Метилен көгі паразиттерді емдей ме?

Сұрақ бір ғана мәселе туралы сияқты естіледі. Шын мәнінде, бұл — бірдей кейіпке енген он шақты бөлек сұрақ. Эритроциттердің ішіндегі безгек паразиті, ішектегі құрт және терілік лейшманиозды туғызатын организмнің «паразит» деген атаудан басқа ортақ тұсы өте аз. Біреуіне зиян келтіретін дәрі екіншілеріне де зиян келтіруге міндетті емес. Осы шолудың бәрінде мына ұғымды есте ұстаңыз: паразитке қарсы әсер — молекуланың өзіне ғана тән қасиет емес. Ол белгілі бір молекула, белгілі бір организм, оның белгілі бір тіршілік кезеңі және ағзаның белгілі бір бөлігінің үйлесіміне байланысты.

Организмдерді бөлек қарастырғанда, метилен көгінің паразиттерге қатысты деректері анық екіге бөлінеді. Бір жағында — адамдарға жүргізілген сынақтары бар безгек. Екінші жағында — қалғанының бәрі: Петри табақшасындағы тәжірибелер, тышқандар, жарықпен белсендірілетін тері емдері және бір ғасыр бұрынғы деректер. Бұлардың ешқайсысынан барлық паразитке ортақ әмбебап хаттама шықпайды.

Қысқаша жауап

Метилен көгі — нақты тәжірибелік безгекке қарсы зат. 1,504 безгек науқасын қамтыған 21 адам зерттеуіне жүйелі шолу оның қандағы кезеңге шынайы әсер ететінін және әсіресе инфекцияны масаларға тарататын гаметоцит кезеңіне қарсы әсері күшті екенін көрсетті. Безгектен тыс жарияланған дәлелдер метилен көгін кең ауқымды паразитке қарсы дәрі немесе ішек паразиттерінен «тазартатын» құрал ретінде қарастыруды қолдамайды. Безгекке қатысы жоқ нәтижелердің барлығы дерлік дәлелдер сатысының ең төменгі деңгейінде: Петри табақшасында белсенді, кейде тышқанда белсенді, бірақ жұқтырылған адамдарда іс жүзінде ешқашан тексерілмеген.

Безгек: адамдарда сынақтары бар жалғыз паразит

1891 жылы Гуттман мен Эрлих безгек науқастарын метилен көгімен емдегенін хабарлады; бұл адам ауруына қарсы қолданылған алғашқы синтетикалық дәрі болуы мүмкін. Бояғыштан безгекке қарсы жетекші қосылысқа дейінгі тарих осы бояғышпен алғаш зерттелген химиялық негіздерді кейін мұра еткен хлорохинге дейін жалғасады.

Төзімді паразиттердің пайда болуы қажеттілік тудырғандықтан, заманауи зерттеулер оған қайта оралды. Өсіру ортасында метилен көгі хлорохинге сезімтал және төзімді Plasmodium falciparum-ды төмен наномолярлық концентрацияларда тежейді және артемизинин туындыларымен синергиясы сипатталған. Адамдарда монотерапия ретінде әсері баяу болды: Буркина-Фасодағы жартылай иммунды ересектерге жүргізілген бақыланатын сынақ ерте сәтсіздік деңгейін 16 percent деп анықтады, ал авторлар оны қысқа мерзімді бір дәрілік емге жарамсыз деп бағалады. Біріктірілген емдер жақсырақ нәтиже көрсетті. 180 балаға жүргізілген рандомизацияланған сынақта метилен көгі мен амодиахин 28-күні 95 percent түзетілген жауапқа жетті, ал метилен көгі қолданылған екі топта да берілуді талдаған қосымша зерттеуде гаметоцит тасымалдаушылығы күрт төмендеді. Кейін 221 балаға жүргізілген үш компонентті біріктірілген ем сынағы микроскопия және молекулалық анықтау арқылы гаметоциттерге әсерін растады. Ең назар аударарлық нәтиже соңғы көрсеткіш ретінде масаларды қолданды: Малидегі 2-фазалық сынақта метилен көгін үш күн қосу екінші күнге қарай масаларға жұқтыру қабілетін медианалық 100 percent төмендетті.

