មេទីឡែនប្លូ និងជំងឺប្រូហ្សេរីយ៉ា៖ មេរៀនពីគំរូនៃភាពចាស់របស់កោសិកា

ការផ្លាស់ប្តូរអក្សរតែមួយនៅក្នុងហ្សែនមួយធ្វើឱ្យកុមារចាស់ទៅក្នុងល្បឿនគួរឱ្យភ័យខ្លាច។ សក់ជ្រុះ សន្លាក់រឹង សរសៃឈាមអារទែររួមតូច និងអាយុសង្ឃឹមរស់ត្រឹមវ័យជំទង់។ ជំងឺនេះគឺរោគសញ្ញាប្រូហ្សេរីយ៉ា Hutchinson-Gilford ហើយអស់រយៈពេលជាច្រើនឆ្នាំ ការស្រាវជ្រាវអំពីវាផ្តោតលើស្នូលកោសិកា ដែលជាកន្លែងប្រូតេអ៊ីនមុយតង់បង្កការខូចខាត។ ការសិក្សាមួយក្នុងឆ្នាំ 2016 ពីសាកលវិទ្យាល័យ Maryland បានចោទសំណួរផ្សេងមួយ៖ តើមីតូកុងឌ្រីនៅក្នុងកោសិកាទាំងនេះមានសភាពយ៉ាងដូចម្តេច? ចម្លើយបានភ្ជាប់ផ្នែកពីរនៃកោសិកាទៅគ្នា ហើយសារធាតុពណ៌ខៀវដែលមានអាយុកាលមួយសតវត្សរ៍បានជះឥទ្ធិពលលើផ្នែកទាំងពីរ។

ការសិក្សានេះធ្វើឡើងដោយ Xiong និងសហការី ហើយបានចុះផ្សាយក្នុង Aging Cell ក្នុងឆ្នាំ 2016។ វាធ្វើការទាំងស្រុងជាមួយកោសិកាដែលបណ្តុះក្នុងមន្ទីរពិសោធន៍។ ការពិតនេះជាមូលដ្ឋានសម្រាប់យល់អ្វីៗទាំងអស់ខាងក្រោម។ លទ្ធផលរកឃើញគឺពិតប្រាកដ និងជាក់លាក់។ គម្លាតរបស់វាពីការព្យាបាលណាមួយក៏ជាក់លាក់ដូចគ្នាដែរ។

គំរូ៖ មុយតាស្យុងមួយ និងប្រូតេអ៊ីនជាប់ស្អិតមួយ

ជំងឺប្រូហ្សេរីយ៉ាចាប់ផ្តើមពីការជំនួស C ដោយ T នៅទីតាំង 1824 នៃហ្សែន LMNA។ ការផ្លាស់ប្តូរនេះមិនប្តូរអាស៊ីតអាមីណូទេ។ វាធ្វើឱ្យទីតាំងកាត់តភ្ជាប់ដែលលាក់កំបាំងមួយសកម្មឡើង ដែលនាំឱ្យអាស៊ីតអាមីណូ 50 ត្រូវបានលុបចេញពីប្រូតេអ៊ីន lamin A។ ផលិតផលដែលខ្លីជាងមុននេះហៅថា progerin ហើយវាបាត់បង់ទីតាំងកាត់ផ្តាច់ ដែលជាធម្មតាអនុញ្ញាតឱ្យកោសិកាដកយុថ្កា farnesyl របស់វាចេញ។ ដូច្នេះ progerin នៅតែមានក្រុម farnesyl ភ្ជាប់ជាអចិន្ត្រៃយ៍ ហើយជាប់នឹងភ្នាសខាងក្នុងនៃស្នូលកោសិកា ខណៈដែល lamin A ធម្មតាភ្ជាប់ និងផ្តាច់ចេញជាវដ្ត។

