მეთილენის ლურჯი ვაზოპლეგიისა და სეპტიკური შოკის დროს: კვლევების მტკიცებულებათა მიმოხილვა

პაციენტი გულის ოპერაციის შემდეგ ტოვებს საოპერაციოს ნორმალური გულის წუთმოცულობით, მაგრამ მისი არტერიული წნევა ვერ ნარჩუნდება. სხვა საწოლში მძიმე ინფექციის მქონე პაციენტს ნორეპინეფრინის სულ უფრო დიდი დოზები სჭირდება, რათა წნევა სამიზნე დონეზე მაღლა შეინარჩუნოს. ორივე შემთხვევაში სისხლძარღვებს ტონუსი დაკარგული აქვთ და ორივე მდგომარეობამ ინტენსიური თერაპიის ექიმები მეთილენის ლურჯის გამოყენების მცდელობამდე მიიყვანა. ეს სტატია მიმოიხილავს, რეალურად რა შეამოწმეს კლინიკურმა კვლევებმა და რა შედეგები მიიღეს.

ქვემოთ განხილული მასალა ორ განსხვავებას ეფუძნება. პირველი: გულის ოპერაციის შემდგომი ვაზოპლეგია და სეპტიკური შოკი სხვადასხვა დაავადებაა, რომელთა კვლევების დიზაინიც განსხვავდება, ამიტომ თითოეულს ცალკე განყოფილება ეთმობა. მეორე: ვაზოპრესორის ნაკლები საჭიროება გადარჩენის უფრო მაღალ ალბათობას არ ნიშნავს. კვლევების უმეტესობა პირველს აფასებდა; მეორის დასადგენად კი თითქმის არცერთი იყო საკმარისად დიდი.

რატომ შეიძლება მეთილენის ლურჯმა სისხლძარღვთა ტონუსი გაზარდოს

არტერიები ვიწროვდება და ფართოვდება მათი გლუვი კუნთების შეკუმშვისა და მოდუნებისას, ხოლო მათი დიამეტრი მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს სისტემურ სისხლძარღვოვან წინააღმდეგობას. მოდუნების ერთ-ერთი სიგნალი აზოტის მონოქსიდიდან ხსნადი გუანილატციკლაზის გავლით ციკლურ GMP-მდე გადადის, რომელიც მოდუნებას უწყობს ხელს. მეთილენის ლურჯი ამ გზას აფერხებს, რის გამოც მას შეუძლია შოკის დროს მკვეთრ ვაზოდილატაციას დაუპირისპირდეს. მისი ფარმაკოლოგიური მოქმედება ერთ კონკრეტულ ბლოკირებაზე ფართოა: აზოტის მონოქსიდის სინთეზისა და სისხლძარღვთა მოდუნების ექსპერიმენტულ კვლევაში მეთილენის ლურჯი სასიგნალო ჯაჭვის ერთზე მეტ რგოლზე მოქმედებდა. ეს ნაშრომი შესაძლო მექანიზმს ხსნის. ის ვერ წინასწარმეტყველებს, როგორ შეიცვლება კონკრეტული პაციენტის წნევა.

ქვემოთ განხილულ ყველა კვლევაში ინტრავენური მეთილენის ლურჯი საავადმყოფოში, სტანდარტულ ინტენსიურ თერაპიასთან ერთად გამოიყენებოდა. აქ არცერთი კვლევა არ აფასებს სახლში პერორალურად მიღებულ პროდუქტს.

ვაზოპლეგია გულის ოპერაციის შემდეგ

აქ ვაზოპლეგია გულისა და ფილტვების ხელოვნური სისხლის მიმოქცევის შემდეგ სისხლძარღვთა ტონუსის მკვეთრ დაქვეითებას ნიშნავს: დაბალ წნევასა და დაბალ წინააღმდეგობას, მიუხედავად შენარჩუნებული გულის წუთმოცულობისა. უკვე განვითარებული ვაზოპლეგიის მკურნალობის რანდომიზებული მტკიცებულებები ძირითადად ერთ მცირე კვლევას ეყრდნობა. კიდევ ორ კვლევაში მეთილენის ლურჯი ოპერაციამდე ან ოპერაციის დროს გამოსცადეს ვაზოპლეგიის პრევენციის მიზნით, რაც განსხვავებული კლინიკური საკითხია.

