មេទីលែនប្លូ និងការបញ្ជូនសញ្ញារលាក៖ អ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូម IL-6 និង STAT3

ឧបមាថា មន្ទីរពិសោធន៍បីរាយការណ៍ថាសមាសធាតុពណ៌ខៀវដូចគ្នាមួយមានសកម្មភាពប្រឆាំងការរលាក។ មន្ទីរពិសោធន៍មួយបង្ហាញថា ម៉ាក្រូហ្វាជបញ្ចេញ IL-1beta តិចជាងមុន។ មួយទៀតបង្ហាញថា អង់ស៊ីម iNOS មានតិចជាងមុនក្នុងកោសិកាប្រភេទដូចគ្នា។ មួយទៀតបង្ហាញថា IL-6 ក្នុងឈាម និងសកម្មភាព STAT3 ក្នុងខួរក្បាលថយចុះ។ យើងអាចមានទំនោរចង់បញ្ចូលលទ្ធផលទាំងបីទៅជាការអះអាងតែមួយ។ ការបញ្ចូលបែបនេះបាំងព័ត៌មានដែលបានរកឃើញ។

លទ្ធផលនីមួយៗជាប់ទាក់ទងនឹងគោលគំនិតបញ្ជូនសញ្ញាខុសៗគ្នា ដែលមានកត្តាបង្ក ជំហានផ្គុំ និងលទ្ធផលវាស់វែងរៀងៗខ្លួន។ មេទីលែនប្លូធ្វើអន្តរកម្មជាមួយគោលគំនិតនីមួយៗនៅចំណុចខុសៗគ្នា។ ថាតើអ្វីមួយក្នុងចំណោមនេះធ្វើឱ្យលទ្ធផលសុខភាពប្រសើរឡើងឬអត់ គឺជាសំណួរដាច់ដោយឡែក ដែលយើងពិភាក្សាក្នុងទិដ្ឋភាពទូទៅអំពីមេទីលែនប្លូ និងការរលាក។ ទំព័រនេះផ្តោតតែលើផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញាប៉ុណ្ណោះ។

ផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា 1៖ ការផ្គុំអ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូម និង caspase-1

អ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូមគឺជាគ្រោងប្រូតេអ៊ីនដែលត្រូវបានបង្កើតនៅពេលមានតម្រូវការ ក្នុងកោសិកាមីអេឡូអ៊ីដ។ សមាសភាគរបស់វាមានប្រូតេអ៊ីនចាប់សញ្ញា ប្រូតេអ៊ីនភ្ជាប់ឈ្មោះ ASC និងអង់ស៊ីមប្រតិបត្តិឈ្មោះ caspase-1។ នៅពេលផ្គុំរួច caspase-1 កាត់ pro-IL-1beta និង pro-IL-18 ឱ្យទៅជាទម្រង់ដែលអាចបញ្ចេញពីកោសិកា ហើយអាចបង្កឱ្យមានភីរ៉ូបតូស៊ីស ដែលជាការស្លាប់កោសិកាបែបបង្កការរលាក។ ប្រូតេអ៊ីនចាប់សញ្ញាកំណត់ប្រភេទអ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូម៖ NLRP3 ឆ្លើយតបនឹងគ្រីស្តាល់ និងជាតិពុលដែលបង្កើតរន្ធ ដូចជា nigericin និង ATP, NLRC4 ឆ្លើយតបនឹង flagellin របស់បាក់តេរី, AIM2 ឆ្លើយតបនឹង DNA ខ្សែពីរក្នុងស៊ីតូសូល ហើយផ្លូវមិនតាមលំនាំធម្មតាឆ្លើយតបនឹង lipopolysaccharide នៅក្នុងកោសិកា។