ផលវិបាកនៅស្នូលកោសិកាត្រូវបានកត់ត្រាយ៉ាងច្បាស់ និងអាចមើលឃើញក្រោមមីក្រូទស្សន៍។ ស្នូលកោសិកាប៉ោង និងជ្រួញ ជំនួសឱ្យការរក្សារាងពងក្រពើរលោង។ ហេតេរ៉ូក្រូម៉ាទីន ដែលជា DNA រុំប្រមូលផ្តុំយ៉ាងណែន និងមិនសកម្ម ហើយជាធម្មតាតម្រៀបតាមគែមស្នូលកោសិកា ប្រែជាស្តើងទៅ។ ហ្សែនរាប់ពាន់ផ្លាស់ប្តូរការបញ្ចេញរបស់វា។ សូមស្រមៃថាបណ្តាញ lamin នៅស្នូលកោសិកាជាគ្រោងទ្រនៅពីក្រោយក្រដាសបិទជញ្ជាំង៖ នៅពេលគ្រឿងទ្រមួយត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់នៅទីតាំងខុស ជញ្ជាំងប៉ោង ហើយលំនាំក្រដាសខូចទ្រង់ទ្រាយពេញបន្ទប់។

ការសិក្សាបានប្រើកោសិកាហ្វីប្រូប្លាសពីស្បែករបស់អ្នកជំងឺប្រូហ្សេរីយ៉ា រួមជាមួយកោសិកាក្រុមត្រួតពិនិត្យដែលមានចំនួនលើកផ្ទេរបណ្តុះដូចគ្នា និងខ្សែកោសិកាទីពីរដែលត្រូវបានកែច្នៃឱ្យកោសិកាហ្វីប្រូប្លាសធម្មតាផលិត progerin ដោយផ្ទាល់។ កោសិកាដែលបានកែច្នៃនេះកើតមានភាពខុសប្រក្រតីដូចគ្នា ដែលបញ្ជាក់ថាមូលហេតុស្ថិតនៅលើ progerin មិនមែនប្រវត្តិរបស់អ្នកជំងឺ ឬរយៈពេលបណ្តុះកោសិកាទេ។ ភាពធ្ងន់ធ្ងរប្រែប្រួលតាមបរិមាណ៖ ខ្សែកោសិកាដែលបញ្ចេញ progerin ច្រើនជាង បង្ហាញភាពខុសប្រក្រតីធ្ងន់ធ្ងរជាងនៅគ្រប់ផ្នែក។

សភាពរបស់មីតូកុងឌ្រី

មីតូកុងឌ្រីក្នុងកោសិកាហ្វីប្រូប្លាសដែលមានសុខភាពល្អបង្កើតជាបណ្តាញបែកមែកជុំវិញស្នូលកោសិកា ជាបំពង់វែងៗដែលផ្លាស់ទីតាមគន្លងនៃគ្រោងកោសិកា។ នៅក្នុងខ្សែកោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ា បណ្តាញនោះបានបាត់ទៅ។ មីតូកុងឌ្រីដែលបែកជាបំណែកមានសមាមាត្រកើនឡើង មីតូកុងឌ្រីជាច្រើនហើម ហើយការពិនិត្យដោយមីក្រូទស្សន៍អេឡិចត្រុងបង្ហាញថា សរីរាង្គរងកោសិកាដែលខូចខាតធ្ងន់ធ្ងរកើនឡើងប្រហែលពីរដង។ ការថតរូបភាពតាមលំដាប់ពេលវេលាបង្ហាញថា ពួកវាផ្លាស់ទីបានចម្ងាយខ្លីជាង និងក្នុងល្បឿនយឺតជាងក្រុមត្រួតពិនិត្យ។

មុខងារក៏ប្រែប្រួលតាមទម្រង់ដែរ។ កម្រិតស៊ុបភើអុកស៊ីតក្នុងមីតូកុងឌ្រី និងកម្រិតសារធាតុអុកស៊ីតកម្មក្នុងកោសិកាទាំងមូលបានកើនឡើង។ កោសិកាកាន់តែច្រើនបង្ហាញការរំខានដល់សក្តានុពលអគ្គិសនីនៃភ្នាស។ ការផលិត ATP បានថយចុះ។ បើពិនិត្យដោយឡែក អ្វីទាំងនេះមិនគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើលទេ ព្រោះមីតូកុងឌ្រីដែលខូចខាតបញ្ចេញប្រភេទអុកស៊ីសែនមានប្រតិកម្ម និងផលិតថាមពលតិចជាងមុន។ អ្វីដែលថ្មីគឺមូលហេតុដែលបានស្នើឡើង។ PGC-1alpha ដែលជាសហសកម្មករនៃការចម្លងព័ត៌មានហ្សែន និងជំរុញការបង្កើតមីតូកុងឌ្រីតាមរយៈកត្តាបន្តខាងក្រោមដូចជា NRF1, TFAM និងនិយ័តករនៃការរួមបញ្ចូលនិងការបំបែក MFN1, MFN2, OPA1, FIS1 និង DRP1 ត្រូវបានបន្ថយប្រហែលប្រាំបីដងនៅកម្រិត mRNA ក្នុងកោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ា រួមជាមួយការថយចុះប្រូតេអ៊ីនដែលស្របគ្នា។ progerin ហាក់ដូចជាកំពុងបង្ក្រាបកុងតាក់មេសម្រាប់ការបង្កើត និងថែរក្សាមីតូកុងឌ្រី។ ទំនាក់ទំនងរវាងការខូចខាតនៃបណ្តាញ lamin នៅស្នូលកោសិកា និងមេតាបូលីសថាមពលនេះ ជាផ្នែកមួយនៃការពន្យល់ទូលំទូលាយអំពីការផលិតថាមពលដោយមីតូកុងឌ្រី ហើយផ្នែកសារធាតុអុកស៊ីតកម្មនៃតុល្យភាពដូចគ្នានេះត្រូវបានពិភាក្សានៅក្នុងប្រធានបទស្ត្រេសអុកស៊ីតកម្ម និងការគ្រប់គ្រង ROS។

