Вазоплегия мен сепсистік шок кезіндегі метилен көгі: сынақ деректеріне шолу

Жүрегіне операция жасалған науқас операция бөлмесінен жүректің минуттық көлемі қалыпты болғанымен, қан қысымы тұрақтамайтын күйде шығады. Басқа төсекте ауыр инфекциясы бар науқастың қысымын нысаналы деңгейден жоғары ұстау үшін норэпинефриннің барған сайын үлкен дозалары қажет. Екі жағдайда да тамырлар тонусын жоғалтқан, әрі екеуі де қарқынды терапия дәрігерлерін метилен көгін қолданып көруге итермелеген. Бұл мақалада клиникалық сынақтарда нақты не зерттелгені және қандай нәтижелер алынғаны қарастырылады.

Төмендегі материал екі айырмашылыққа сүйеніп құрылған. Біріншіден, жүрек операциясынан кейінгі вазоплегия мен сепсистік шок — сынақтарының құрылымы әртүрлі, бір-бірінен бөлек аурулар, сондықтан әрқайсысына жеке бөлім арналған. Екіншіден, вазопрессорға қажеттіліктің азаюы өмір сүру көрсеткішінің жақсаруымен бірдей емес. Сынақтардың көбі біріншісін өлшеген; екіншісін анықтау үшін олардың ешқайсысының дерлік ауқымы жеткілікті болмаған.

Метилен көгі тамыр тонусын неліктен арттыруы мүмкін

Артериялар тегіс бұлшықеттері жиырылып, босаңсыған сайын тарылады және кеңейеді; олардың диаметрі жүйелік тамырлық кедергінің едәуір бөлігін анықтайды. Босаңсу сигналдарының бірі азот тотығынан еритін гуанилатциклаза арқылы босаңсуды күшейтетін циклдік GMP-ге өтеді. Метилен көгі осы жолға кедергі келтіреді, сондықтан ол шок кезіндегі айқын вазодилатацияға қарсы әсер ете алады. Оның фармакологиясы бір ғана нысананы бөгеумен шектелмейді: азот тотығының түзілуі мен тамырлардың босаңсуына қатысты эксперименттік жұмыста метилен көгі сигналдық тізбектің бірнеше буынына әсер еткен. Бұл жұмыс ықтимал механизмді түсіндіреді. Бірақ ол нақты бір науқастың қысымы қалай өзгеретінін болжамайды.

Төмендегі барлық сынақта метилен көгі ауруханада, стандартты қарқынды терапияға қосымша ретінде көктамыр ішіне енгізілген. Мұнда үйде ішке қабылданатын өнім зерттелмеген.

Жүрек операциясынан кейінгі вазоплегия

Бұл жерде вазоплегия деп жасанды қанайналымнан кейін тамыр тонусының күрт төмендеуін айтады: жүректің минуттық көлемі сақталғанына қарамастан, қысым мен тамырлық кедергі төмен болады. Қалыптасқан вазоплегияны емдеуге қатысты рандомизацияланған деректер негізінен бір шағын сынаққа сүйенеді. Тағы екі сынақта вазоплегияның алдын алу үшін метилен көгі операцияға дейін немесе операция кезінде қолданылған; бұл — басқа клиникалық мәселе.

Левин мен әріптестерінің операциядан кейін қалыптасқан вазоплегияға арналған рандомизацияланған сынағында 56 науқас бір сағат ішінде 1.5 mg/kg инфузиясын немесе плацебо алатын топтарға бөлінген. Ем алған топта вазоплегия тез басылған, ал плацебо тобындағы 28 науқастың 8-інде ол 48 сағаттан ұзақ сақталған; қайтыс болғандар саны тиісінше 28 науқастың 0-і және 28 науқастың 6-уы болған. Шоктың басылуы жөніндегі нәтиже назар аударарлық, бірақ 56 науқас өмір сүру көрсеткішіне әсерді дәлелдеу үшін жеткіліксіз, ал өлім-жітім айырмашылығын жалпылау үшін оның сенімділігі тым төмен.

