Метилен көгі қатерлі ісік тудыра ма? Токсикологиялық дәлелдер

Метилен көгі ұзақ мерзімді жануарларға жүргізілген тәжірибелерде ісікке қатысты сигналдар және генетикалық зақымдануды бағалайтын бірнеше зертханалық сынақта оң нәтижелер көрсеткен. Бұл нәтижелер назар аударуды қажет етеді. Алайда олар белгілі бір әсерден кейін адамның қатерлі ісікке шалдығу ықтималдығын анықтамайды.

2016 жылы жарияланған IARC бағалауы метилен көгін 3-топқа жатқызды, яғни оның адамдағы канцерогенділігін жіктеу мүмкін болмады. Жұмыс тобында адамдардағы қатерлі ісік туралы деректер болған жоқ, ал жануарлардағы дәлелдер шектеулі деп бағаланды. 3-топ зиянсыздығы дәлелденген дегенді білдірмейді. Сол сияқты, жануарларда анықталған нәтиже адамдардағы кез келген әсерді қатерлі ісіктің дәлелденген себебіне айналдырмайды.

Бөлек жауапты қажет ететін үш сұрақ

Канцерогенділік ісіктердің дамуына қатысты. Ұзақ мерзімді жануарлар зерттеуі нақты белгіленген әсерден кейінгі ісік үлгілерін анықтай алады. Геноуыттылық генетикалық материалдың зақымдануына немесе соған байланысты жасушалық құбылыстарға қатысты. Мутация сынағындағы оң нәтиже ескерту сигналы болып табылады, бірақ ол адамдардағы қатерлі ісік жағдайларын тікелей есептемейді. Адам үшін қауіп-қатер нақты әсер ету жағдайларында зиян туындау ықтималдығына қатысты.

Бұл сұрақтар әртүрлі өлшемдерді қажет етеді. Бактериялық мутанттарды санау, тышқанның қан жасушаларын зерттеу және өлексені ашу кезінде ісіктерді диагностикалау бір-бірін алмастыратын соңғы көрсеткіштер емес. Сондай-ақ заттың қатерлі ісік жасушаларын зақымдайтынын көрсететін емдеу тәжірибесі қайталама әсердің сау тінде ісік түзілуін бастай алатынын анықтамайды. Қатерлі ісік зерттеулеріндегі метилен көгі туралы бөлек талқылауда емдеуге қатысты мәлімдемелер қарастырылады.

Зерттеулерді салыстыру: нақты созылмалы әсер ету деңгейлері

Негізгі тәжірибеде метилен көгінің тригидраты қолданылып, ол 0.5% сулы метилцеллюлоза ерітіндісінде ауыз арқылы зондпен, яғни түтік арқылы асқазанға өлшенген мөлшерде енгізілді. Созылмалы зерттеудің әрбір доза тобында әр түрден 50 аталық және 50 аналық жануар болды. Auerbach және әріптестерінің зерттеу есебіне сәйкес, препарат екі жыл бойы аптасына бес күн енгізілді.

Кестеде NTP-ның әр түрге арналған қорытындылары сақталған. Мөлшерлер адамға арналған ұсынымдар емес, доза берілген күндері сыналған материалдың жануар дене салмағының әр килограмына шаққандағы миллиграмм мөлшері. Нөлдік доза тобындағы жануарлар тасымалдаушы ерітіндіні алды.

Модель	Доза топтары, mg/kg	Енгізу жолы және ұзақтығы	NTP қорытындысы және тиісті нәтиже
Аталық F344/N егеуқұйрықтары	0, 5, 25, 50	Ауыз арқылы зондпен; аптасына бес күн; екі жыл	Кейбір дәлелдер: ұйқыбез аралшық жасушаларының аденомалары және аденома/карцинома біріктірілген көрсеткіші артты.
Аналық F344/N егеуқұйрықтары	0, 5, 25, 50	Сол кесте	Осы жағдайларда канцерогендік белсенділіктің дәлелі жоқ.
Аталық B6C3F1 тышқандары	0, 2.5, 12.5, 25	Ауыз арқылы зондпен; аптасына бес күн; екі жыл	Кейбір дәлелдер: аш ішек карциномасы және аденома/карцинома біріктірілген көрсеткіші артты. Қатерлі лимфома да байланысты болуы мүмкін.
Аналық B6C3F1 тышқандары	0, 2.5, 12.5, 25	Сол кесте	Екіұшты дәлелдер: қатерлі лимфоманың шекті деңгейде артуы.