ლევინისა და კოლეგების რანდომიზებულ კვლევაში, რომელიც უკვე განვითარებულ პოსტოპერაციულ ვაზოპლეგიას ეხებოდა, 56 პაციენტი გადანაწილდა ჯგუფებში: ერთი იღებდა 1.5 mg/kg-ს ერთსაათიანი ინფუზიით, მეორე კი — პლაცებოს. ნამკურნალებ ჯგუფში ვაზოპლეგია სწრაფად ალაგდა, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 28 პაციენტიდან 8-ს ვაზოპლეგია 48 საათზე მეტხანს შეუნარჩუნდა; სიკვდილის შემთხვევები იყო 0 — 28-დან, შედარებით 6-თან — 28-დან. შოკის უკუგანვითარების შედეგი შთამბეჭდავია, მაგრამ 56 პაციენტით გადარჩენაზე გავლენის დადგენა შეუძლებელია, ხოლო სიკვდილიანობის სხვაობა ზედმეტად არამდგრადია განზოგადებისთვის.

პრევენციის კვლევები არაერთგვაროვან შედეგებს აჩვენებს. ოზალისა და კოლეგების კვლევაში, რომელშიც კორონარული შუნტირების მაღალი რისკის პაციენტები მონაწილეობდნენ, ოპერაციამდე ინფუზიამ ვაზოპლეგიის შემთხვევები 13-დან — 50 პაციენტში — 0-მდე შეამცირა — 50 პაციენტში. მასლოუმ და კოლეგებმა ხელოვნური სისხლის მიმოქცევის დროს უფრო ხანმოკლე ინტრაოპერაციული ეფექტი გამოავლინეს, ხოლო ჩომ და კოლეგებმა პრაქტიკულად ვერ ნახეს ჰემოდინამიკური უპირატესობა ან ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირება. შერჩეულ ქირურგიულ პაციენტებში პრევენცია და უკვე განვითარებული ვაზოპლეგიის გადაუდებელი მკურნალობა ცალკე მტკიცებებად უნდა განიხილებოდეს, თითოეული თავისი მტკიცებულებებით.

სეპტიკური შოკი

სეპტიკური შოკი აერთიანებს ინფექციასა და სისხლის მიმოქცევის უკმარისობას, რომელიც სითხეების შეყვანის შემდეგაც ნარჩუნდება. ამიტომ ნორეპინეფრინი მკურნალობის საფუძველი ხდება, ხოლო კვლევები ამოწმებს, ამცირებს თუ არა მეთილენის ლურჯი კატექოლამინების გამოყენების ხანგრძლივობას. შედეგების საერთო მიმართულება უფრო თანმიმდევრულია, ვიდრე ქირურგიაში, თუმცა მაინც არაერთგვაროვანია და ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირებას ეხება, არა გადარჩენას.

ყველაზე დიდი თანამედროვე კვლევაა იბარა-ესტრადას და კოლეგების 2023 წლის რანდომიზებული კვლევა მეთილენის ლურჯის ადრეულ დამატებით გამოყენებაზე. ანალიზში ჩართული 91 ზრდასრული ყოველდღიურად იღებდა ექვსსაათიან ინფუზიას, სულ სამი დოზით, ან შესაბამის პლაცებოს; ამას ემატებოდა ნორეპინეფრინი, ჰიდროკორტიზონი და, ჩვენების მიხედვით, ვაზოპრესინი. ვაზოპრესორების შეწყვეტამდე დროის მედიანა იყო 69 საათი, შედარებით 94 საათთან, ხოლო სიკვდილიანობა და ხელოვნური ვენტილაციის ხანგრძლივობა მსგავსი იყო. ადრინდელი კვლევები უფრო მცირე იყო: კიროვისა და კოლეგების 20-პაციენტიანმა საპილოტე კვლევამ აჩვენა კატექოლამინების საჭიროების მკვეთრი შემცირება 2 mg/kg ბოლუსის შემდეგ მზარდი დოზებით ინფუზიების გამოყენებისას. მემისმა და კოლეგებმა კი ინფუზიის შემდეგ უფრო მაღალი საშუალო არტერიული წნევა გამოავლინეს — 85, შედარებით 74 mmHg-თან — თუმცა ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირება საბოლოო მაჩვენებლად არ შეუფასებიათ. ამის საპირისპიროდ, დონგისა და კოლეგების 72-პაციენტიან პლაცებოკონტროლირებულ კვლევაში ნორეპინეფრინის საჭიროების ან წნევის მხრივ მნიშვნელოვანი უპირატესობა არ გამოვლენილა. ერთ შედარებით კვლევაში კი ვაზოპრესინი, როგორც მეორე ვაზოპრესორი, მეთილენის ლურჯზე უკეთესი აღმოჩნდა 12 და 24 საათზე. იუფერმანსისა და კოლეგების დოზის შერჩევის კვლევამ აჩვენა, რომ დოზის ზრდასთან ერთად წნევა და წინააღმდეგობა იზრდებოდა, თუმცა 7 mg/kg-ზე სპლანქნიკური პერფუზიის დარღვევა საყურადღებო იყო.