Алдын алу сынақтарының нәтижелері біркелкі емес. Озал мен әріптестерінің коронарлық шунттау жасалатын жоғары қауіп тобындағы науқастарды зерттеуінде операция алдындағы инфузия вазоплегия жағдайларын 50 науқастың 13-інен 50 науқастың 0-іне дейін азайтқан. Маслоу мен әріптестері жасанды қанайналым кезінде қысқа мерзімді операцияішілік әсерді анықтаған, ал Чо мен әріптестері гемодинамика немесе вазопрессор қажеттілігі тұрғысынан іс жүзінде ешқандай артықшылық таппаған. Іріктелген хирургиялық науқастарда алдын алу және қалыптасқан вазоплегияны жою бөлек дәлелдерге сүйенетін бөлек тұжырымдар ретінде қарастырылуы тиіс.

Сепсистік шок

Сепсистік шокта инфекция сұйықтық енгізілгеннен кейін де сақталатын қанайналым жеткіліксіздігімен қатар жүреді, сондықтан норэпинефрин емнің негізіне айналады, ал сынақтар метилен көгі катехоламиндерді қолдану ұзақтығын қысқарта ма деген сұрақты зерттейді. Нәтижелер хирургиядағыға қарағанда біріздірек болғанымен, әлі де әркелкі; әрі олар өмір сүру көрсеткішіне емес, вазопрессорға қажеттіліктің азаюына қатысты.

Қазіргі ең ірі сынақ — Ибарра-Эстрада мен әріптестерінің метилен көгін ерте кезеңде қосымша қолдануға арналған 2023 жылғы рандомизацияланған зерттеуі. Онда талдауға енгізілген 91 ересек науқас норэпинефринге, гидрокортизонға және көрсетілімге қарай вазопрессинге қосымша күн сайын алты сағаттық инфузияны барлығы үш рет немесе сәйкес плацебо алған. Вазопрессорларды тоқтатуға дейінгі медианалық уақыт 69 сағат және 94 сағат болған, ал өлім-жітім мен өкпені жасанды желдету ұзақтығы ұқсас болған. Бұрынғы сынақтар шағынырақ еді: Киров пен әріптестерінің 20 науқасты қамтыған пилоттық зерттеуінде 2 mg/kg болюстық дозадан кейін біртіндеп арттырылатын инфузиялар катехоламиндерге қажеттілікті едәуір азайтқан, ал Мемис пен әріптестері инфузиядан кейінгі орташа артериялық қысымның жоғарырақ болғанын анықтаған (85 және 74 mmHg), бірақ вазопрессор қажеттілігінің азаюы бағаланатын соңғы көрсеткіш болмаған. Бұған қарама-қарсы, Донг пен әріптестерінің 72 науқасты қамтыған плацебо-бақыланатын сынағында норэпинефрин қажеттілігі немесе қысым бойынша елеулі артықшылық табылмаған; ал бір салыстыруда екінші вазопрессор ретінде қолданылған вазопрессин 12 және 24 сағатта метилен көгінен артық нәтиже көрсеткен. Юфферманс пен әріптестерінің дозаны анықтауға арналған зерттеуі доза артқан сайын қысым мен кедергінің жоғарылайтынын көрсеткен, бірақ 7 mg/kg кезінде құрсақ қуысы ағзаларының перфузиясының нашарлауы алаңдаушылық туғызған.

Сынақтар кестесі

IV — көктамыр ішіне енгізу. NE — норэпинефрин. MAP — орташа артериялық қысым. SVR — жүйелік тамырлық кедергі. Әр жолда зерттеуде қолданылған режим көрсетілген; бұл емдеу жөніндегі ұсыным емес.

