Лайм оорусунда метилен көгү: лабораториялык табылгалар жана клиникалык далилдер

Культура өстүрүлгөн идиш — бейтап эмес. Ушул айырма метилен көгү жана Лайм оорусу тууралуу айтылган дээрлик бардык ырастоолорду түшүндүрөт.

Эки окурман бир эле сүйлөмдү көрдү дейли: изилдөөчүлөр дарылардын айкалышы менен Лайм бактерияларын «толугу менен жок кылышкан». Бир окурман муну айнек идиште эки жума бою бактериялар кайра өскөн жок деп түшүнөт. Экинчиси чарчоодон жапа чеккен бейтаптар айыгып кетти деп түшүнөт. Экөө тең табигый угулат. Бирок лабораториялык экспериментте өлчөнгөн нерсеге биринчиси гана туура келет.

Бул макала ошол эки түшүнүктү өз-өзүнчө карайт. Анда метилен көгү лабораториялык культуралардагы Borrelia burgdorferi бактериясына кандай таасир эткени, бейтаптардын татаал дарылоо схемаларына киргенде эмне болгону жана эмне үчүн бул натыйжалардын эч бири Лайм оорусунда метилен көгүн канча убакыт колдонуу керектигине жооп бербей турганы талданат.

Лайм — бактериялык оору, ошондуктан мителерге байланыштуу далилдер ага түз колдонулбайт

Лайм оорусун кенелер аркылуу жугуучу, спираль сымал Borrelia burgdorferi бактериясы козгойт. Стандарттык дарылоодо доксициклин, амоксициллин же цефуроксим сыяктуу бактерияга каршы дарылар колдонулат. Бул IDSA, AAN жана ACR уюмдарынын 2020-жылкы Лайм боюнча колдонмосунда баяндалган.

Оорунун бактериядан келип чыгышы маанилүү, анткени метилен көгүнүн мителерге каршы колдонулушунун өзүнчө тарыхы бар. Ал безгек мителерине каршы изилденген жана кээде Лайм менен кошо кездешиши мүмкүн болгон, кене аркылуу жугуучу Babesia митесине карата талкууланат. Митеге каршы алынган натыйжа Borreliaга каршы да ошол эле механизм иштей турганын далилдебейт. Бул организмдердин түзүлүшү, зат алмашуусу, дарылар таасир эткен буталары жана денеде жабыркаткан бөлүктөрү айырмаланат. Метилен көгүнүн клеткаларда кандай иштээрин баяндаган сереп макалабыз да ушул ойду жалпы түрдө түшүндүрөт: кычкылдануу-калыбына келүү активдүүлүгү кеңири болгону менен, биологиялык натыйжа организмге жана шарттарга жараша болот.

Ошондуктан эки суроону бөлүп караңыз. Биринчиси — көзөмөлдөнгөн культурада метилен көгү Borreliaга кандай таасир этет? Экинчиси — Лайм оорусу бар адамдарда эмне болот? Макаланын калган бөлүгү ушул ирет менен берилет.

Персистерлер — күчтүүрөөк штамм эмес, клетканын абалы

Антибиотиктер көбүнчө Borreliaнын басымдуу бөлүгүн тез өлтүрүп, артында дарыга толеранттуу чакан популяцияны калтырат. Изилдөөчүлөр аман калган клеткаларды кайра өстүргөндө, алардын тукумдары адатта кайрадан дарыга сезгич болгон. Бул көрүнүш тукум куума резистенттүүлүктү эмес, кайтарымдуу физиологиялык абалды көрсөтөт. Мунун айкын далили Шарма жана кесиптештеринин эки фазалуу өлтүрүү жана персистерлердин кайра өсүшү тууралуу эмгегинде берилген.