«Кейбір дәлелдер» — «айқын дәлелдерге» қарағанда күші төмен оң тәжірибелік нәтижеге арналған NTP санаты. «Екіұшты» белгісіз нәтижені сипаттайды. Бұл санаттар қатерлі ісік қаупінің пайызын немесе канцерогеннің қаншалықты күшті екенінің рейтингін емес, дәлелдің күшін көрсетеді.

Аталық егеуқұйрықтардағы нәтиже доза артқан сайын тұрақты өсетін сатылы үлгі болған жоқ. Ұйқыбез аралшықтарының аденомасы немесе карциномасы бақылау тобындағы 4/50 жануарда және доза өскен сайын тиісінше 9/50, 14/50 және 8/50 жануарда байқалды. Жарияланған мақалада статистикалық маңыздылық тек орташа доза үшін көрсетілген. Сондықтан қарапайым түзу сызықты түсіндіру дәл емес; бұл ең жоғары дозаның қорғаныш әсері болғанын да дәлелдемейді. Аденома — қатерсіз ісік, ал карцинома — қатерлі ісік. Біріктірілген соңғы көрсеткішті есептелген әрбір ісік қатерлі ісік болғандай сипаттауға болмайды.

Неліктен әртүрлі қорытындылар бір-біріне қайшы сияқты естіледі

Қазіргі PROVAYBLUE қолдану жөніндегі ақпаратта аталық егеуқұйрықтардағы ұйқыбез нәтижелері көрсетілген, бірақ тышқандарда препаратқа байланысты неоплазиялық нәтижелер болмағаны жазылған. Зерттеу мақаласында тышқандардағы неоплазиялық өсімдер статистикалық маңызды болмағаны айтылғанымен, оң үрдістер атап өтіледі. Соған қарамастан NTP тышқандарға жоғарыда көрсетілген санаттарды тағайындады.

IARC-тың жануарлар зерттеулерін талдауы маңызды статистикалық айырмашылықты түсіндіреді: аталық тышқандардағы ішек нәтижелерінде дозаға байланысты елеулі үрдістер болған, бірақ дозаланған жеке топтар бақылау тобымен жұптық салыстыруларда статистикалық маңызды болмаған. Дозалар бойынша жалпы үлгіні сынау әр топты жеке сынаудан өзгеше. Оқырмандар бұл нәтижелердің барлығын «тышқандар қатерлі ісікке шалдықты» немесе «тышқан зерттеуі теріс болды» деп ықшамдаудың орнына, дереккөзді және оның нақты тұжырымын сақтау керек. Олардың ешқайсысы адамдардағы қатерлі ісіктің өлшенген жиілігін бермейді.

Зерттеулерді салыстыру: генетикалық зақымдану көрсеткіштері

NTP Technical Report 540 есебінің генетикалық токсикология бөлімі басқа тәжірибелер жиынтығын сипаттайды. S9 — метаболикалық белсенуді модельдеу үшін қолданылатын бауыр ферменттері бар зертханалық қоспа. Оның болуы жасушалық сынақты бүкіл ағзаның әсер ету зерттеуіне айналдырмайды.