ការធ្វើឱ្យសកម្មត្រូវការសញ្ញាពីរ។ សញ្ញាទីមួយគឺការរៀបចំត្រៀម៖ លីហ្គង់ដែលភ្ជាប់នឹងរេសិបទ័រស្រដៀង Toll ជំរុញការចម្លងហ្សែន NLRP3 និង pro-IL-1beta ទៅជា RNA ដោយពឹងផ្អែកលើ NF-kB ដើម្បីឱ្យមានសមាសភាគទាំងនេះ។ សញ្ញាទីពីរគឺការផ្គុំ៖ កត្តាបង្កទីពីរធ្វើឱ្យ ASC ភ្ជាប់គ្នាជាអូលីហ្គូមែរ រួចបង្កើតជាចំណុចប្រមូលផ្តុំ ធ្វើឱ្យ caspase-1 ត្រូវបានកាត់ទៅជាបំណែក p20 និងឱ្យ IL-1beta p17 ដែលទុំរួចត្រូវបានបញ្ចេញ។ ប្រភេទអុកស៊ីសែនមានប្រតិកម្មពីមីតូកុងឌ្រី និងការស្រូបយកគ្រីស្តាល់ គឺជាកត្តាដែលគេស្គាល់ថារួមចំណែកដល់សញ្ញាទីពីរសម្រាប់ NLRP3។

ការសិក្សាឆ្នាំ 2017 លើម៉ាក្រូហ្វាជអំពីការទប់ស្កាត់អ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូមច្រើនប្រភេទ បានសាកល្បងមេទីលែនប្លូនៅសញ្ញាទាំងពីរ។ ក្នុងម៉ាក្រូហ្វាជខួរឆ្អឹងកណ្តុរដែលបានរៀបចំត្រៀមដោយ lipopolysaccharide, nigericin, ATP និងគ្រីស្តាល់ monosodium urate នីមួយៗបានជំរុញការបញ្ចេញ IL-1beta និង caspase-1 ព្រមទាំងការបង្កើតចំណុចប្រមូលផ្តុំ ASC។ មេទីលែនប្លូនៅកំហាប់ 20 ដល់ 200 micromolar បានបន្ថយទាំងបីតាមកម្រិតបរិមាណ ដោយមិនសម្លាប់កោសិកា។ Flagellin និង Salmonella សម្រាប់ NLRC4, DNA ខ្សែពីរ និង Listeria សម្រាប់ AIM2 និង lipopolysaccharide ដែលបញ្ចូលទៅក្នុងកោសិកាតាមបច្ចេកទេស ឬ E. coli រស់ សម្រាប់ផ្លូវមិនតាមលំនាំធម្មតា ក៏បង្ហាញលំនាំដូចគ្នាដែរ។ សមាសធាតុនេះតែឯងមិនបង្កឱ្យមានការបញ្ចេញទេ ហើយចានពិសោធន៍ត្រួតពិនិត្យមិនបង្ហាញឥទ្ធិពលប្រឆាំងបាក់តេរីទេ ដូច្នេះលទ្ធផលនេះស្ថិតនៅលើការឆ្លើយតបរបស់សារពាង្គកាយម្ចាស់ផ្ទះ។

នៅផ្នែកខាងដើមនៃផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា គេបានវាស់ឥទ្ធិពលនៅចំណុចបី។ ស៊ុបភើអុកស៊ីតក្នុងមីតូកុងឌ្រីដែលបង្កឡើងដោយ rotenone បានថយចុះជាមួយមេទីលែនប្លូ ហើយការបញ្ចេញ IL-1beta ដែលជំរុញដោយ rotenone ក៏ថយចុះដែរ។ ការស្រូបយកគ្រាប់តូចៗបញ្ចេញពន្លឺហ្វ្លុយអូរ៉េសង់បានថយចុះ ដែលស្របនឹងការថយចុះនៃការលេបភាគល្អិតដោយកោសិកា មុនការចាប់សញ្ញាគ្រីស្តាល់។ ប្រព័ន្ធរាយការណ៍ដែលជំរុញដោយតំបន់ប្រូម៉ូទ័រ NLRP3 មានទីតាំងភ្ជាប់ NF-kB ពីរ បង្ហាញសកម្មភាពថយចុះជាមួយមេទីលែនប្លូ ខណៈប្រូម៉ូទ័រដែលកាត់ខ្លី ហើយគ្មានទីតាំងទាំងនោះ មិនបានឆ្លើយតបទេ។ ក្នុងបំពង់គ្មានកោសិកា មេទីលែនប្លូក៏បានបន្ថយដោយផ្ទាល់នូវសកម្មភាព caspase-1 មនុស្សដែលផលិតដោយបច្ចេកទេស DNA ផ្សំឡើងវិញ។ ការបន្ថែមសមាសធាតុនេះតែក្នុងដំណាក់កាលរៀបចំត្រៀម ឬតែក្នុងដំណាក់កាលធ្វើឱ្យសកម្ម នៅតែបន្ថយការបញ្ចេញ IL-1beta, IL-18 និង caspase-1 ដូច្នេះជំហានទាំងពីរមានការពាក់ព័ន្ធ។