Иш жүзүндө логарифмдик өсүү фазасындагы жаш культураларда негизинен кыймылдуу спирохеталар болот жана алар стандарттык дарыларга оңойураак жооп берет. Стационардык фазадагы эскирээк культураларда тегерек денечелер жана биригип топтолгон микроколониялык формалар көбүрөөк болуп, алар ошол эле дарыларга жакшыраак чыдайт. Бул сөздөр идиштеги формаларды жана өсүү шарттарын сүрөттөйт. Алар Лайм оорусу дарылангандан кийин сакталган симптомдорду дал ушул формалар түшүндүрөрүнүн далили эмес.

Муну түшүнүүгө жардам берген жөнөкөй модель бар. Активдүү өсүү клетка дубалынын синтези сыяктуу буталарды ачык кылат. Жайлаган же өзгөргөн өсүү бул буталарды жашырат. Экинчи абалга каршы жардам берген кошулма биринчи абалга каршы анча маанилүү болбошу мүмкүн; тескериси да туура.

2015-жылкы скрининг изилдөөсү чынында эмнени тапкан

Бул тема боюнча эң көп шилтеме берилген эмгек — Фэн жана кесиптештери 2015-жылы жүргүзгөн FDA китепканасынын скрининги. Анда жети күндүк стационардык фазадагы Borrelia культураларына кошулмалар дагы жети күн таасир эттирилген; скринингдеги ар бир кошулманын концентрациясы 50 микромоляр болгон.

Метилен көгүнүн активдүүлүгү көңүл бурууга жетиштүү болгон, бирок ал культураны стерилдүү кылган табылга болгон эмес. Микроскопия боюнча, метилен көгүнөн кийин клеткалардын болжол менен 40 пайызы жашоого жөндөмдүү бойдон калган. Салыштыруу үчүн, дарыланбаган контролдо бул көрсөткүч 93 пайыз, доксициклинден кийин 75 пайыз, амоксициллинден кийин 76 пайыз, цефуроксимден кийин 49 пайыз жана салыштыруу үчүн колдонулган даптомицинден кийин 35 пайыз болгон. Метилен көгүнүн күчтүү түсү флуоресценттик анализге тоскоол болгондуктан, планшеттик ридердин натыйжасын колдонууга мүмкүн болгон эмес. Ошондуктан корутунду түз микроскопияга таянган.

Бул — толук жок кылуунун далили эмес, скринингдик белги. Метилен көгү менен иштетилген культуралар дарысыз чөйрөгө кайра себилип, узак убакыт өстүрүлгөндө да стерилдүү бойдон калары көрсөтүлгөн эмес. Авторлор кийинки айкалыштарды жана жаныбарлардагы изилдөөлөрдү жүргүзүүгө чакырышкан. Китепкана скринингин ушундай түшүнүү туура.

Эмне үчүн айкалыштардын натыйжаларын жаңылыш түшүнүү оңой

Ушуга байланыштуу 2015-жылкы дагы бир изилдөө ошол эле ырастоо менен көп учурда аралаштырылат. Фэн, Аувертер жана Чжандын стационардык фазадагы Borreliaга каршы дарылардын айкалыштары тууралуу эмгегинде эң күчтүү лабораториялык натыйжа даптомицин, доксициклин жана цефоперазондун айкалышынан алынган. Ар бири миллилитрине 10 микрограмм концентрацияда жети күн колдонулган. Иштетүүдөн кийин дарылар жаңы азык чөйрөсүндө суюлтулуп, культураларда кайра өсүү бар-жогу байкалган.

Кайра себилип 15 күн өстүрүлгөндөн кийин ошол үч дарынын айкалышында гана аныктала турган организмдер болгон эмес. Көрсөтүлгөн микроскопиялык аныктоо чеги 100,000 организмден төмөн болгон. Демек, «толугу менен жок кылуу» ушул протоколдо микроскоп менен аныктала турган кайра өсүү болбогонун билдирген. Бул бир да организм калбаганы далилденди, дары жаныбардын ткандарына кирди же адам айыкты дегенди билдирген эмес. Макаланын өзү натыйжаларды дарылоого түздөн-түз көчүрүп колдонбоону эскерткен.

