COVID-19 және ұзаққа созылған COVID кезіндегі метилен көгі: дәлелдер

COVID кезінде метилен көгін қолдануға қызығушылық орынды сұрақтан басталды. Бұл қосылыс арзан, медицинада ұзақ уақыттан бері қолданылып келеді және зертханалық жұмыстар оның SARS-CoV-2-ге қарсы белсенділігін көрсетті. Бірақ көп ұзамай осы бір сұрақ үш түрлі сұраққа бөлінді. Оларды араластыратын оқырман дәлелдерді қате түсінеді.

Бұл үш сұрақ мынадай: ол пациенттердегі жедел инфекцияны емдей ме, организмнен тыс вирусты белсенділігінен айыра ма және ұзаққа созылған COVID деп аталатын жедел кезеңнен кейінгі симптомдарға көмектесе ме? Әрқайсысының зерттеу дизайны, бағаланатын соңғы көрсеткіші және жауабы бөлек. Бұл мақалада олар жеке қарастырылып, соңында дәрігермен бірге қандай да бір шешім қабылдамас бұрын тексеруге болатын тізілім берілген.

Жедел инфекция: оттегі көрсеткіштеріндегі қайталанатын оң үрдіс, бірақ сауығудың дәлелі жоқ

Метилен көгін жаңа мақсатта қолданудың бастапқы негіздемесі 2021 жылғы баяндау шолуында берілді. Онда метилен көгінің фармакологиясы қарастырылып, COVID-19 емінде метилен көгін қолдану бойынша тіркелген бес сынақ тізілген. Бұл шолу дәлел ретінде емес, бастапқы бағдар ретінде пайдалы. Онда тотығу-тотықсыздану циклдері және тотығудан болатын зақымды азайту сияқты механизмдер ұсынылып, сол кезде негізінен аяқталмаған сынақтар жинақталған. Содан бері сынақтардың мәртебесі өзгерді, сондықтан 2021 жылғы тізімге сене салмай, әр жазбаны қайта тексеру қажет.

Кейінгі жарияланымдардағы үрдіс оны сипаттауға жеткілікті дәрежеде бірізді. Иран ауруханаларында жүргізілген бірнеше зерттеу метилен көгін стандартты емге қосылған біріктірілген ем құрамында сынап, қысқа мерзімде оттегімен қанығудың жақсарғанын және ауруханада жату мерзімінің қысқарғанын хабарлады. 80 пациент қатысқан 2-фазалық бір есепте біріктірілген ем кезіндегі ауруханада жату мерзімі шамамен 7 күн, ал тек стандартты ем кезінде шамамен 12 күн болған. 223 пациент қатысқан, 3-фаза үлгісіндегі ауқымдырақ есеп те осы бағытты көрсетті, бірақ өлім-жітім бойынша статистикалық мәнділікке жетпеді. Бұлар — көп компонентті ем сызбасының ашық зерттеулері. Мұның неге маңызды екеніне төменде ораламыз.

Жаңарақ рандомизацияланған зерттеу көріністі нақтылай түседі. COVID-19 және ARDS диагнозымен ауруханаға жатқызылған 122 пациент арасында стандартты емге қоса ауыз арқылы метилен көгін қабылдаған топта қанның оттегімен қанығуы тек стандартты ем алған топқа қарағанда көбірек артқан. Топ пен уақыттың өзара әсері статистикалық тұрғыдан мәнді болған. Алайда осы ARDS бойынша рандомизацияланған сынақта ауруханада жату мерзімі мен бір және үш айдағы өлім-жітім айтарлықтай ерекшеленбеген. Жағдайы ауыр 50 пациентке көктамыр арқылы метилен көгі енгізілген шағын, бақылау тобы жоқ шұғыл емдеу сериясында емнен кейін оттегі қатынасы көрсеткіштерінің жоғарылағаны хабарланған. Бірақ 20 адам қайтыс болғанын және салыстыру тобы болмағанын ескерсек, бұл шұғыл емдеу жағдайларының сериясы өзгерісті препарат туғызғанын көрсете алмайды.

Вирусқа қарсы әсерді тексерген ең сенімді плацебо-бақыланатын сынақ керісінше нәтиже берді. NCT04635605 сынағында амбулаториялық пациенттер ауыз арқылы метилен көгінің бір реттік дозасын немесе плацебо алуға кездейсоқ бөлініп, вирустық жүктеме мен вирустың организмнен жойылуы өлшенді. Жарияланған сынақ есебінде қорытындыланғандай, вирусологиялық тиімділік бойынша нәтиже теріс болды. Осыған байланысты, бірақ бөлек басқа сынақта да ауруханаға жатқызу жиілігі азаймаған: онда құю алдында метилен көгімен өңделген, сауығып шыққан адамдардың плазмасы сыналған. 376 амбулаториялық пациент қатысқан COnV-ert плазма сынағында плазма және плацебо топтарындағы ауруханаға жатқызу жиілігі мен вирустық жүктеменің өзгерістері дерлік бірдей болған. Плазманы метилен көгімен өңдеу — метилен көгімен жүйелік емдеу емес, қан өнімін өңдеу үдерісі. Сондықтан оны препаратты қабылдауды сынау ретінде есептеуге болмайды.