Үш ықтимал механизм талқыланады және оларды бір механизм деп қарастыруға болмайды. Бояғыш сынауықта паразиттің глутатионредуктаза ферментін тежейді (Ki шамамен 6.4 micromolar) және тотықсыздандырғыш эквиваленттерді сарқитын субстрат ретінде тотығу-тотықсыздану циклдеріне қатысады (адам және паразит редуктазаларында көрсетілген). Бірақ генетикалық түрде осы ферменті жоқ паразиттер дәл сондай сезімталдықты сақтайды, сондықтан бұл толық түсіндірме бола алмайды. Ал гемді залалсыздандыруға кедергі келтіреді деген бұрынғы болжам (наномолярлық белсенділікпен корреляцияланған) науқастарда әлі дәлелденген жоқ. Нақты қорытынды: адамдарда шынайы тиімділік бар, бірақ бір ғана нақты анықталған нысана жоқ және стандартты ем сызбасында орны жоқ. Ем сызбалары мен берілу деректері безгекке метилен көгін қолдану туралы шолуымызда берілген; бұл бет оларды қайталамайды.

Babesia және Toxoplasma: өсіру ортасында күшті, клиникада жоқ

Безгектің эритроциттердегі туысы Babesia да субмикромолярлық концентрацияларда Петри табақшасында жойылды, ал әсерге ұшыраған паразиттер қайта көбеймеді (Journal of Protozoology Research). Кейінгі скрининг бояғышты шамамен 0.2 micromolar деңгейінде сыналған ең белсенді зат деп бағалады (Carvalho және әріптестері, 2020). Тышқандарда тіпті 50 mg/kg мөлшері тек әлсіз тежелу берді, ал адамдардағы бабезиозға қатысты ешбір зерттеу жоқ.

Toxoplasma бойынша жағдай да дәл сондай. Бір-бірінен ондаған жыл алшақ жүргізілген екі өсіру ортасы зерттеуі көбейіп жатқан тахизоиттарды субмикромолярлық деңгейде тежегенін көрсетті: 1989 жылы макрофагтарда 0.45 micromolar және 2018 жылғы безгекке қарсы заттар скринингінде шамамен 0.30 micromolar. Ешқайсысы жасырын брадизоиттық тін кистасына — клиникалық тұрғыдан күрделі кезеңге — әсерін зерттеген жоқ және жануарлар мен адамдарда емдеу зерттеулері табылмады. Петри табақшасындағы тахизоит саны адамдағы қандай да бір инфекцияға қатысты дәлел емес.

Leishmania және трипаносомалар: жарықты да, тышқанды да ескеріңіз

Leishmania туралы әдебиеттің едәуір бөлігі шын мәнінде фотодинамикалық терапияға арналған, бұл бояғышты ішке қабылдаудан мүлдем бөлек ұғым. Фотоактивация Leishmania amazonensis-ке қарсы тежегіш концентрацияны шамамен 100-ден 20 micromolar-ға дейін төмендетті, ал адамдарға қатысты барлық дәлел зақымдануларына сурьма беріліп, олардың біреуіне қосымша жарықпен белсендірілген бояғыш қолданылған бір науқаспен шектеледі. Атжалмандарға жүргізілген зерттеу сырттан жағылатын жарықпен белсендірілген ем көмектескенін, ал тері ішіне енгізілген бояғыш көмектеспегенін көрсетті (Sbeghen және әріптестері, 2015). Теріге жергілікті бояғыш жағып, қызыл жарық түсіру — жүйелік ем емес.

Трипаносомаға қатысты деректер осы шолудағы ең пайдалы теріс нәтижені береді: метилен көгі Trypanosoma brucei-ді in vitro өлтіргенімен, ішке 300 mg/kg немесе инъекциямен 200 mg/kg берілген жұқтырылған тышқандарды емдей алмады. Шагас ауруына қатысты дәлелдер паразитке тән трипанотионредуктаза ферменті арқылы алынған биохимиялық деректермен (Buchholz және әріптестері, 2008) және in vitro жарықпен күшейтілген жою әсерімен (Barbosa және әріптестері, 2020) шектеледі. Әдейі жұқтырылып дайындалған плазманы қан банкінде залалсыздандыру (Gironés және әріптестері, 2006) науқастарға емес, қан өнімдеріне қатысты. Кене арқылы тарайтын аурулар туралы ақпарат іздеп келген оқырмандар Лайм ауруының паразиттік емес, бактериялық ауру екенін ескергені жөн; оның дәлелдері Лайм ауруына метилен көгін қолдану туралы шолуымызда бағаланған.

Құрттар, сорғыштар және ішекті тазарту туралы мәлімдеме

Schistosoma mansoni — құрттар арасындағы ең жақсы зерттелген мысал, бірақ ол да жеткіліксіз: бояғыш шистосомулаларды 10 micromolar-дан төмен, ал ересек паразиттерді 10-нан 30 micromolar-ға дейінгі концентрацияларда өлтірді, бірақ жұқтырылған тышқандарда паразит жүктемесі шамамен 60 percent ғана төмендеп, бірде-бір толық емделу болмады. Сол мақаладағы адамдарға арналған шағын пилоттық зерттеу басқа дәрілер комбинациясына қатысты болғандықтан, оны бояғыштың адамдағы сынағы деп атауға болмайды. Strongyloides дернәсілдері мен ересектеріне қарсы шамамен 4-тен 6 micromolar-ға дейінгі тежегіш концентрациялар бояғыштың құртқа енуімен байланысты болды, алайда бояғышты ішке алған тышқандарда инфекцияны елеулі бақылау байқалмады. Қышыма мен битке қатысты адамдардағы емдік дәлелдер табылмады.