ការសាកល្បងលើកណ្តុរស្របនឹងភាពជ្រើសរើសជាក់លាក់នេះ។ បរិមាណ lipopolysaccharide ដែលបង្កការស្លាប់បានសម្លាប់កណ្តុរក្រុមត្រួតពិនិត្យក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានម៉ោង ខណៈមេទីលែនប្លូធ្វើឱ្យការរស់រានប្រសើរឡើង។ IL-1beta ក្នុងបែហោងពោះថយចុះ ប៉ុន្តែ IL-6 ក្នុងសារធាតុរាវដូចគ្នាមិនបានថយចុះទេ។ ក្នុងម៉ូដែលរលាកស្រោមពោះដោយ Listeria, IL-1beta ក្នុងបែហោងពោះថយចុះ ខណៈចំនួនកោសិកាសរុបមិនប្រែប្រួល។ ម៉ូណូស៊ីត THP-1 របស់មនុស្សមានការឆ្លើយតបដូចម៉ាក្រូហ្វាជកណ្តុរ ចំពោះអ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូមទាំងបួនប្រភេទ។ លទ្ធផលអ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូមពន្យល់អំពីការធ្វើឱ្យ IL-1beta និង IL-18 ទុំ មិនមែនអំពីស៊ីតូគីនគ្រប់ប្រភេទទេ។ នេះក៏ជាមូលហេតុដែលរូបរាងកោសិកាភាពស៊ាំក្នុងខួរក្បាល ក្នុងការពិសោធន៍លើមីក្រូគ្លី និងអាស្ត្រូស៊ីត ឆ្លើយសំណួរខុសពីការផ្គុំគ្រោងប្រូតេអ៊ីន។

ផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា 2៖ ការចម្លងហ្សែន iNOS ទៅជា RNA តាមរយៈការភ្ជាប់ NF-kB និង STAT1

អង់ស៊ីមសំយោគនីទ្រីកអុកស៊ីតដែលអាចជំរុញឱ្យកើតមាន ឬ iNOS មានតិចតួចបំផុតនៅពេលកោសិកាស្ថិតក្នុងសភាពសម្រាក ហើយហ្សែនរបស់វាត្រូវបានចម្លងទៅជា RNA នៅពេលមានតម្រូវការ។ Lipopolysaccharide ជំរុញដំណើរការនេះជាចម្បង តាមរយៈការបំបែក IkB-alpha បន្ទាប់មកការភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតទៅ NF-kB និងការចូលទៅក្នុងណ្វៃយ៉ូ។ Interferon-gamma ជំរុញដំណើរការនេះជាចម្បង តាមរយៈការភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតទៅ STAT1 ដោយ Janus kinase បន្ទាប់មក STAT1 ចូលទៅក្នុងណ្វៃយ៉ូ។ កត្តានីមួយៗបន្ទាប់មកភ្ជាប់ទៅទីតាំងរបស់វានៅលើប្រូម៉ូទ័រ iNOS។ សកម្មភាពអង់ស៊ីម និងការជំរុញការបញ្ចេញហ្សែន គឺជាចំណុចគ្រប់គ្រងដាច់ដោយឡែក ហើយឱសថអាចធ្វើសកម្មភាពលើចំណុចណាមួយ ឬទាំងពីរ។