អ្វីដែលមេទីឡែនប្លូបានផ្លាស់ប្តូរ

អ្នកស្រាវជ្រាវបានដាក់កោសិកាឱ្យប៉ះជាមួយមេទីឡែនប្លូក្នុងកំហាប់ទាប 100 nanomolar ជាបន្តបន្ទាប់អស់រយៈពេលជាច្រើនសប្តាហ៍។ ក្នុងបរិបទនៃការបណ្តុះកោសិកា នេះជាការប៉ះពាល់កម្រិតទាបរយៈពេលវែង មិនមែនជាការផ្តល់ថ្នាំរយៈពេលខ្លីទេ។ មេទីឡែនប្លូប្តូរជាវដ្តរវាងទម្រង់អុកស៊ីតកម្ម និងទម្រង់រេដុកម្ម ហើយអាចដឹកជញ្ជូនអេឡិចត្រុងនៅក្នុងមីតូកុងឌ្រី។ ហេតុនេះហើយ វាត្រូវបានពណ៌នាថាជាសមាសធាតុរេដុកដែលមានគោលដៅលើមីតូកុងឌ្រី មិនមែនជាសារធាតុប្រឆាំងអុកស៊ីតកម្មធម្មតាដែលត្រូវបានប្រើអស់នៅពេលវាបន្សាបសារធាតុអុកស៊ីតកម្មមួយនោះទេ។

មីតូកុងឌ្រីបានឆ្លើយតបទាំងក្នុងកោសិកាធម្មតា និងកោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ា។ ATP កើនឡើង កម្រិតសារធាតុអុកស៊ីតកម្មថយចុះ ហើយសមាមាត្រមីតូកុងឌ្រីដែលមានភាពខុសប្រក្រតីធ្ងន់ធ្ងរបានថយចុះ។ ការបញ្ចេញ PGC-1alpha ស្តារឡើងវិញបានមួយផ្នែក រួមជាមួយគោលដៅបន្តខាងក្រោមមួយចំនួនរបស់វា។ ត្រឹមចំណុចនេះ វាជាឥទ្ធិពលគាំទ្រមីតូកុងឌ្រីជាទូទៅ មិនមែនជាឥទ្ធិពលជាក់លាក់ចំពោះប្រូហ្សេរីយ៉ាទេ។

លទ្ធផលនៅស្នូលកោសិកាគឺជាអ្វីដែលគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើល ហើយវាកើតឡើងជាក់លាក់នៅក្នុងកោសិកាដែលមានជំងឺ។ ការវិភាគទម្រង់តាមបរិមាណបង្ហាញថា ការប៉ោងនៃស្នូលកោសិកាបានថយចុះ។ បរិមាណសរុបនៃ lamin A និង C បានកើនឡើង។ អ្វីដែលគួរឱ្យកត់សម្គាល់បំផុតគឺ progerin បានផ្លាស់ប្តូរការចែកចាយរបស់វា៖ នៅក្នុងកោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ាដែលមិនបានដាក់ឱ្យប៉ះសារធាតុ មាន progerin ត្រឹមប្រហែល 30 ភាគរយប៉ុណ្ណោះនៅក្នុងផ្នែករលាយនៃនុយក្លេអូប្លាស ខណៈដែលសល់ពីនេះជាប់នៅភ្នាស។ ក្រោយការដាក់ឱ្យប៉ះសារធាតុ សមាមាត្រដែលរលាយបានកើនឡើងដល់ប្រហែល 65 ភាគរយ ជិតនឹងឥរិយាបថរបស់ lamin ធម្មតា។ នៅពេលផ្តាច់ចេញពីភ្នាស progerin អូសប្រូតេអ៊ីនដែលនៅជិតវាទៅជាមួយតិចជាងមុន ហើយផ្នែករលាយនៃ lamin A និង C ក៏ស្តារឡើងវិញដែរ។