კვლევების ცხრილი

IV ნიშნავს ინტრავენურს. NE ნიშნავს ნორეპინეფრინს. MAP ნიშნავს საშუალო არტერიულ წნევას. SVR ნიშნავს სისტემურ სისხლძარღვოვან წინააღმდეგობას. თითოეული სტრიქონი აღწერს კვლევაში გამოყენებულ რეჟიმს და არა მკურნალობის რეკომენდაციას.

კვლევა და კლინიკური გარემო	რეჟიმი	ვაზოპრესორებთან დაკავშირებული შედეგი	ჰემოდინამიკური შედეგი	სიკვდილიანობა	არასასურველი მოვლენები
Levin 2004: უკვე განვითარებული ვაზოპლეგია გულის ოპერაციის შემდეგ, 28 შედარებით 28-თან	1.5 mg/kg IV 1 საათის განმავლობაში	ყველა ნამკურნალებ პაციენტში ვაზოპლეგია 6 საათში ალაგდა; კონტროლის ჯგუფში 28-დან 8-ს 48 საათზე მეტხანს შეუნარჩუნდა	ნამკურნალებ ჯგუფში MAP-ისა და SVR-ის სწრაფი აღდგენა	0 — 28-დან, შედარებით 6-თან — 28-დან; კვლევა ზედმეტად მცირეა გადარჩენაზე გავლენის დასადგენად	ამ რეჟიმით მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობის ნიშნები არ დაფიქსირებულა
Ozal 2005: პრევენცია შუნტირების 100 მაღალი რისკის პაციენტში, 50 შედარებით 50-თან	1 პროცენტიანი ხსნარის ინფუზია, დაწყებული ოპერაციამდე 1 საათით ადრე	ვაზოპლეგია 0 — 50-დან, შედარებით 13-თან — 50-დან; პრევენცია და არა უკვე განვითარებული მდგომარეობის მკურნალობა	ნამკურნალებ ჯგუფში უფრო მაღალი ინტრაოპერაციული წნევა	კვლევა სიკვდილიანობის შესაფასებლად არ ჩატარებულა	მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობის ნიშნები არ დაფიქსირებულა
Cho: პროფილაქტიკური მეთილენის ლურჯი გულის ქირურგიაში	პერიოპერაციული ინფუზია	ვაზოპრესორების საჭიროებაში მნიშვნელოვანი სხვაობა არ იყო	MAP და SVR მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა	კვლევა სიკვდილიანობის შესაფასებლად არ ჩატარებულა	არასასურველი მოვლენების სიხშირე ცალკე არ იყო წარმოდგენილი
Kirov 2001: სეპტიკური შოკის საპილოტე კვლევა, 10 შედარებით 10-თან	2 mg/kg ბოლუსი, შემდეგ ეტაპობრივი ინფუზია ჯამურ 5.75 mg/kg-მდე	NE შემცირდა 87 პროცენტამდე; ეპინეფრინი — 81 პროცენტით; დოპამინი — 40 პროცენტით	MAP მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო 6 და 24 საათზე	სიკვდილის შემთხვევები 28 დღეში: 5 — 10-დან, შედარებით 7-თან — 10-დან; კვლევა სიკვდილიანობის შესაფასებლად არ ჩატარებულა	შარდის ლურჯად შეფერილობა და კანის ფერის ცვლილება; მნიშვნელოვანი ორგანული ტოქსიკურობის ნიშნები არ გამოვლენილა
Memis 2002: მძიმე სეფსისი, 15 შედარებით 15-თან	0.5 mg/kg საათში, 6 საათის განმავლობაში	ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირების რაოდენობრივი საბოლოო მაჩვენებელი არ ყოფილა	ინფუზიის შემდეგ MAP 85, შედარებით 74 mmHg-თან	კვლევას სიკვდილიანობის შესაფასებლად საკმარისი სტატისტიკური სიმძლავრე არ ჰქონდა	მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობის ნიშნები არ დაფიქსირებულა
Ibarra-Estrada 2023: სეპტიკური შოკი, ანალიზში ჩართული 91 პაციენტი	ექვსსაათიანი ინფუზია ყოველდღიურად, სულ სამი დოზა	ვაზოპრესორების შეწყვეტამდე დროის მედიანა 69 საათი, შედარებით 94 საათთან	ორივე ჯგუფში წნევა სამიზნე დონეზე იმართებოდა	სიკვდილიანობა ჯგუფებს შორის მსგავსი იყო	ლურჯი ან მწვანე შარდი ხშირი იყო; G6PD-ის დეფიციტი და SSRI-ის ბოლოდროინდელი გამოყენება გამორიცხვის კრიტერიუმები იყო
Dong 2025: სეპტიკური შოკი ხელოვნურ ვენტილაციაზე მყოფ პაციენტებში, 36 შედარებით 36-თან	2 mg/kg 15 წუთის განმავლობაში, დამატებით 1 mg/kg 12 საათის განმავლობაში	NE-ის საჭიროების სხვაობა თითქმის ნული იყო; ვაზოპრესორების შეწყვეტამდე დროში სხვაობა არ იყო	MAP-ის სხვაობა მინუს 1.2 mmHg, არ იყო მნიშვნელოვანი; მიკროსისხლძარღვოვანი სისხლის ნაკადი გაუმჯობესდა	სიკვდილის შემთხვევები 28 დღეში: 9 — 36-დან, შედარებით 15-თან — 36-დან, სხვაობა არ იყო მნიშვნელოვანი	ლურჯი ან მწვანე შარდი ყველა ნამკურნალებ პაციენტში; ღვიძლის, თირკმლის ან ოქსიგენაციის დარღვევის ნიშნები არ გამოვლენილა