ការសិក្សាឆ្នាំ 2015 អំពីការជំរុញ iNOS ក្នុងម៉ាក្រូហ្វាជ និងកណ្តុរដែលមានអង់ដូតុកស៊ីនក្នុងឈាម បានកំណត់ថាឥទ្ធិពលនេះស្ថិតនៅកម្រិត RNA នាំសារ។ ក្នុងកោសិកា RAW 264.7 និងម៉ាក្រូហ្វាជបឋមរបស់កណ្តុរ មេទីលែនប្លូ 1 micromolar ដែលផ្តល់ 30 នាទីមុន lipopolysaccharide, interferon-gamma ឬទាំងពីរ បានបន្ថយប្រូតេអ៊ីន និង mRNA របស់ iNOS ក្នុងរយៈពេល 8 ដល់ 24 ម៉ោង ដោយមាននីទ្រីតតិចជាងមុនក្នុងមជ្ឈដ្ឋានចិញ្ចឹមកោសិកា និងគ្មានការថយចុះនៃភាពរស់របស់កោសិកា។ ក្នុងកណ្តុរដែលទទួល lipopolysaccharide 25 mg per kg ការផ្តល់មេទីលែនប្លូមួយលើកក្នុងបរិមាណ 5 mg per kg មួយម៉ោងមុន បានបន្ថយប្រូតេអ៊ីន និង mRNA របស់ iNOS ក្នុងសួត ថ្លើម និងបេះដូង។

ចំណុចលម្អិតដែលគួរឱ្យកត់សម្គាល់គឺអ្វីដែលមិនបានប្រែប្រួល។ ការបំបែក IkB-alpha ការភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតទៅ NF-kB ការភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតទៅ STAT1 និងការប្រមូលផ្តុំកត្តាទាំងពីរក្នុងណ្វៃយ៉ូ នៅតែប្រព្រឹត្តទៅដដែល។ ការរាំងស្ទះកើតឡើងនៅជំហានបន្ទាប់៖ សារធាតុចម្រាញ់ពីណ្វៃយ៉ូបង្ហាញថា NF-kB ភ្ជាប់ទៅធាតុ DNA របស់វាតិចជាងមុន ក្រោយទទួល lipopolysaccharide ហើយ STAT1 ភ្ជាប់តិចជាងមុន ក្រោយទទួល interferon-gamma។ ការធ្វើអ៊ីម្យូនូព្រីស៊ីពីតាស្យុងក្រូម៉ាទីនបានបញ្ជាក់ថា កត្តាទាំងពីរស្ថិតនៅលើប្រូម៉ូទ័រ iNOS ក្នុងកោសិកាតិចជាងមុន។ កត្តាបង្កការងាប់ដុំសាច់អាល់ហ្វា ដែលប្រូម៉ូទ័ររបស់វាក៏ប្រើ NF-kB ដែរ បានថយចុះផងដែរ។ កត្តាទាំងនេះត្រូវបានធ្វើឱ្យសកម្ម និងទៅដល់ណ្វៃយ៉ូ ប៉ុន្តែភ្ជាប់ទៅ DNA គោលដៅរបស់ពួកវាបានមិនសូវល្អ។

សូមកត់សម្គាល់ភាពខុសគ្នាជាមួយផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា 1។ ចំណុចនេះពាក់ព័ន្ធនឹងការភ្ជាប់រវាងកត្តា និង DNA ប្រើ STAT1 ជំនួស STAT3 ហើយវាស់ mRNA ប្រូតេអ៊ីន និងនីទ្រីត ជំនួសឱ្យចំណុចប្រមូលផ្តុំ ASC និងបំណែក caspase-1។ ផែនទីគោលដៅមេទីលែនប្លូក្នុងម៉ូដែលកោសិកាផ្សេងៗ របស់យើងបែងចែកកម្រិតការចម្លងហ្សែនទៅជា RNA នេះ ដាច់ពីការវាស់អង់ស៊ីមដោយផ្ទាល់ និងការវាស់មីតូកុងឌ្រី។

ផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា 3៖ IL-6 ក្នុងសេរ៉ូម និងការធ្វើឱ្យ STAT3 សកម្មក្នុងជាលិកា

IL-6 បញ្ជូនសញ្ញាតាមគ្រួសាររេសិបទ័រ gp130 ទៅក្នុងលំដាប់ប្រតិកម្មពី Janus kinase ទៅ STAT3។ STAT3 ដែលបានភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតផ្គុំជាគូ ចូលទៅក្នុងណ្វៃយ៉ូ និងជំរុញកម្មវិធីឆ្លើយតបរលាក។ ចំណែក IL-6 ខ្លួនឯងជាគោលដៅរបស់ NF-kB ដូច្នេះទាំងពីរបង្កើតជារង្វង់មតិត្រឡប់ ដែលជាញឹកញាប់ហៅថាអ័ក្ស IL-6 ទៅ STAT3។ លទ្ធផលវាស់វែងស្តង់ដារមាន IL-6 ក្នុងសេរ៉ូមនៅខាងដើម អនុបាត STAT3 ដែលបានភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតធៀបនឹង STAT3 សរុប និងអង់ស៊ីមប្រតិបត្តិដូចជា iNOS និង COX2 នៅខាងចុង។

ការសិក្សាឆ្នាំ 2023 លើកណ្តុរអំពី IL-6 និង STAT3 ក្រោយទទួល lipopolysaccharide បានវាស់អ័ក្សនេះនៅផ្នែកផ្សេងៗនៃសារពាង្គកាយ។ កណ្តុរឈ្មោល C57BL/6 ទទួល lipopolysaccharide 1 mg per kg រៀងរាល់ថ្ងៃរយៈពេលបីថ្ងៃ ហើយទទួលមេទីលែនប្លូ 5 ឬ 10 mg per kg នៅ 30 នាទីក្រោយការផ្តល់នីមួយៗ។ នៅថ្ងៃទីបី IL-6 ក្នុងសេរ៉ូមរបស់ក្រុមមេទីលែនប្លូទាំងពីរទាបជាងក្រុមដែលទទួលតែ lipopolysaccharide ខណៈស៊ីតូគីនភាគច្រើនផ្សេងទៀតក្នុងក្រុមសារធាតុដែលបានវាស់ មិនប្រែប្រួលដោយការផ្តល់មេទីលែនប្លូទេ។ អនុបាត STAT3 ដែលបានភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតធៀបនឹង STAT3 សរុប ទាបជាងមុនក្នុងសំបកខួរក្បាល ហ៊ីប៉ូកាំពូស និងស្បែកត្រចៀក ដោយមានការជ្រលក់សម្គាល់ Iba-1 ក្នុងមីក្រូគ្លីតិចជាងមុន កម្រិត iNOS និង COX2 ទាបជាងមុន និងការស្រកទម្ងន់ថយចុះមួយផ្នែក។