Метилен көгүнүн айкалыштары тууралуу кийинки маалыматтар далилдердин башка, алсызыраак деңгээлинен алынган. Меган Уайтнердин Жонс Хопкинс университетиндеги 2016-жылкы магистрдик диссертациясында метилен көгү миллилитрине 4 микрограмм концентрацияда сыналган. Бул концентрация кан плазмасындагы экспозицияны эске алуу менен тандалып, цефуроксим, доксициклин, азитромицин, рифабутин, рифаксимин, нитрофурантоин жана пириметамин сыяктуу башка дарылар менен айкалыштырылган. Культураларга жети күн таасир эттирилип, андан кийин боёо жана микроскопия аркылуу бааланган. Нормалдаштырылган калдык жашоого жөндөмдүүлүгү 0.90дон төмөн болгон айкалыштар активдүү деп эсептелген. Мисалы, метилен көгү менен азитромициндин айкалышында көрсөткүч 0.88ге жеткен, цефуроксим кошулганда 0.64кө чейин жакшырган. Башка бир нече үчтүк айкалышта көрсөткүч болжол менен 0.69дан 0.82ге чейин болгон.

Булар культуранын стерилдүү болушун эмес, боёо сигналынын азайышын билдирет. Диссертацияда метилен көгүнүн айкалыштары үчүн даптомициндин үчтүк айкалышынын натыйжасына салыштырмалуу, узак убакыт бою культурада өсүү болбогону көрсөтүлгөн эмес. Ошондой эле бул — эксперттик рецензиядан өткөн журналдык макала эмес, диссертация. Ал гипотезаларды жарата алат. Бирок көзөмөлдөнгөн клиникалык далилдер менен бирдей салмакка ээ боло албайт.

Ошондуктан бул эмгектерден «Лайм үчүн метилен көгүнүн протоколун» түз эле алып колдонууга болбойт. Организмдерди жети күн бою үзгүлтүксүз дарыга кармаган лабораториялык экспозиция адам үчүн дозаны, колдонуу жолун, узактыгын, ткандардагы концентрацияны же жол берилүүчү уулуулукту аныктабайт. Ошондой эле бул изилдөөлөр метилен көгүн өзүнчө колдонуп, бейтаптар үчүн маанилүү болгон оору, чарчоо, муундардын шишиши, неврологиялык белгилер же оорунун кайталанышы сыяктуу клиникалык көрсөткүчтөрдү текшербейт. Далилдердин ушул деңгээлдерин айырмалоого жардам алуу үчүн метилен көгү тууралуу изилдөө ырастоолорун окуу боюнча колдонмобузду караңыз.

Идиштерден бейтаптарга: жетишпеген клиникалык баскыч

Бул макала жазылып жаткан учурда метилен көгү Лайм оорусун дарылай турганын көрсөткөн рандомизацияланган же көзөмөлдөнгөн проспективдүү сыноо жок. Адамдар боюнча бар маалыматтар — метилен көгү бир нече дарыдан турган схеманын бир бөлүгү болгон, көзөмөл тобу жок баяндамалар.

Эң айкын мисал — Горовиц, Фэллон жана кесиптештеринин дапсон менен айкалышкан дарылоо боюнча ретроспективдүү эмгектери, анын ичинде мурда көп дарылоо алган 25 бейтап тууралуу 2023-жылкы баяндама. 25 бейтаптын сегизинде Лаймдын активдүү симптомдору кеминде үч айга жоголгону билдирилген. Бирок бейтаптар ошондой эле дапсон, тетрациклиндер, рифампин же рифабутин, макролиддер, кээде кошумча башка дарыларды да алышкан. Метилен көгүн гана алган топ да, рандомизацияланган контролдук топ да болгон эмес. Кийинки чакан учур баяндамалары да ушундай түзүлүштө.

