginn huet. Verdeelungsetüde bei Ratte fanne Gehirniveauen, déi ongeféier zéng- bis zwanzegmol méi héich si wéi d'Niveauen am Bluttkreeslaf. Dobäi geet et awer ëm de gesamte Faarfstoff an homogeniséiertem Gewebe, net ëm fräien oxidéierte Faarfstoff an enger Synaps. Eng Bindung u Plasmaproteine vu ronn 94 Prozent an d'Verdeelung an d'Bluttzelle reduzéieren de fräien Undeel weider.

Am Verglach mat der Tabell weist sech e graduellt Muster, net en einfachen Jo-oder-Nee-Zesummenhang. D'Hemmung vu MAO-A läit wäit ënner typeschen intravenéisen Expositiounen an ass pharmakologesch plausibel, wann de Faarfstoff op déi Manéier verabreicht gëtt. D'Effekter op Cholinesterase an alpha7 leien am niddrege micromolare Beräich, mat deem intravenéis Spëtzewäerter sech iwwerschneiden, deen üblech oral Dosissen awer méiglecherweis net erreechen. De GABA-A-IC50 vun 31 micromolar läit iwwer de meeschte plausible systemeschen Expositiounen, wat et am schwéierste mécht, dës spezifesch Blockad fir e ganze Mënsch unzehuelen. Fir all Zeil an dësem Verglach gëllt dee selwechte Virbehalt: déi relevant Konzentratioun ass déi vum fräien, oxidéierten, extrazelluläre Faarfstoff um Zil, eng Quantitéit, déi keng Bluttprouf direkt moosst.

Wat een net doraus schléisse soll

Keng Zeil an der Tabell weist no, datt Methylenblo bei engem Mënsch viraussehbar en Neurotransmitter erhéicht oder reduzéiert. Enzymhemmung an enger gereinegter Präparatioun, Transporterblockad an enger Zelllinn a Rezeptorantagonismus an engem Gewebeschnëtt sinn all jee ee kontrolléierte Schrëtt vun der synaptescher Realitéit ewech. Den Abschnitt iwwer Acetylcholin weist, wéi zwee richteg Befonner sech géigesäiteg ophiewen an Onsécherheet hannerloossen. Dës Säit soll verantwortungsvoll als Kaart vun den Usazpunkte benotzt ginn, op déi d'Moleküll noweislech wierkt, mat der jeeweileger Wierkstäerkt uginn. Esou bleift d'Diskussioun iwwer Mechanismen un deem verankert, wat tatsächlech gemooss gouf. Fir ze verstoen, wéi dës Usazpunkte mat verschriwwene Medikamenter interagéieren, ass de Guide iwwer Interaktiounen déi zoustänneg Säit, zesumme mat weiderem Kontext an de Grondlage vun der Pharmakologie an am begleedenden Erklärungsartikel iwwer d'Mechanismen.