Сынақ және жағдай	Енгізу режимі	Вазопрессорға қатысты нәтиже	Гемодинамикалық нәтиже	Өлім-жітім	Жағымсыз құбылыстар
Левин 2004: жүрек операциясынан кейін қалыптасқан вазоплегия, 28 және 28	1.5 mg/kg IV, 1 сағат ішінде	Ем алған барлық науқаста вазоплегия 6 сағат ішінде басылған; бақылау тобындағы 28 науқастың 8-інде 48 сағаттан ұзақ сақталған	Ем алған топта MAP пен SVR тез қалпына келген	28 науқастың 0-і және 28 науқастың 6-уы; өмір сүру көрсеткішіне әсерді анықтау үшін тым шағын	Бұл режимде елеулі уыттылық белгілері хабарланбаған
Озал 2005: шунттау жасалатын жоғары қауіп тобындағы 100 науқаста алдын алу, 50 және 50	1 пайыздық ерітінді инфузиясы операциядан 1 сағат бұрын басталған	Вазоплегия 50 науқастың 0-інде және 50 науқастың 13-інде; қалыптасқан жағдайды жою емес, алдын алу	Ем алған топта операция кезіндегі қысым жоғарырақ болған	Өлім-жітімді бағалауға арналған сынақ емес	Елеулі уыттылық белгілері хабарланбаған
Чо: жүрек операциясында метилен көгін профилактикалық қолдану	Периоперациялық инфузия	Вазопрессор қажеттілігі бойынша елеулі айырмашылық жоқ	MAP пен SVR бойынша елеулі айырмашылық жоқ	Өлім-жітімді бағалауға арналған сынақ емес	Жағымсыз құбылыстардың жиілігі бөлек хабарланбаған
Киров 2001: сепсистік шок бойынша пилоттық зерттеу, 10 және 10	2 mg/kg болюстық доза, кейін жалпы доза 5.75 mg/kg болғанша сатылы инфузия	NE қажеттілігі 87 пайызға дейін; эпинефрин 81 пайызға; дофамин 40 пайызға азайған	MAP 6 және 24 сағатта елеулі жоғары болған	28 күн ішінде 10 науқастың 5-еуі және 10 науқастың 7-еуі қайтыс болған; өлім-жітімді бағалауға арналған сынақ емес	Несептің көгеруі және тері түсінің өзгеруі; ағзаларға елеулі уытты әсер белгілері жоқ
Мемис 2002: ауыр сепсис, 15 және 15	Сағатына 0.5 mg/kg, 6 сағат бойы	Қажеттіліктің азаюын сандық бағалайтын соңғы көрсеткіш жоқ	Инфузиядан кейінгі MAP 85 және 74 mmHg	Өлім-жітімді бағалауға статистикалық қуаты жеткіліксіз	Елеулі уыттылық белгілері хабарланбаған
Ибарра-Эстрада 2023: сепсистік шок, талдауға 91 науқас енгізілген	Күн сайын алты сағаттық инфузия, барлығы үш доза	Вазопрессорларды тоқтатуға дейінгі медианалық уақыт 69 және 94 сағат	Екі топта да қысым нысаналы деңгейге сай реттелген	Топтардағы өлім-жітім ұқсас	Несептің көк немесе жасыл түске боялуы жиі кездескен; G6PD тапшылығы және жақында SSRI қолдану зерттеуге қоспау критерийлері болған
Донг 2025: өкпені жасанды желдетудегі сепсистік шок науқастары, 36 және 36	15 минут ішінде 2 mg/kg және 12 сағат ішінде 1 mg/kg	NE айырмашылығы нөлге жуық; вазопрессорларды тоқтатуға дейінгі уақытта айырмашылық жоқ	MAP айырмашылығы минус 1.2 mmHg, статистикалық мәнді емес; микроциркуляциялық қан ағымы жақсарған	28 күн ішінде 36 науқастың 9-ы және 36 науқастың 15-і қайтыс болған, айырмашылық статистикалық мәнді емес	Ем алған барлық науқаста несеп көк немесе жасыл түске боялған; бауыр, бүйрек немесе оксигенацияға қатысты жағымсыз әсер белгілері жоқ

Осы деректердің қайсысы өлім санының азайғанын көрсете ме?