មានចំណុចប្រុងប្រយ័ត្នពីរនៅទីនេះ។ IL-6 ក្នុងសេរ៉ូមដែលទាបជាងមុន រួមនឹងការភ្ជាប់ក្រុមផូស្វាតទៅ STAT3 ក្នុងជាលិកាដែលថយចុះ ស្របនឹងការកែសម្រួលអ័ក្សនេះ ប៉ុន្តែមិនអាចកំណត់ចំណុចសកម្មភាពចម្បងបានទេ ព្រោះស៊ីតូគីនខាងដើមតិចជាងមុន ការបញ្ជូនសញ្ញារបស់រេសិបទ័រតិចជាងមុន ឬការប្រែប្រួលសកម្មភាពផូស្វាតាស សុទ្ធតែអាចបង្កើតអនុបាតដូចគ្នា។ ហើយទម្ងន់ក្នុងរយៈពេលបីថ្ងៃនៃការបង្កស្ថានភាពស្រួចស្រាវ គឺជាលទ្ធផលវាស់វែងលើសត្វទាំងមូល មិនមែនជាពិន្ទុរោគសញ្ញា ឬពិន្ទុការធូរស្បើយនៃជំងឺទេ។ វាបន្ថែមបរិបទលើសពីការវិភាគប្រូតេអ៊ីនតាមប្លុត ដោយមិនប្រែក្លាយលទ្ធផលបញ្ជូនសញ្ញាទៅជាការអះអាងអំពីការព្យាបាល។ គីមីសាស្ត្រដាច់ដោយឡែកនៃដំណើរការអុកស៊ីតកម្ម-រេដុកម្មក្នុងមីតូកុងឌ្រី ដំណើរការស្របគ្នានឹងយន្តការស៊ីតូគីននេះ ហើយមិនគួរបញ្ចូលចូលគ្នាទេ។

ការប្រៀបធៀបផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញា៖ ចំណុចអន្តរាគមន៍ និងលទ្ធផលវាស់វែង

តារាងនេះទប់ស្កាត់ការយកលទ្ធផលមួយទៅសន្និដ្ឋានលើលទ្ធផលមួយទៀតដោយមិនត្រឹមត្រូវចំនួនបី។ លទ្ធផលអំពីចំណុចប្រមូលផ្តុំ ASC មិនបញ្ជាក់លទ្ធផលអំពី STAT3 ទេ។ លទ្ធផលអំពី STAT1 ដែលភ្ជាប់ទៅប្រូម៉ូទ័រ iNOS មិនបញ្ជាក់លទ្ធផលអំពី STAT3 ទេ ទោះប្រូតេអ៊ីនទាំងពីរជាសមាជិកគ្រួសារ STAT ក៏ដោយ។ លទ្ធផលអំពី IL-6 ក្នុងសេរ៉ូមមិនបញ្ជាក់ថាការផ្គុំអ៊ីនហ្វ្លាម៉ាសូមថយចុះទេ៖ ក្នុងការពិសោធន៍នៅបែហោងពោះ IL-1beta ថយចុះ ខណៈ IL-6 មិនថយចុះ។ ជួរនីមួយៗត្រូវការកត្តាបង្ក និងលទ្ធផលវាស់វែងរបស់វាផ្ទាល់។ ហេតុនេះហើយ ការអានការសិក្សាអំពីមេទីលែនប្លូលើកោសិកា សត្វ និងក្នុងគ្លីនិក តម្រូវឱ្យផ្គូផ្គងការអះអាងនីមួយៗទៅនឹងកម្រិតដែលបានវាស់។

គ្មានអ្វីក្នុងចំណោមនេះបញ្ជាក់អំពីកម្រិតប្រើប្រាស់ សុវត្ថិភាព ឬអត្ថប្រយោជន៍ចំពោះមនុស្សទេ។ ម៉ូដែល lipopolysaccharide គឺជាកត្តាបង្កដែលគ្រប់គ្រងបាន សម្រាប់សាកល្បងយន្តការ មិនមែនជាច្បាប់ចម្លងនៃជំងឺរ៉ាំរ៉ៃទេ។ ការផ្តល់សារធាតុស្របពេលជាមួយកត្តាបង្ក សាកល្បងការការពារការប្រែប្រួលដែលត្រូវបានបង្កឡើង ជាជាងការធ្វើឱ្យជំងឺដែលកើតមានរួចថយត្រឡប់វិញ។ សូមបែងចែកការពន្យល់អំពីយន្តការនេះឱ្យដាច់ពីលទ្ធផលលើអ្នកជំងឺ ហើយវាយតម្លៃការអះអាងសុខភាពណាមួយដោយផ្អែកលើការសិក្សាលើអ្នកជំងឺដែលគាំទ្រការអះអាងនោះ។