Methylenblo a Fettliewer: wat déi experimentell Studie gewisen hunn

Fettliewer ass ee Begrëff fir verschidde Problemer. Bei enger Persoun ass den Ausléiser e laang unhalenden héijen Alkoholkonsum. Bei enger anerer ass et en Iwwerschoss un Nährstoffer zesumme mat Insulinresistenz an enger erhéichter Fettzoufuer an d'Liewer. Ënnert dem Mikroskop kann a béide Fäll eng einfach Fettlagerung ze gesi sinn, mee déi virgelagert Ursaache sinn ënnerschiddlech. Dësen Ënnerscheed bestëmmt, wat en Experiment iwwerhaapt beweise kann.

D'Literatur iwwer Methylenblo a Fettliewer ass kleng a bei dëser Fro komplett präklinesch. Dräi Studie mat Raten a Mais ginn am heefegsten zitéiert, a si weisen net all an déiselwecht Richtung. Eng Studie mat Ethanol am Fudder huet eng Redoxverännerung korrigéiert, mee d'Liewerfett onverännert gelooss. Eng Studie mat fetträicher Ernärung huet d'Liewerfett reduzéiert, zesumme mat enger Verännerung an de Signalweeër. Eng Studie mat gesonden Déieren huet géigesätzlech Resultater fir d'Lipidperoxidatioun an der Liewer an an den Niere fonnt. Zesumme weisen si, firwat dräi Endpunkte getrennt musse bleiwen: Redoxverännerung, Aktivéierung vu Signalweeër a Fettakkumulatioun am Tissu.

Dräi Endpunkten, déi liicht verwiesselt ginn

Eng Redoxmiessung beschreift den Ëmgang mat Elektronen. D'Verhältnis vun NAD+ zu NADH an der Liewer weist, ob dat celluläert Ëmfeld relativ oxidéiert oder reduzéiert ass. D'Oxidatioun vun Ethanol verwandelt NAD+ an NADH, sou datt chroneschen Alkoholkonsum d'Verhältnis erofdréckt. E Faarfstoff, deen Elektronen ophëlt, kann et nees erhéijen. Dat ass Chimie, kee Beweis fir manner gespäichert Fett.

Eng Miessung vu Signalweeër beschreift d'Regulatioun. SIRT1 ass en NAD+-ofhängegt regulatorescht Enzym, dat Proteinne verännert, déi un der mitochondrialer Funktioun an um Ëmgang mat Lipiden bedeelegt sinn. AMPK wierkt als Sensor fir en nidderegen Energieniveau, deen no senger Aktivéierung d'Oxidatioun vun Energieträger begënschtegt an d'Lipidsynthes bremst. Wann eng Publikatioun eng Aktivéierung vu SIRT1 an der Liewer duerch Methylenblo mellt, beschreift si eng regulatoresch Verännerung. Si huet domat nach kee Resultat bei Patienten gemellt.

Eng histologesch oder biocheemesch Miessung beschreift d'Liewer selwer. Heefeg Beispiller sinn den Triglyceridgehalt pro Gramm Tissu, d'Fierwung vun neutralem Fett mat Oil Red O, d'Bewäertung vu ballonaarteger Zellschwellung a Schied mat Hämatoxylin an Eosin an d'ALT-Aktivitéit am Plasma. Nëmmen dës drëtt Klass beäntwert, ob Methylenblo d'Liewersteatose an deem Experiment verbessert huet.

Dës Klassen auserneenzehalen verhënnert déi heefegst Feelinterpretatioun: e gënschtegt Redoxresultat oder e gënschtegt Resultat bei de Signalweeër bedeit net manner Fettliewer.

Ethanolmodell: Redox korrigéiert, Fett onverännert

Dat däitlechst negatiivt Resultat kënnt aus enger Studie mat chronescher Ethanolzufuhr iwwer d'Fudder bei männleche Wistar-Raten. D'Déiere kruten Ethanol als Deel vun enger flësseger Ernärung, mat engem Undeel, dee bis op 36 Prozent vun der Gesamtenergie geklommen ass. Kontrollgruppë kruten déi entspriechend Fudderquantitéit, mat Glukos amplaz vun der Energie aus Ethanol. Eng Ethanolgrupp an eng Kontrollgrupp kruten zousätzlech Methylenblo mat 130 mg pro Liter Fudder, ongeféier 42 mg pro kg pro Dag, vum Dag 5 bis zum Dag 30.