បន្ទាប់ពីការផ្តាច់ចេញនោះ លក្ខណៈដែលសង្កេតឃើញពីរនៅស្នូលកោសិកាបានប្រសើរឡើង។ ហេតេរ៉ូក្រូម៉ាទីននៅជុំវិញស្នូលកោសិកា ដែលពិនិត្យដោយមីក្រូទស្សន៍អេឡិចត្រុង និងដោយការលាបពណ៌សម្គាល់ប្រូតេអ៊ីនហេតេរ៉ូក្រូម៉ាទីន HP1-alpha បានស្តារឡើងវិញដែលអាចមើលឃើញច្បាស់។ ហើយការកំណត់លំដាប់ RNA បានបង្ហាញថា សំណុំ RNA ទាំងមូលកំពុងផ្លាស់ប្តូរត្រឡប់ទៅរកសភាពធម្មតា៖ កោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ាដែលមិនបានដាក់ឱ្យប៉ះសារធាតុខុសពីក្រុមត្រួតពិនិត្យនៅហ្សែនជាង 3,200 ខណៈដែលកោសិកាប្រូហ្សេរីយ៉ាដែលបានដាក់ឱ្យប៉ះសារធាតុខុសគ្នានៅហ្សែនប្រហែល 1,670។ នៅក្នុងកោសិកាធម្មតា ការដាក់ឱ្យប៉ះសារធាតុដូចគ្នាបានផ្លាស់ប្តូរហ្សែនត្រឹមពីរបីសិបប៉ុណ្ណោះ ដែលគាំទ្រថាឥទ្ធិពលលើស្នូលកោសិកាជាប់ទាក់ទងនឹង progerin ជាជាងការរំញោចការចម្លងព័ត៌មានហ្សែនជាទូទៅ។ គោលការណ៍ដែលថាគំរូពិសោធន៍កោសិកា និងសត្វឆ្លើយតបនឹងសំណួរដែលមានវិសាលភាពតូចជាងអ្វីដែលចំណងជើងរបស់វាបង្កឱ្យយល់ ត្រូវបានពន្យល់នៅក្នុង របៀបអានការស្រាវជ្រាវអំពីមេទីឡែនប្លូ។

ហេតុអ្វីបានជានេះមិនមែនជាការព្យាបាល

ដែនកំណត់បួនយ៉ាងរក្សាការសិក្សានេះឱ្យនៅត្រឹមកន្លែងដែលសមស្របរបស់វា៖ ក្នុងមន្ទីរពិសោធន៍។

ទីមួយ អ្វីៗទាំងអស់បានកើតឡើងក្នុងចានបណ្តុះកោសិកា។ កោសិកាហ្វីប្រូប្លាសដែលបណ្តុះមិនមានការផ្គត់ផ្គង់ឈាម បរិបទប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ស្ថាបត្យកម្មជាលិកា និងឱសថវិទ្យាកម្រិតរាងកាយទាំងមូល ដែលកំណត់ថាតើសមាសធាតុមួយអាចទៅដល់គោលដៅឬអត់។ ក្នុងអត្ថបទស្រាវជ្រាវនេះ មិនមានសត្វណាមួយត្រូវបានផ្តល់សារធាតុ ហើយក៏មិនមានអ្នកជំងឺណាម្នាក់ត្រូវបានព្យាបាលដែរ។