Қарапайым тілмен айтқанда, COVID кезіндегі метилен көгі оттегімен қанығу өлшемдері бойынша қайталанатын оң үрдіс көрсетеді, бірақ вирустың тезірек жойылатынын, ауруханаға жатқызу жиілігі немесе өлім-жітім азаятынын сенімді түрде дәлелдемейді. Оттегімен қанығуды бақылау маңызды, алайда ол инфекциядан сауығумен бір ұғым емес.

Метилен көгінің тотығу-тотықсыздану агенті ретінде қалай әсер ететінімен енді танысып жүрген оқырмандар кейде оттегі көрсеткіштерінің жақсаруы вирустың жойылғанын білдіреді деп ойлайды. Олай емес. Оттегімен қанығу өкпенің зақымдануын, гемоглобин қызметін және қан айналымын көрсетеді. Ал вирустық жүктеме вирустың көбеюін көрсетеді. Препарат біріне әсер етіп, екіншісіне әсер етпеуі мүмкін.

Зертханалық вирус инактивациясы: нәтиже күшті, мағынасы шектеулі

Зертханада нәтижелер әлдеқайда күшті көрінеді, осы айырмашылық көптеген шолуларда шатасуға әкеледі. Жасуша өсінділерімен жүргізілген алғашқы жұмыстарда Vero E6 жасушаларындағы SARS-CoV-2-ге қарсы ең жоғары әсердің жартысына төмен микромолярлық концентрацияларда жеткені хабарланған. Бұл жасуша өсінділеріндегі алғашқы зерттеулерде аталған адам қатысатын сынақтарға негіз болды. Кейін тікелей жанасу тәжірибелері метилен көгінің бірнеше сағаттық жанасудан кейін, тіпті жарықпен белсендірусіз де, вирустық РНҚ-ны зақымдайтынын көрсетті. Мұндай нәтиже Cagno және әріптестерінің жұмысында алынған.

Жарық болғанда әсер әлдеқайда күшейеді. Фотодинамикалық инактивация зерттеуінде метилен көгін қызыл лазер сәулесімен біріктіру титрі жоғары вирустық суспензияларды толық белсенділігінен айырып, бір қабатты жасуша өсінділерін қорғаған. Қан өнімдерімен жүргізілген жұмыстар да осыны көрсетеді: плазмадағы патогендерді азайту тәжірибелеріне сәйкес, шамамен 0.8 микромолярлық метилен көгі көрінетін жарықпен бірге плазмадағы SARS-CoV-2 жұқпалылығын шамамен бес реттік шамаға азайтқан, ал жарықсыз метилен көгінің әсері әлдеқайда төмен болған. Клиникалық үлгілерді қысқа уақыт жарықтандыру арқылы осындай залалсыздандыру үлгілерді залалсыздандыруға арналған кейінгі зерттеуде де хабарланған.

Мұны жасушаішілік вирусқа қарсы агент емес, жасушадан тыс вирусты белсенділігінен айыратын агент ретінде түсіну дұрыс. 2024 жылғы механизмдік зерттеу бұл айырмашылықты анық көрсетті: метилен көгі қараңғыда жасушадан тыс коронавирус бөлшектерін қайтымсыз белсенділігінен айырған, бірақ жасушалар жұқтырылғаннан кейін іс жүзінде әсер етпеген. Сондай-ақ сол жасушадан тыс және жасушаішілік әсерді салыстыру зерттеуінде ауыз арқылы енгізу инфекцияға бейім тышқандарды өлімге әкелетін инфекциядан қорғамаған.

Бұл айырмашылық клиникалық нәтижелердің сипатын түсіндіреді. Қосылыс, әсіресе жарықпен бірге, беттерді, үлгілерді немесе плазманы өте жақсы залалсыздандыруы мүмкін, бірақ жүйелік вирусқа қарсы дәрі ретінде нәтиже бермеуі ықтимал. Өйткені жұқтырылған тыныс жолы тіні мен сынауықтағы орта — екі бөлек жағдай. Зертханалық инактивация медициналық құрылғылар мен қан өнімдерінің қауіпсіздігіне қатысты қолдануды негіздейді. Бірақ ол метилен көгінің COVID пациенттерін емдеудегі дәлелденген әдіс екенін растамайды.

Ұзаққа созылған COVID: тек гипотеза, аяқталған рандомизацияланған сынақ жоқ

Ұзаққа созылған COVID кезінде метилен көгін қолдануға қатысты дәлелдер тағы бір деңгей төмен. Атауында «post COVID blues» тіркесі бар, жиі сілтеме жасалатын 2021 жылғы мақала — сынақ емес, гипотезалық хат. Онда ықтимал пайдаға әкелуі мүмкін митохондриялық және нейроқабыну жолдары ұсынылады, бірақ COVID-тен кейінгі симптомдар туралы гипотезалық хатта жедел кезеңнен кейінгі бақыланатын нәтижелер берілмеген. Бұл — нәтиже емес, бастапқы идея.