De Redoxzoustand gouf mat etabléierte Metabolittepuer geschat: Laktat zu Pyruvat fir den Zytosol an 3-Hydroxybutyrat zu Acetoacetat fir d'Mitochondrien. Fréi an der Fütterung mat héijer Ethanoldosis hunn d'Ethanolgruppe grouss Verännerunge gewisen: D'Verhältnis vun NAD+ zu NADH am Zytosol war ëm ongeféier 62 Prozent erofgaangen, dat an de Mitochondrien ëm ongeféier 71 Prozent. Donieft war Glycerol-3-Phosphat erhéicht. Methylenblo huet dës Verännerunge gréisstendeels réckgängeg gemaach a Glycerol-3-Phosphat nees no un d'Kontrollwäerter bruecht, ouni d'Ethanolopnam, d'Gewiichtszounam oder den Ethanol am Serum ze veränneren.

Beim Liewerfett huet sech en anert Bild gewisen. Um Dag 12, virun enger gréisserer Fettakkumulatioun, huet den Triglyceridgehalt sech net tëscht de Gruppen ënnerscheet. Um Dag 27 haten d'Ethanolgruppe staark erhéicht Triglyceridwäerter, onofhängeg vum Methylenblo. Um Dag 30 sinn d'Gesamtlipiden ëm ongeféier 89 Prozent an d'Triglyceriden ëm ongeféier 196 Prozent bei den Déiere mat Ethanol am Fudder geklommen, nees ouni Afloss vum Faarfstoff. Déi zentrilobulär Fettinfiltratioun huet mat an ouni Behandlung d'selwecht ausgesinn. D'Auteuren hunn ofgeleet, datt déi duerch Ethanol ausgeléist Redoxverännerung an dësem Modell net d'Haaptursaach vun der Fettliewer no laangfristeger Fütterung ass. Hei hëlleft et, z'ënnerscheeden, wéi Erkenntnisser aus Déieren- an Zellstudien op de Risiko beim Mënsch iwwerdroe kënne ginn: E Mechanismus ka reell sinn an trotzdeem d'Resultat net bestëmmen.

Dës Studie soll een zitéieren, wann een behaapt, all Redoxkorrektur misst d'Liewerfett ofbauen. An dësem Versuchsopbau war dat net de Fall.

Stoffwiesselmodell: Signalweeër a manner Fett, bei Mais

En anert Bild ergëtt sech aus enger Studie mat Hepatozyten a Mais mat fetträicher Ernärung, déi op SIRT1 an AMPK opgebaut war. An HepG2-Zellen, AML-12-Zellen a primäre Ratenhepatozyten huet Methylenblo d'Verhältnis vun NAD+ zu NADH erhéicht, d'SIRT1-Proteinquantitéit gesteigert, d'Acetyléierung vum Regulator PGC-1alpha reduzéiert, de Gehalt u mitochondrialer DNA an de Sauerstoffverbrauch erhéicht an AMPK aktivéiert, mat uschléissenden Erhéijunge vu CPT-1 a PPARalpha. Wann d'Expression vu SIRT1 gezielt reduzéiert gouf, ass d'AMPK-Aktivéierung ausbliwwen. Dat verbënnt dës Kette mat SIRT1 an deem Zellsystem. De Faarfstoff huet och lipogene Signaler vum LXR-Agonist T0901317 a vun der Palmitatexpositioun entgéintgewierkt, dorënner d'Induktioun vu SREBP-1c, FAS an ACC.

Am Déierendeel goufe männlech C57BL/6-Mais iwwer 8 Woche mat enger Ernärung mat 60 Prozent Fett gefiddert. An de leschte 4 Woche krute si véiermol pro Woch Methylenblo oral mat 3 oder 10 mg pro kg pro Dag. Déi behandelt Mais hu manner Oil Red O-Fierwung, manner Triglyceriden an der Liewer, manner ballonaarteg Zellschwellung a fetteg Degeneratioun an der Histologie an eng méi niddereg ALT am Plasma gewisen ewéi onbehandelt Mais mat fetträicher Ernärung. Déi pharmakokinetesch Ënnersichungen an därselwechter Publikatioun hunn eng oral Bioverfügbarkeet vun ongeféier 31 bis 35 Prozent fonnt, mat bal kompletter Absorptioun am Daarm, mee engem substanzielle Metabolismus. Dat héchst Verhältnis vun Tissu- zu Plasmakonzentratioun gouf an der Liewer fonnt. Aus Siicht vun der Verdeelung mécht dat en Effekt an der Liewer op d'mannst plausibel.

Dat ass e reellt Signal fir eng Reduktioun vun der Steatose, mee seng Grenze sinn enk. Et ass e kuerzt Experiment mat Mais, mat 9 bis 10 Déiere pro Grupp, enger eenzeger Ernärungsform, zwou Dosen a véier Woche Behandlung. Et ënnersicht metabolesch Steatose a Charakteristike vu Steatohepatitis, net alkoholbedéngt Krankheeten. Et ënnersicht weder Zirrhos, nach d'Réckbildung vu Fibros, nach iergendeen Endpunkt beim Mënsch. D'Roll vun de mitochondrialen a Redoxmiessunge bei der Interpretatioun vun esou Resultater ass, se als Ënnerstëtzung fir eng Hypothees anzeuerdnen, net als Dosis oder Protokoll.