ទីពីរ កោសិកាហ្វីប្រូប្លាសប្រូហ្សេរីយ៉ាជាគំរូនៃកោសិកាតែមួយប្រភេទ។ ជំងឺនេះបណ្តាលឱ្យស្លាប់ជាចម្បងតាមរយៈផលប៉ះពាល់លើសរសៃឈាមអារទែរ ឆ្អឹង និងជាលិកាខ្លាញ់ ហើយការសិក្សាបានពិនិត្យតែកោសិកាហ្វីប្រូប្លាស រួមជាមួយគំរូសាច់ដុំរលោងមួយប៉ុណ្ណោះ។ ជាលិកាផ្សេងទៀតអាចមានការឆ្លើយតបខុសគ្នា។

ទីបី ការស្តារស្នូលកោសិកាកើតចេញពីការប៉ះពាល់ជាបន្តបន្ទាប់អស់រយៈពេលជាច្រើនសប្តាហ៍ ក្នុងកម្រិតកំហាប់ nanomolar នៅក្នុងមជ្ឈដ្ឋានបណ្តុះកោសិកា។ កំហាប់ក្នុងចានបណ្តុះមិនមែនជាកម្រិតប្រើប្រាស់ទេ ហើយគ្មានអ្វីក្នុងអត្ថបទនេះបម្លែង 100 nanomolar ក្នុងមជ្ឈដ្ឋានបណ្តុះទៅជារបបប្រើប្រាស់សម្រាប់មនុស្សឡើយ។ មេទីឡែនប្លូមានទំនាក់ទំនងរវាងកម្រិតប្រើប្រាស់និងការឆ្លើយតប ព្រមទាំងលក្ខណៈសុវត្ថិភាពផ្ទាល់ខ្លួននៅក្នុងការប្រើប្រាស់វេជ្ជសាស្ត្រផ្សេងទៀត ហើយការសិក្សានេះមិនផ្តល់មូលដ្ឋានសម្រាប់ការប្រើប្រាស់នៅផ្ទះទេ។ បរិបទសុវត្ថិភាពទូទៅមាននៅក្នុង សុវត្ថិភាព និងផលរំខានរបស់មេទីឡែនប្លូ។

ទីបួន ប្រូហ្សេរីយ៉ាមិនមែនជាភាពចាស់ធម្មតាទេ។ វាជាជំងឺកម្រដែលបណ្តាលមកពីមុយតាស្យុងតែមួយ ហើយគ្រោងទ្រនៃស្នូលកោសិការបស់វាខូចតាមរបៀបជាក់លាក់មួយ។ សមាសធាតុដែលកាត់បន្ថយការខូចខាតជាក់លាក់នោះនៅក្នុងកោសិកាបណ្តុះ មិនអាចប្រាប់បានច្រើនអំពីភាពចាស់នៅក្នុងមនុស្សដែលគ្មានមុយតាស្យុងនោះទេ។ លក្ខណៈដែលសង្កេតឃើញនៅកោសិកាជាមធ្យោបាយសម្រាប់ស្វែងយល់ពីអន្តរទំនាក់ទំនងរវាងស្នូលកោសិកា និងមីតូកុងឌ្រី មិនមែនជាលទ្ធផលអំពីការពន្យារអាយុឡើយ។

ដូច្នេះ សេចក្តីសង្ខេបដែលសមស្របត្រូវមានលក្ខខណ្ឌ។ នៅក្នុងកោសិកាហ្វីប្រូប្លាសប្រូហ្សេរីយ៉ា progerin បន្ថយ PGC-1alpha ហើយធ្វើឱ្យមីតូកុងឌ្រីបែកជាបំណែក ធ្វើចលនាយឺត មានសារធាតុអុកស៊ីតកម្មច្រើន និងមានថាមពលតិច។ មេទីឡែនប្លូកំហាប់ទាបបានស្តារសូចនាករមុខងារមីតូកុងឌ្រីនៅក្នុងកោសិកាទាំងអស់ ហើយបន្ថែមពីនេះ វាបានផ្តាច់ progerin ចេញពីភ្នាសស្នូលកោសិកានៅក្នុងកោសិកាដែលមានជំងឺ ដោយមានការស្តារមួយផ្នែកនៃទម្រង់ស្នូលកោសិកា ហេតេរ៉ូក្រូម៉ាទីន និងការបញ្ចេញហ្សែន។ សកម្មភាពទ្វេនេះធ្វើឱ្យការសិក្សាគួរឱ្យស្វែងយល់។ វាមិនធ្វើឱ្យមេទីឡែនប្លូក្លាយជាការព្យាបាលសម្រាប់ប្រូហ្សេរីយ៉ា ឬសម្រាប់ភាពចាស់ឡើយ។