Şîniya metîlenê û progeria: ders ji modeleke pîrbûna şaneyî

Guhertineke yek tîpê di genekê de dibe sedem ku zarok bi lezeke tirsnak pîr bibin. Rijîna porê, hişkbûna movikan, tengbûna damaran û temenekî hêvîkirî ku tenê digihîje salên ciwaniyê. Ew nexweşî sendroma progeria ya Hutchinson-Gilford e, û bi salan lêkolîna wê li ser navokê disekinî, li cihê ku proteîna mutasyonkirî zirarê dide. Lêkolîneke sala 2016 ji Zanîngeha Marylandê pirseke din pirsî: mîtokondrî di van şaneyan de çawa xuya dikin? Bersivê du beşên şaneyê bi hev ve girê da, û boyaxeke şîn a sed salî bandor li her duyan kir.

Ev lêkolîna Xiong û hevkarên wî ye, ku di Aging Cell de di sala 2016 de hate weşandin. Ew bi temamî li ser şaneyên di çandê de hatibûn mezin kirin hate kirin. Ev rastî çarçoveya her tiştê li jêr diyar dike. Dîtin rastîn û taybet in. Dûrbûna wan ji her cure dermankirinê jî bi heman awayî diyar e.

Model: yek mutasyon, yek proteîna zeliqok

Progeria bi guherîna C bo T li pozîsyona 1824 ya gena LMNA dest pê dike. Ev guhertin asîdeke amînî naguherîne. Ew cihê splicingê yê veşartî çalak dike, ku 50 asîdên amînî ji proteîna lamîn A jê dibe. Hilbera kurtkirî, ku jê re progerîn tê gotin, cihê perçekirinê winda dike; di rewşa normal de ew cih dihêle ku şane girêka wê ya farnesîlê rake. Ji ber vê yekê progerîn bi domdarî farnesîlkirî dimîne û bi perdeya hundirîn a navokê ve dizeliqe, li cihê ku lamîn A ya normal bi dorî girê dibe û ji hev vediqete.

Encamên li navokê bi başî hatine belgekirin û di bin mîkroskopê de xuya ne. Li şûna ku navok şeklê xwe yê ovale û nerm biparêzin, werimîn û qermiçîn li wan çêdibin. Heterokromatîn, DNAya bêdeng a bi tîrî hatî pakêtkirin ku bi gelemperî li rexê navokê cih digire, kêm dibe. Derbirîna bi hezaran genan diguhere. Lamînaya navokê wek çarçoveyeke pişt kaxeza dîwarê bifikirin: dema ku perçeyeke çarçoveyê li cihê şaş tê cehandin, dîwar derdikeve û nexşa kaxezê li seranserê odeyê xera dibe.

Lêkolînê fîbroblastên çermê yên nexweşên progeria ligel şaneyên kontrolê yên ku bi heman hejmarê hatibûn veguhastin bo çandeke nû bi kar anîn, û herwiha xeteke şaneyî ya duyemîn ku bi endezyariyê hatibû guherandin da ku fîbroblastên normal rasterast progerîn hilberînin. Di şaneyên guherandî de heman kêmasî pêş ketin; ev yek nîşan dide ku sedem progerîn e, ne dîroka nexweşan an dema di çandê de. Giranî li gorî dozê diguherî: xeta ku zêdetir progerîn derdibirand, di hemû pîvanan de kêmasiyên girantir nîşan da.

Mîtokondrî çawa xuya dikirin

Mîtokondriyên fîbroblastên sax toreke şaxdar li dora navokê çêdikin; boriyên dirêj in ku li ser rêçikên îskeleta şaneyê diçin. Di xetên progeria de ew tor nemabû. Beşeke mezintir a mîtokondriyan perçe perçe bûbû, gelek ji wan werimî bûn, û mîkroskopiya elektronî nîşan da ku hejmara organelên bi giranî zirardîtî bi qasî du qat zêde bûbû. Wênegirtina bi navberên demî nîşan da ku ew li gorî yên kontrolê mesafeyên kurttir bi lezên hêdîtir diçûn.

Fonksiyon jî li gorî şeklî guherî. Astên superoksîda mîtokondrî û oksîdankeran li seranserê şaneyê bilind bûn. Di zêdetir şaneyan de potansiyela elektrîkî ya perdeyê têk çûbû. Hilberîna ATP kêm bû. Yek bi yek, tu ji van ne ecêb in, ji ber ku mîtokondriyên zirardîtî cureyên oksîjena reaktîf berdidin û kêmtir enerjiyê çêdikin. Tişta nû sedema pêşniyarkirî bû. PGC-1alpha, hevçalakkerê transkripsiyonê ku bi rêya faktorên jêrîn wek NRF1, TFAM û rêkûpêkkerên yekbûn û veqetînê MFN1, MFN2, OPA1, FIS1 û DRP1 avabûna mîtokondriyan dimeşîne, di şaneyên progeria de li asta mRNA bi qasî heşt qat hatibû tepisandin, û kêmkirina proteînê jî li gorî wê bû. Wisa xuya dikir ku progerîn şalterê sereke yê çêkirin û parastina mîtokondriyan ditepisîne. Ev girêdana di navbera zirara lamînaya navokê û metabolîzmaya enerjiyê de beşek ji şiroveya berfirehtir a hilberîna enerjiya mîtokondrî ye, û aliyê oksîdanker ê heman hevsengiyê di stresa oksîdatîf û kontrola ROS de tê ravekirin.