Momentopnam vu gesondem Tissu: déiselwecht Dosis, géigesätzlech Organer

Eng drëtt Studie gëtt dacks fir Aussoen iwwer d'Liewer erugezunn, fir déi si net gëeegent ass. An engem Experiment iwwer 30 Deeg mat gesonde weibleche Wistar-Raten krute fënnef Déieren 1 mM Methylenblo am Drénkwaasser, a fënnef hunn als Kontrollgrupp gedéngt. Superoxiddismutase, Katalase a reduzéiert Glutathion hunn sech weder an der Liewer nach an den Niere verännert. D'Lipidperoxidatioun ass an der Liewer liicht geklommen an an den Nieren erofgaangen. ALT a Kreatinin am Serum sinn erofgaangen, ouni Verännerung vum Harnstoffstéckstoff am Blutt.

Déi éierlech Interpretatioun ass Tissuspezifizitéit bei gesonden Déieren, net d'Behandlung vun enger Krankheet. Déiselwecht Expositioun huet no engem Marker an der Liewer liicht prooxidativ gewierkt an no deemselwechte Marker an den Niere liicht schützend, wärend déi üblech antioxidant Ofwiermechanismen onverännert bliwwe sinn. Mat fënnef Déiere pro Grupp an ouni Krankheetsmodell warnt dës Publikatioun dergéint, Methylenblo als allgemengt Antioxidans fir d'Liewer ze bezeechnen. Si weist och, firwat Verännerunge vun de Liewerenzymen e definéierte Krankheetskontext brauchen, ier se als Verbesserung verstane kënne ginn.

Verglach vun den dräi Liewerexperimenter

D'Tabell mécht den Haaptpunkt siichtbar. Änleche bloe Faarfstoff, ënnerschiddlech Biologie. D'Ethanolstudie trennt den Erfolleg beim Redoxzoustand vum feelenden Erfolleg beim Fett. D'Ernärungsstudie verbënnt Verännerunge vun de Signalweeër a Verbesserung vum Fettgehalt an engem Modell. D'Studie mat gesonden Déiere weist, datt Redoxmarker sech jee no Organ a géigesätzlech Richtunge beweege kënnen.

Firwat sech doraus keng Behandlungsausso ofleede léisst

Keng vun dëse Studien huet Leit mat Fettliewer abezunn. Dosen, Verabreichungsweeër an Dauer ënnerscheede sech tëscht de Publikatiounen a loossen sech net duerch einfach Ëmrechnung an e Behandlungsschema fir Mënschen iwwerdroen. Kleng Gruppen, besonnesch dräi Déiere pro Redoxmiesszäitpunkt an der Ethanolstudie a fënnef pro Grupp an der Studie mat gesonden Déieren, loossen eng substantiell Onsécherheet bestoen. Geschlecht, Déierestamm, Zesummesetzung vun der Ernärung an den Zäitpunkt vun der Behandlung am Verhältnis zur Schiedegung ënnerscheede sech all. An déi zwee Krankheetsmodeller stellen ënnerschiddlech virgelagert Ursaachen duer. Dofir kann dat positiivt Resultat vun der Ernärungsstudie dat negatiivt Ethanolresultat net ausgläichen, an ëmgedréint och net.

Fir jiddereen, bei deem eng Liewerkrankheet diagnostizéiert gouf, ass eng virsiichteg Interpretatioun méi wichteg ewéi eng therapeutesch. Den Iwwerbléck iwwer Virsiichtsmoossname fir Nieren a Liewer bei Methylenblo erkläert, firwat eng ageschränkt Organfunktioun d'Sécherheetsfroe verännert, och wann eng Déierestudie gënschteg ausgesäit. Huelt d'Diagnos, rezent Laborresultater, dat geneet Produkt an de Verabreichungswee souwéi déi komplett Medikamentelëscht mat an en Doktergespréich. Frot, wéi eng Evidenz dëst Produkt fir deen Zweck bei enger Persoun mat deem Grad u Funktiounsaschréinkung ënnerstëtzt.

Fazit: Methylenblo huet de Redoxzoustand an der Liewer an engem Ethanolmodell verännert, ouni dat gespäichert Fett ze reduzéieren. An engem metabolesche Maismodell huet et SIRT1 an AMPK aktivéiert a gläichzäiteg d'Fett reduzéiert. Bei gesonde Raten huet et organspezifesch Redoxeffekter gewisen. Dat si verschidden Usazpunkte fir d'Fuerschung, keng etabléiert Behandlung fir Fettliewer.