2026 жылдың соңына дейін біз метилен көгін нақты қалыптасқан жедел кезеңнен кейінгі салдарларға арнап сынаған, тіркелген және аяқталған рандомизацияланған сынақ таппадық. Жедел инфекциясы бар пациенттерді метилен көгімен немесе фотодинамикалық еммен емдегеннен кейін бақылап, сақталған симптомдар туралы сұраған шағын есептер бұл олқылықты толтыра алмайды. Олар шағын, бақылау тобы жоқ және көбіне метилен көгін жарық терапиясымен немесе басқа препараттармен біріктіреді. Сондықтан ұзаққа созылған COVID-тің алдын алуды немесе оны емдеуді көрсете алмайды.

Мұндағы мәлімдемелерді бағалайтын кез келген адам үш сұрақ қоюы керек. Қатысушылар жедел кезеңдегі емес, жедел кезеңнен кейінгі пациенттер ретінде анықталған ба? Бақылау тобы болды ма? Шаршау, дене жүктемесін көтере алмау, когнитивтік қиындықтар немесе алдын ала белгіленген басқа симптом валидтелген шкаламен өлшенді ме? Осы сұрақтардың кез келгеніне жауап «жоқ» болса, есеп тиімділіктің дәлелі емес, тек қосымша ақпарат болып саналады.

Біріктірілген ем сызбалары және төмен дозалы налтрексон туралы ескерту

Интернеттегі кейбір хаттамалар вирустан кейінгі шаршау үшін метилен көгін төмен дозалы налтрексонмен бірге ұсынады. Бұл әсердің қай араласуға тиесілі екенін анықтау мәселесін туғызады. Екі араласу бір уақытта басталып, симптомдар өзгерсе, өзгеріс қайсысының ықпал еткенін, олардың біреуі мүлде ықпал етті ме немесе комбинация қауіпсіз бе деген сұрақтарға жауап бермейді. Жақсаруды табиғи қалпына келу, демалыс, плацебо әсері және қатар жүргізілген ем де түсіндіруі мүмкін.

Бұл қисын жоғарыда айтылған жедел COVID кезіндегі біріктірілген ем сынақтарына да қатысты. Онда метилен көгі стандартты еммен қатар C дәруменімен, N-ацетилцистеинмен немесе басқа агенттермен бірге берілген. Біріктірілген ем тобындағы ауруханада жату мерзімінің қысқаруы метилен көгінің жеке әсерін бөліп көрсетпейді. Метилен көгін басқа қоспалармен немесе дәрілермен бірге қабылдайтын оқырмандар біріктірілген қолдану туралы жеке тәжірибе өздеріне де сәйкес келеді деп ойламай, өзара әрекеттесу мен қарсы көрсетілімдер туралы ақпаратты дәрігермен талқылауы керек. Метилен көгінің қауіпсіздік бейіні әсіресе маңызды, өйткені серотонинергиялық препараттар, G6PD тапшылығы, бүйрек қызметінің бұзылуы және жүктілік қауіп бағасын түбегейлі өзгертеді.

Жағдайға тән соңғы көрсеткіштері бар сынақтар мен зерттеулер тізілімі

Бұл кестені мақаланың бастапқы анықтамалық дерегі ретінде пайдаланыңыз. Қай соңғы көрсеткіштің маңызды екені зерттелетін жағдайға байланысты. Тізілім жазбалары 2026 жылдың соңына дейін хабарланған мәртебені көрсетеді. Сілтеме жасамас бұрын ағымдағы мәртебені тексеріңіз, өйткені тізілімдегі жазбалар жарияланымдардан кеш жаңарады.

Бұл дәлелдерді қалай пайдалану керек

Үш жағдайды бір-бірінен бөлек қарастырыңыз. Жедел инфекция бойынша шынайы қорытынды: оттегімен қанығу жақсаруы мүмкін, бірақ вирустың жойылуына, ауруханаға жатқызуға немесе тірі қалуға әсері дәлелденбеген. Зертханалық өңдеу үшін метилен көгі жарықпен бірге сыналған жағдайларда дәлелденген инактивация әдісі болып табылады. Ұзаққа созылған COVID үшін қазіргі уақытта емдеуге негіз болатын сынақ деректері жоқ.

Қолдануды қарастырып жүрген кез келген адам дозаны, қолдану уақытын, өзара әрекеттесетін дәрілерді және қолдануға жарамдылығын дәрігермен талқылап, кейінгі сынақ нәтижелері жалпы бағалауды өзгертетінін тексеруі керек. Сынақ жазбалары шолулар баспаға кеткеннен кейін де жаңарып отырады, ал бұл сала ұсыныстардан ішінара нәтижелерге бір рет ауысып үлгерді. Тізілімді қайта тексеру әдеті кез келген жеке зерттеуден маңыздырақ.