Şîniya metîlenê çi guherand

Lêkolîneran bi hefteyan bê navber şîniya metîlenê bi konsantrasyona nizm a 100 nanomolar li şaneyan sepand. Di şertên çanda şaneyan de ev pêketineke dirêj û sivik e, ne pêdana dermanekê ya kurt. Şîniya metîlenê di navbera formên oksîdkirî û reduksiyonkirî de digere û dikare di hundirê mîtokondriyan de elektronan biguhêze. Ji ber vê yekê ew wek pêkhateyeke redoksê ya ku mîtokondriyan dike hedef tê danasîn, ne wek antîoksîdaneke asayî ku dema oksîdankerekê bêbandor dike tê xerc kirin.

Mîtokondrî hem di şaneyên normal û hem jî di yên progeria de bersiv dan. ATP zêde bû, astên oksîdankeran kêm bûn, û rêjeya mîtokondriyên bi giranî kêmasîdar biçûk bû. Derbirîna PGC-1alpha bi qismî vegeriya, ligel hin hedefên wê yên jêrîn. Heta vir ev bandoreke giştî ya piştgiriya mîtokondriyan e, ne tiştekî taybet bi progeria ve.

Encamên navokê yên ecêb bûn, û ew taybet bi şaneyên nexweş ve bûn. Li gorî analîza hejmarî ya şeklî, werimînên navokê kêm bûn. Mîqdarên giştî yên lamîn A û C zêde bûn. Ya herî balkêş, progerîn ji nû ve belav bû: di şaneyên progeria yên nesepandî de tenê bi qasî ji sedî 30 ê progerîn di beşa hilweşbar a nukleoplazmayê de bû, û yê mayî bi perdeyê ve girêdayî bû. Piştî sepandinê, para hilweşbar gihîşt bi qasî ji sedî 65, nêzî tevgera lamîn a normal. Dema progerîn ji perdeyê azad dibe, kêmtir ji cîranên xwe bi xwe re dikişîne, û beşên hilweşbar ên lamîn A û C jî vegeriyan.

Li dû wê azadbûnê, du fenotîpên navokê baştir bûn. Heterokromatîna dora navokê, ku bi mîkroskopiya elektronî û bi boyaxkirina ji bo proteîna heterokromatînê HP1-alpha hatibû vekolîn, bi awayekî berçav vegeriya. Herwiha rêzkirina RNA nîşan da ku transkrîptom ber bi rewşa normal ve vedigere: şaneyên progeria yên nesepandî di zêdetirî 3,200 genan de ji yên kontrolê cuda bûn, lê şaneyên progeria yên sepandî di bi qasî 1,670 genan de cuda bûn. Di şaneyên normal de heman sepandinê tenê çend deh gen guherandin; ev yek piştgirî dide fikra ku bandora navokê bi progerîn ve girêdayî ye, ne ku hejandineke giştî ya transkripsiyonê ye. Prensîba ku modelên şaneyî û heywanî bersiva pirsên tengtir didin ji yên ku sernavên wan pêşniyar dikin, di çawa lêkolîna şîniya metîlenê bixwînin de tê ravekirin.

Çima ev ne dermankirinek e

Çar sînor vê lêkolînê li cihê ku lê ye dihêlin: di hundirê laboratuwarê de.

Ya yekem, her tişt di qabên çandê de qewimî. Fîbroblastên di çandê de bê peydakirina xwînê, çarçoveya pergala parastinê, avahiya tevnê û farmakolojiya tevahiya laş in; ev faktor diyar dikin ka pêkhateyek qet digihîje hedefekê an na. Di vê gotara zanistî de doz li tu heywanekî nehat dayîn û tu nexweş nehat dermankirin.

Ya duyem, fîbroblastên progeria modela yek cureyê şaneyê ne. Nexweşî bi giranî bi bandora xwe li ser damaran, hestî û rûnê laş dibe sedema mirinê, û lêkolînê tenê fîbroblast û amadekariyeke masûlkeya nerm kontrol kirin. Tevnên din dikarin cuda tevbigerin.

Ya sêyem, başbûna navokê ji pêketina bê navber a nanomolar a bi hefteyan di navenda çandê de hat. Konsantrasyonên di qabê de ne doz in, û tiştek di gotara zanistî de 100 nanomolar a di navendê de venaguherîne rêjîmeke sepandinê ji bo mirovan. Li qadên din ên tibê, şîniya metîlenê têkiliya xwe ya doz-bersivê û profîla xwe ya ewlehiyê heye, û ev lêkolîn tu bingehekê ji bo bikaranîna li malê nade. Çarçoveya giştî ya ewlehiyê di ewlehî û bandorên alî yên şîniya metîlenê de cih digire.

Ya çarem, progeria ne pîrbûna normal e. Ew nexweşiyeke kêmpeyda ya yek mutasyonê ye ku tê de çarçoveya navokê bi awayekî taybet xera dibe. Pêkhateyek ku wê xerabûna taybet di şaneyên çandkirî de sivik dike, derbarê pîrbûna mirovên bê wê mutasyonê de pir kêm tiştan dibêje. Fenotîpa şaneyî pencereyek li danûstendina navok û mîtokondriyan e, ne encameke dirêjkirina temenê.

Ji ber vê yekê kurteya dadmend bi şertan ve girêdayî ye. Di fîbroblastên progeria de, progerîn PGC-1alpha ditepisîne û mîtokondriyan perçe perçe, hêdî, tijî oksîdanker û kêmenerjî dihêle. Şîniya metîlenê bi konsantrasyona nizm pîvanên mîtokondriyan di hemû şaneyan de vegerand û, ji bilî vê, di şaneyên nexweş de progerîn ji perdeya navokê azad kir, ligel vegerandina qismî ya şeklê navokê, heterokromatînê û derbirîna genan. Ev bandora du alî hêjayî dike ku mirov vê lêkolînê nas bike. Ew şîniya metîlenê nake terapiyeke ji bo progeria an pîrbûnê.