Қазіргі заманғы бірде-бір сынақ, серия немесе сенімді жағдай сипаттамасы метилен көгін ішке қабылдау адамдарда Giardia, Entamoeba, Strongyloides немесе ішек гельминттерін жоятынын көрсетпейді. Индекстелген ең жақын дерек — 1956 жылғы өт қабы лямблиозы туралы хабарлама, онда қолжетімді доза да, тексеруге болатын ем нәтижесі де жоқ. Giardia туралы екі заманауи мақаланы оңай қате түсінуге болады: біреуінде 1 percent бояғыш трофозоиттарды көрсету үшін қолданылған бояу болды, ал екіншісінде сұйылтылған бояғыш стандартты дәрілерден кейін нәтижені бағалау үшін қолданылған бояу болды. Микроскоп астында паразитті бояйтын зат ішекте оны өлтіретін дәрі емес. Trichomonas бойынша жалғыз жануар зерттеуі тағы да фотодинамикалық сипатта: жұқтырылған тышқандарға қынап ішіне бояғыш және жарық қолданылған (Fonseca және әріптестері, 2019), бұл ішке қабылданатын «тазарту» емес.

Салыстыру

Бұл қорытындыны не өзгертер еді

Бос орындарды нақты атауға болады. 2026 жылғы қыркүйектегі жағдай бойынша безгекке жатпайтын ешбір паразитке бояғышты қолданатын тіркелген интервенциялық адам сынағы табылмады, сондықтан жетіспейтін бірінші дерек — Plasmodium-нан тыс кез келген бақыланатын адам зерттеуі. Екіншіден, бірнеше күн бойы сақталатын Петри табақшасындағы концентрациялар тез шығарылу немесе заттың қажетті ағза бөлігіне жетпеуі салдарынан жануарларда қайта-қайта сәтсіздікке ұшыраған; мұны трипаносома және Strongyloides бойынша тышқан зерттеулері көрсетеді. Үшіншіден, фотодинамикалық нәтижелерді жүйелік әсердің дәлелі ретінде келтіру тоқтатылуы тиіс; бояғыш пен өлшенген жарық дозасының үйлесімі — жеткізу мәселесі бөлек қарастырылатын жергілікті залалсыздандыру тұжырымдамасы. Төртіншіден, ішекке қатысты мәлімдемелерге паразитологиялық соңғы көрсеткіштер қажет, яғни бірнеше ингредиенттен тұратын «тазарту» хаттамалары кезіндегі субъективті симптомдар емес, бақыланатын топтарда нәжістен немесе тіннен паразиттің жойылуы.

Екі қауіпсіздік фактісі өз бетінше тәжірибе жасау мүмкіндігін шектейді. Бояғыш гемолиз қаупіне байланысты глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа тапшылығында қарсы көрсетілген, ал балалардағы безгек бойынша төрт сынақтың біріктірілген талдауы тәулігіне шамамен 15 mg/kg паразитке қарсы дозаларда толық тапшылығы бар балаларда гемоглобиннің көбірек төмендегенін көрсетті. Ол сондай-ақ күшті қайтымды моноаминоксидаза A тежегіші (серотонин уыттылығының негізіндегі механизм), қазіргі таңбалауда бұл қорапша ескерту ретінде көрсетілген, ал көк несеп автоматтандырылған несеп талдауларына кедергі келтіруі мүмкін. Доза, тазалық және өзара әсер мәселелері метилен көгін қолдану жөніндегі практикалық нұсқаулығымызда қарастырылады.

Метилен көгі паразитке қарсы беделін безгекке қарсы, масаларға жұқтыру көрсеткіштері қолданылған рандомизацияланған сынақтар арқылы орынды түрде қалыптастырды. Бұдан тыс айтылатындардың бәрі осы беделге сүйенеді. Белгілі бір организмге қатысты бақыланатын адам зерттеуі керісінше нәтиже көрсеткенге дейін негізді ұстаным тар аяда қалады: зерттеліп жатқан, берілуін нақты тежейтін безгекке қарсы зат, ал қалған жағдайлардың бәрінде — тірі ағзада да сақталатыны дәлелденуін күтіп тұрған зертханалық нәтиже.