Сынақ жүйесі	Нақты әсер ету жағдайлары	Өлшенген көрсеткіш және нәтиже
Бактериялық мутация сынақтары, сыналған екінші партия	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; егеуқұйрық бауырының S9 қоспасымен және онсыз	Сыналған штамдарда мутациялар артты.
Өсіріндідегі Қытай атжалманының аналық безі жасушалары	Сестралық хроматидалар алмасуын сынау S9-сыз 0.17–2.5 µg/mL, S9-пен 5 µg/mL дейін; хромосомалық аберрацияны сынауда 4.7–22 µg/mL қолданылды	Алмасу және хромосомалық аберрация нәтижелері оң болды.
Аталық тышқандар, жедел тәжірибе	Бір реттік құрсақ қуысына инъекция: 25, 50 немесе 150 mg/kg; үлгілер 48 сағатта	Сүйек кемігінде немесе қанда микроядролы эритроциттер саны артпады.
Аталық және аналық тышқандар, қайталама тәжірибе	Ауыз арқылы зондпен: 25, 50, 100 немесе 200 mg/kg; аптасына бес күн, үш ай бойы	Шеткері қанда микроядролы эритроциттер саны артпады.

Микроядро — жасуша бөлінуі кезінде хромосоманың үзілуін немесе жоғалуын көрсете алатын шағын қосымша ядролық денешік. Қан жасушаларына жүргізілген теріс сынақ сол алынған жасушалардағы нақты сұраққа жауап береді. Ол әрбір ағзадағы ДНҚ зақымдануының барлық түрін жоққа шығара алмайды. Керісінше, өсіріндідегі жасушаларға жүргізілген оң сынақ адамның тіндері қандай концентрацияға ұшырағанын көрсетпейді.

Қолдану жөніндегі ақпаратта да осы жалпы үлгі тіркелген: бактериялық және өсіріндідегі жасуша сынақтары оң, ал тышқандардағы микроядро сынақтары теріс. Метилен көгін жай ғана «геноуытты» немесе «геноуытты емес» деп атау түсіндіру үшін маңызды ақпаратты жоғалтады.

Бұл адамға әсер ету жағдайы үшін нені білдіреді

Бұл зерттеулер адамдар үшін қатерлі ісік тұрғысынан қауіпсіз деп расталған тәуліктік шекті мөлшерді бермейді. Егеуқұйрық дозасын дене салмағы коэффициентіне бөлу сіңу, метаболизм, енгізу жолы, әсер ету жиілігі немесе өмір бойғы ұзақтық айырмашылықтарын шешпейді. Ол тек қайта есептелген мөлшер береді, қауіпсіздіктің дәлелі емес.

Екі жылдық зонд арқылы енгізу тәжірибесі мен қысқа мерзімді медициналық бақылаудағы көктамырішілік ем әртүрлі сұрақтарға жауап береді. Бұл айырмашылық сандарды тікелей экстраполяциялауға жол бермейді; бірақ жануарлардағы нәтижелерді жоққа шығармайды. Пайдалы бағалау нақты қосылыс пен дәрілік түрден, мөлшерден, енгізу жолынан, жиіліктен, ұзақтықтан және қолдану себебінен басталады. «Бірнеше тамшы» деген сипаттама концентрацияны да, өлшенген көлемді де көрсетпейді.

Егер метилен көгі медициналық себеппен енгізілсе, ісік нәтижелерінің өзі сол емнің пайдасы қауіптерінен басым болған-болмағанын анықтай алмайды. Егер қайталама ерікті қолдану қарастырылып жатса, өлшенбеген ұзақ мерзімді қатерлі ісік қаупін нөл деп сипаттауға болмайды. Дәрілік өзара әрекеттесулер мен гемолизге бейімділікті қоса алғанда, анағұрлым жедел мәселелер жанама әсерлер мен қарсы көрсетілімдер бөлімінде қарастырылады.

Қосымша оқу үшін адам зерттеулерін жануарлар мен жасушалық тәжірибелерден ажырату мақсатында зерттеулер кітапханасын пайдаланыңыз. Әр мақалаға қатысты негізгі сұрақ — онда қандай әсер ету жағдайы сыналғаны және нақты қандай нәтиже өлшенгені.