Метилен көгү жана боордун майланышы: эксперименттик изилдөөлөр эмнени аныктады

Боордун майланышы — бир нече ар башка көйгөйгө берилген жалпы аталыш. Бир адамда ага узак убакыт бою алкоголду көп ичүү түрткү болот. Башка адамда себеп — инсулинге туруктуулук менен коштолгон ашыкча азык заттардын түшүшү жана боорго майдын көбүрөөк жеткирилиши. Эки учурда тең микроскоптон жөн гана майдын топтолушу көрүнүшү мүмкүн, бирок ага алып келген баштапкы себептер айырмаланат. Кайсы эксперимент эмнени далилдей аларын ушул айырма аныктайт.

Метилен көгү менен боордун майланышынын байланышы боюнча илимий адабият аз жана бул суроого байланыштуу изилдөөлөрдүн баары клиникага чейинки деңгээлде. Көбүнчө келемиштерде жана чычкандарда жүргүзүлгөн үч изилдөөгө шилтеме берилет, бирок алардын жыйынтыктары бирдей багытты көрсөтпөйт. Этанол менен азыктандыруу боюнча бир изилдөө редокс өзгөрүүсүн оңдогон, бирок боордогу май өзгөргөн эмес. Майы көп рацион боюнча бир изилдөөдө сигнал берүүнүн өзгөрүшү менен катар боордогу май азайган. Дени сак жаныбарларга жүргүзүлгөн бир изилдөө боордо жана бөйрөктө липиддердин пероксиддик кычкылдануусу карама-каршы өзгөргөнүн аныктаган. Бул изилдөөлөрдү чогуу караганда үч жыйынтык көрсөткүчүн эмне үчүн өзүнчө кароо керектиги түшүнүктүү болот: редокс өзгөрүүсү, сигнал берүүнүн активдешүүсү жана ткандарда майдын топтолушу.

Оңой чаташтырылуучу үч жыйынтык көрсөткүчү

Редокс көрсөткүчү электрондордун алмашуусун мүнөздөйт. Боордогу NAD+ менен NADH катышы клеткалык чөйрөнүн салыштырмалуу кычкылданган же калыбына келген абалда экенин көрсөтөт. Этанолдун кычкылдануусу NAD+ молекуласын NADH молекуласына айлантат, ошондуктан алкоголду өнөкөт ичүү бул катышты төмөндөтөт. Электрондорду кабыл алган боёк аны кайра жогорулата алат. Бул — химиялык өзгөрүү, топтолгон май азайганынын далили эмес.

Сигнал берүү көрсөткүчү жөнгө салууну мүнөздөйт. SIRT1 — NAD+ көз каранды жөнгө салуучу фермент; ал митохондриялардын иштешине жана липиддердин алмашуусуна катышкан белокторду өзгөртөт. AMPK энергиянын жетишсиздигин сезүүчү сенсор катары иштейт: активдешкенде энергия булактарынын кычкылдануусун колдоп, липиддердин синтезин чектейт. Макалада метилен көгү боордогу SIRT1 ферментин активдештиргени айтылса, бул жөнгө салуудагы өзгөрүү жөнүндө билдирет. Ал азырынча бейтаптагы натыйжа жөнүндө билдирбейт.

Гистологиялык же биохимиялык көрсөткүч боордун өзүн мүнөздөйт. Кеңири колдонулган мисалдарга ткандын ар бир граммындагы триглицериддердин өлчөмү, нейтралдуу майды Oil Red O менен боёо, клеткалардын баллон сымал шишүүсүн жана жабыркашын гематоксилин жана эозин менен баалоо, ошондой эле плазмадагы ALT активдүүлүгү кирет. Ушул үчүнчү топ гана ал экспериментте метилен көгү колдонулганда боордун стеатозу жакшырган-жакшырбаганына жооп берет.

Бул топторду өзүнчө кароо эң көп кездешкен жаңылыш түшүнүктүн алдын алат: редокс же сигнал берүү боюнча жагымдуу жыйынтык боордун майланышы азайды дегенди билдирбейт.

Этанол модели: редокс оңдолгон, май өзгөргөн эмес

Эң айкын терс жыйынтык эркек Wistar келемиштерин этанол менен өнөкөт азыктандыруу боюнча изилдөөдөн алынган. Жаныбарлар этанолду суюк рациондун курамында алышкан; анын үлүшү жалпы энергиянын 36 пайызына чейин көбөйтүлгөн. Ошол эле өлчөмдө азыктандырылган контролдук жаныбарлар этанолдон алынуучу энергиянын ордуна глюкоза алышкан. Этанол алган бир топко жана бир контролдук топко 5-күндөн 30-күнгө чейин рациондун ар бир литрине 130 mg метилен көгү да берилген, бул күнүнө ар бир kg дене салмагына болжол менен 42 mg түзгөн.