Біріктірілген талдаулардың нәтижелері жекелеген сынақтарға қарағанда қолайлырақ көрінген, бірақ мұқият тексергенде бұл қолайлы бағалар әлсірейді. Сепсистік шокқа арналған алты сынақтың 2024 жылғы жинақталған талдауында қысқа мерзімді өлім-жітімнің тәуекелдер қатынасы 0.66 болған, алайда жүйелі қателік қаупі жоғары сынақтар алынып тасталғанда әсер статистикалық мәнділігін жоғалтқан. Тек рандомизацияланған бақыланатын сынақтарды қамтитын ең соңғы жинақталған талдау тоғыз сынақ пен 535 науқасты қамтыған. Онда 28–30 күндік өлім-жітімнің мүмкіндіктер қатынасы 0.73, сенімділік аралығы 0.40 пен 1.36 аралығында болған, яғни нәтиже статистикалық мәнді емес; ал сынақтардың тізбекті талдауы қолда бар бірнеше жүз науқастың орнына 1,773 науқас қажет болатынын есептеген. Дұрыс қорытынды — өмір сүру көрсеткішін жақсартатыны дәлелденбеген, бірақ бұл оның жоққа шығарылғанын білдірмейді.

Ауруханалық деректерге негізделген қауіпсіздік ескертпелері

Сынақтарда жиі кездескен әсерлер — несептің көк немесе жасыл түске боялуы және тері түсінің өзгеруі; метгемоглобин деңгейі аздап жоғарылаған. Елеулі қауіптер туралы мәліметтер сынақтардағы оқиғалар санынан емес, қолдануға рұқсат етілген көктамырішілік препарат туралы ақпараттан алынған: серотонинергиялық дәрілермен немесе опиоидтармен бірге қолданғанда серотонин синдромы, гемолиз қаупіне байланысты G6PD тапшылығы кезіндегі қарсы көрсетілім, инфузия кезінде және одан кейінгі қысқа уақытта пульсоксиметрдің жалған төмен көрсеткіштері, сондай-ақ хабарланған жағымсыз реакция ретіндегі гипертензия. Бірқатар заманауи сынақтарға G6PD тапшылығы бар немесе жақында серотонинергиялық дәрілерді қолданған науқастар енгізілмеген, сондықтан олардың қолайлы қауіпсіздік кестелері осы топтардағы қауіпті бағаламайды. Бұл деректерді кеңірек клиникалық қолданылуына шолумен және қауіпсіздікті бағалаумен бірге қарастырған жөн; сынақтардың құрылымымен таныс емес оқырмандар метилен көгі жөніндегі зерттеулерді оқу нұсқаулығынан бастай алады.

Деректер көбейсе, вазоплегия мен сепсистік шоктың әрқайсысына бөлек, тереңдетілген шолу қажет болуы мүмкін. Бірақ қазіргі әдебиет қарқынды терапия туралы бір шолуға сыяды: тамыр тарылту және вазопрессор қажеттілігін азайту әсері бар, ол қалыптасқан вазоплегия мен ерте сепсистік шокта айқынырақ; алайда өмір сүру көрсеткішінің жақсаруы дәлелденбеген, ал қауіпсіздік шектеулері бірнеше науқас тобын қамтымайды. Мұндай жағдайға тап болған кез келген адам қазірдің өзінде қарқынды терапияда болады. Осы жағдайда метилен көгін қолдану — ауруханалық инфузиялардан үйде емделу туралы қорытынды шығару емес, емдеуші топ қарқынды терапия бөлімінде қабылдайтын шешім.