Мындай дизайн натыйжаларды сүрөттөй алат. Бирок натыйжаны метилен көгүнө таандык кыла албайт. Жакшыруу башка дарыдан, айкалыштан, оорунун табигый жүрүшүнөн, плацебо таасиринен, жакыныраак байкоодон же жакшырышы ыктымал бейтаптарды тандоодон болушу мүмкүн. Төмөнкү таблица бул ажырымды ачык көрсөтөт.

Демек, бар маалыматтар скринингден, диссертациядагы айкалыштардан жана көзөмөлсүз көп дарылуу баяндамалардан турат. Бул катар клиникалык сыноодо көрсөтүлгөн дарылоо таасирине караганда алсызыраак.

Канча убакыт колдонуу керек деген суроого далилге негизделген жооп жок

«Лайм үчүн метилен көгүн канча убакыт колдонуу керек» деген суроонун көп изделиши түшүнүктүү. Сакталган симптомдор аракет кылууга түрткү берет. Бирок колдонуу узактыгы натыйжалуу доза аныкталганын болжолдойт, ал эми Лайм үчүн мындай дозаны эч бир сыноо аныктаган эмес.

Метилен көгү — бүт организмге таасир этүүчү, олуттуу чектөөлөрү бар дары. АКШдагы жүрө пайда болгон метгемоглобинемия үчүн рецепттик дарынын нускамасында ар бир кгга 1 мгды венага 5тен 30 мүнөткө чейин берүү сүрөттөлөт. Бул башка оору, башка колдонуу жолу жана башка максат болгондуктан, аны Лайм үчүн доза катары колдонууга болбойт. Нускамада метилен көгүн серотонинергиялык дарылар, айрыкча SSRIs, SNRIs жана MAO ингибиторлору менен айкалыштырганда серотонин синдрому коркунучу бар экени рамка ичиндеги өзгөчө эскертүү менен берилген. Ошондой эле гемолиздик анемия коркунучунан улам G6PD жетишсиздигинде колдонууга каршы көрсөтмө бар. Аны колдонууну ойлонгон ар бир адамдын дарыларын, G6PD абалын, кош бойлуулугун, бөйрөк функциясын жана дарылардын өз ара аракеттенишин клиницист карап чыгышы керек. Биздин коопсуздук жана колдонуу эрежелери боюнча кыскача сереп бүт организмге таасир этүүчү кандай гана колдонуу болбосун, ага чейин тазалык менен медициналык көзөмөл эмне үчүн маанилүү экенин түшүндүрөт.

Лаймга сунушталган дарылоо жүргүзүлгөндөн кийин симптомдор сакталып, бирок кайра жугуу же дарылоонун натыйжасыздыгы боюнча объективдүү далилдер жок болсо, IDSA колдонмосу кошумча микробго каршы дарылоону сунуштабайт. Анда атайын персистер клеткаларга же морфологиялык варианттарга багытталган схемаларды колдогон клиникалык далилдер жок экени айтылат. Бул идиштерде дарыга толеранттуу клеткалар бар экенин четке какпайт. Бул лабораториялык натыйжа менен клиникалык колдонмонун ортосундагы көпүрө курула электигин билдирет.

Кийинки жолу ушундай ырастоого туш болгондо, аны баалоонун практикалык жолу — үч суроо берүү. Натыйжа суюк азык чөйрөсүндөгү культурадабы, жаныбардабы же бейтаптардабы алынган? Метилен көгү өзүнчө сыналганбы же бир нече дарынын аралашмасында ганабы? Акыркы көрсөткүч идиштеги кайра өсүүнү өлчөгөнбү же адамдардын сакайышынбы? Эгер жооптор идиш, аралашма жана кайра өсүү болсо, анда изилдөө гипотеза жаратуучу гана мүнөзгө ээ. Ал дарылоо протоколу эмес.