Редокс абалы стандарттуу метаболит жуптары аркылуу бааланган: цитозоль үчүн лактат менен пируваттын катышы, митохондриялар үчүн 3-гидроксибутират менен ацетоацетаттын катышы. Этанолдун жогорку дозасы менен азыктандыруунун башында этанол алган топтордо чоң өзгөрүүлөр байкалган: цитозолдогу NAD+ менен NADH катышы болжол менен 62 пайызга, митохондриялардагысы болжол менен 71 пайызга төмөндөгөн, ал эми глицерол 3-фосфат көбөйгөн. Метилен көгү бул өзгөрүүлөрдү негизинен артка кайтарып, глицерол 3-фосфатты контролдук маанилерге жакын деңгээлге калыбына келтирген. Мында этанолду керектөө, дене салмагынын өсүшү же кандын сары суусундагы этанол өзгөргөн эмес.

Боордогу май башкача жыйынтык көрсөткөн. 12-күнү, май олуттуу топтоло электе, топтордун ортосунда триглицериддер боюнча айырма болгон эмес. 27-күнү этанол алган топтордо, метилен көгү берилгенине карабастан, триглицериддер кескин көбөйгөн. 30-күнү этанол менен азыктандырылган жаныбарларда жалпы липиддер болжол менен 89 пайызга, триглицериддер болжол менен 196 пайызга өскөн; боёк буга да таасир эткен эмес. Боор бөлүкчөлөрүнүн борборундагы майлуу инфильтрация метилен көгү берилгенде да, берилбегенде да бирдей көрүнгөн. Авторлор бул моделде узак мөөнөт азыктандыруудан кийинки боордун майланышынын негизги себеби этанол жараткан редокс өзгөрүүсү эмес деген тыянакка келишкен. Бул жерде жаныбарлардан жана клеткалардан алынган жыйынтыктарды адамдагы тобокелдикке кандайча байланыштырууну айырмалай билүү маанилүү: механизм чындап бар болушу мүмкүн, бирок ал натыйжаны аныктабай калышы мүмкүн.

Кимдир бирөө редокс абалынын кандай гана оңдолушу болбосун боордогу майды кетирүүгө тийиш деп айтса, дал ушул изилдөөнү келтирүү керек. Бул эксперименттин шарттарында андай болгон эмес.

Метаболизмдик модель: чычкандарда сигнал берүү өзгөрүп, май азайган

SIRT1 жана AMPK механизмдерине негизделген гепатоциттер жана майы көп рациондогу чычкандар боюнча изилдөө башкача көрүнүштү берген. HepG2 клеткаларында, AML-12 клеткаларында жана келемиштерден алынган баштапкы гепатоциттерде метилен көгү NAD+ менен NADH катышын жогорулаткан, SIRT1 белогун көбөйткөн, PGC-1alpha жөнгө салуучусунун ацетилдешүүсүн азайткан, митохондриялык ДНКнын өлчөмүн жана кычкылтек керектөөнү жогорулаткан. Ошондой эле AMPK активдешип, анын төмөнкү сигнал жолдорунда CPT-1 жана PPARalpha көбөйгөн. SIRT1 экспрессиясы басаңдатылганда AMPK активдешүүсү жоголгон; бул ошол клеткалык системадагы механизмдер чынжырын SIRT1 менен байланыштырат. Боёк LXR агонисти T0901317 жана пальмитаттын таасири жараткан липогендик сигналдарга, анын ичинде SREBP-1c, FAS жана ACC индукциясына да каршы таасир көрсөткөн.

Жаныбарлар катышкан бөлүгүндө эркек C57BL/6 чычкандары 8 жума бою майдын үлүшү 60 пайыз болгон рацион менен азыктандырылган. Акыркы 4 жумада аларга жумасына төрт жолу ооз аркылуу күнүнө ар бир kg дене салмагына 3 же 10 mg метилен көгү берилген. Метилен көгү берилген чычкандарда аны албаган, майы көп рациондогу чычкандарга салыштырмалуу Oil Red O менен боёлуу азыраак, боордогу триглицериддер төмөн болгон. Гистологияда баллон сымал шишүү жана майлуу дегенерация азыраак, плазмадагы ALT төмөн болгон. Ошол эле макаладагы фармакокинетикалык изилдөө ооз аркылуу берилгендеги биожеткиликтүүлүк болжол менен 31–35 пайыз экенин аныктаган: ичегиден дээрлик толук сиңген, бирок олуттуу метаболизмге учураган. Ткандагы концентрациянын плазмадагы концентрацияга эң жогорку катышы боордо болгон; бул заттын таралышы жагынан боорго таасир этиши жок дегенде ыктымал экенин көрсөтөт.

Бул — стеатоздун азайышын көрсөткөн чыныгы белги, бирок анын чектери тар. Бул ар бир топто 9–10 жаныбар болгон, бир гана рацион, эки доза жана төрт жумалык колдонуу камтылган кыска мөөнөттүү чычкан эксперименти. Ал алкоголго байланыштуу ооруну эмес, метаболизмдик стеатозду жана стеатогепатиттин белгилерин текшерет. Ошондой эле циррозду, фиброздун артка кайтышын же адамдагы кандайдыр бир натыйжаны текшербейт. Мындай жыйынтыктарды чечмелөөдө митохондриялык жана редокс көрсөткүчтөрү дозага же колдонуу протоколуна негиз катары эмес, гипотезаны колдоочу маалымат катары каралышы керек.

Дени сак ткандардын көрүнүшү: бирдей доза, органдарда карама-каршы өзгөрүү

Үчүнчү изилдөө көп учурда боор тууралуу ырастоолорго орунсуз кошулат. Дени сак ургаачы Wistar келемиштеринде жүргүзүлгөн 30 күндүк экспериментте беш жаныбар ичүүчү суудагы 1 mM метилен көгүн алган, дагы бешөө контролдук топ болгон. Супероксиддисмутаза, каталаза жана калыбына келген глутатион боордо да, бөйрөктө да өзгөргөн эмес. Липиддердин пероксиддик кычкылдануусу боордо бир аз жогорулап, бөйрөктө төмөндөгөн. Кандын сары суусундагы ALT жана креатинин азайган, ал эми кандагы мочевина азоту өзгөргөн эмес.

Бул жыйынтыкты туура түшүнүү — ооруну дарылоо эмес, дени сак жаныбарлардагы тканга мүнөздүү айырмачылыктар. Бирдей таасир бир көрсөткүч боюнча боордо бир аз прооксиданттык, ошол эле көрсөткүч боюнча бөйрөктө бир аз коргоочу болуп көрүнгөн, ал эми негизги антиоксиданттык коргонуу механизмдери өзгөргөн эмес. Ар бир топто бештен гана жаныбар болуп, оору модели колдонулбагандыктан, бул макала метилен көгүн боор үчүн жалпы антиоксидант деп атоодон сактанууну эскертет. Ал ошондой эле боор ферменттеринин өзгөрүшүн жакшыртуу деп түшүнүү үчүн оорунун так контексти керек экенин көрсөтөт.

Боор боюнча үч экспериментти салыштыруу

Таблица негизги ойду ачык көрсөтөт. Көк боёк окшош, биологиясы ар башка. Этанол боюнча изилдөө редокс жагындагы ийгиликти майдын азайбаганынан бөлүп көрсөтөт. Рацион боюнча изилдөө бир моделде сигнал берүүнүн өзгөрүшүн жана майдын азайышын бириктирет. Дени сак жаныбарлар боюнча изилдөө редокс маркерлери органга жараша карама-каршы багытта өзгөрө аларын көрсөтөт.

Эмне үчүн булардан дарылоо жөнүндө тыянак чыгарууга болбойт

Бул изилдөөлөрдүн эч бирине боору майланган адамдар катышкан эмес. Макалалардагы дозалар, берүү жолдору жана узактыгы айырмаланат; аларды жөн гана пропорциялап эсептөө менен адамга колдонулуучу схемага айландырууга болбойт. Топтордун чакандыгы, айрыкча этанол боюнча изилдөөдө редокс абалы бааланган ар бир убакыт чекитине үчтөн жаныбар жана дени сак жаныбарлар боюнча изилдөөдө ар бир топко бештен жаныбар туура келиши, олуттуу белгисиздик калтырат. Жынысы, линиясы, рациондун курамы жана жабыркоого карата колдонуу башталган убакыт да айырмаланат. Эки оору модели ар башка баштапкы себептерди чагылдырат, ошондуктан рацион моделиндеги оң жыйынтык этанол моделиндеги терс жыйынтыкты жокко чыгара албайт, тескерисинче да ошондой.

Боор оорусу аныкталган адам үчүн мындан дарылоого караганда сактык чараларына байланыштуу маалымат алуу маанилүүрөөк. Метилен көгүнө байланыштуу бөйрөк жана боор үчүн сактык чараларына сереп жаныбарлардагы изилдөө жагымдуу көрүнсө да, органдын иштешинин бузулушу коопсуздук маселелерин эмне үчүн өзгөртөрүн түшүндүрөт. Дарыгерге диагнозуңузду, акыркы лабораториялык жыйынтыктарды, так продуктту жана аны колдонуу жолун, ошондой эле бардык дары-дармектердин тизмесин алып барыңыз. Органдын иштеши ушундай деңгээлде бузулган адамда ошол продуктту ошол максатта колдонууга кандай далилдер бар экенин сураңыз.

Негизги жыйынтык: метилен көгү бир этанол моделинде топтолгон майды азайтпастан боордун редокс абалын өзгөрткөн; чычкандардагы бир метаболизмдик моделде SIRT1 жана AMPK ферменттерин активдештирип, майды азайткан; дени сак келемиштерде болсо органга мүнөздүү редокс таасирлерин көрсөткөн. Булар — изилдөө үчүн багыттар, боордун майланышын дарылоонун далилденген ыкмасы эмес.