აჩვენებს თუ არა რომელიმე ეს მონაცემი სიკვდილის შემთხვევების შემცირებას?

გაერთიანებული ანალიზების შედეგები ცალკეული კვლევების შედეგებზე უფრო ხელსაყრელი ჩანდა, თუმცა საფუძვლიანი შემოწმებისას ეს ხელსაყრელი შეფასებები სუსტდება. სეპტიკური შოკის ექვსი კვლევის 2024 წლის სინთეზმა მოკლევადიანი სიკვდილიანობის რისკების შეფარდება 0.66-ად შეაფასა, თუმცა მიკერძოების მაღალი რისკის მქონე კვლევების გამორიცხვის შემდეგ ეფექტმა სტატისტიკური მნიშვნელობა დაკარგა. ყველაზე ახალი სინთეზი, რომელიც მხოლოდ რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევებს მოიცავს — ცხრა კვლევასა და 535 პაციენტს — 28-დან 30 დღემდე სიკვდილიანობის შანსების შეფარდებას 0.73-ად აფასებს, სანდოობის ინტერვალით 0.40-დან 1.36-მდე, რაც სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. მისი კვლევების თანმიმდევრული ანალიზით შეფასდა, რომ საჭირო იქნებოდა 1,773 პაციენტი, არსებული რამდენიმე ასეულის ნაცვლად. კეთილსინდისიერი შეჯამება ასეთია: გადარჩენის სარგებელი დაუდასტურებელია და არა უარყოფილი.

უსაფრთხოების შენიშვნები საავადმყოფოს მტკიცებულებებიდან

კვლევებში გავრცელებული ეფექტები იყო ლურჯი ან მწვანე შარდი და კანის ფერის ცვლილება, მეტჰემოგლობინის ზომიერი მატებით. სერიოზული რისკების შესახებ ინფორმაცია მოდის ლიცენზირებული ინტრავენური პროდუქტის ინფორმაციიდან და არა კვლევებში აღრიცხული მოვლენების რაოდენობიდან: სეროტონინის სინდრომი სეროტონერგულ მედიკამენტებთან ან ოპიოიდებთან კომბინაციისას; უკუჩვენება G6PD-ის დეფიციტის დროს ჰემოლიზის რისკის გამო; პულსოქსიმეტრის ცრუ დაბალი მაჩვენებლები ინფუზიის დროს და დასრულებიდან მცირე ხნის განმავლობაში; ასევე ჰიპერტენზია, როგორც დაფიქსირებული არასასურველი რეაქცია. რამდენიმე თანამედროვე კვლევიდან გამოირიცხნენ G6PD-ის დეფიციტის მქონე ან სეროტონერგული პრეპარატების ბოლოდროინდელი გამოყენების მქონე პაციენტები, ამიტომ მათი უსაფრთხოების ცხრილებში პრობლემების არარსებობა ამ ჯგუფებში რისკს არ აფასებს. ეს მტკიცებულებები ასევე უნდა განიხილებოდეს უფრო ფართო კლინიკური გამოყენების მიმოხილვასთან და უსაფრთხოების შეფასებასთან ერთად; მკითხველებს, რომლებიც კვლევების დიზაინს არ იცნობენ, შეუძლიათ დაიწყონ მეთილენის ლურჯის კვლევების წაკითხვის გზამკვლევით.

თუ მტკიცებულებები გაიზრდება, ვაზოპლეგიასა და სეპტიკურ შოკს შესაძლოა ცალკეული სიღრმისეული მიმოხილვები დასჭირდეს, თუმცა არსებული ლიტერატურა ინტენსიური თერაპიის ერთ მიმოხილვაში თავსდება: რეალური სისხლძარღვთა შემავიწროებელი ეფექტი და ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირება, რაც ყველაზე მკაფიოდ უკვე განვითარებული ვაზოპლეგიისა და ადრეული სეპტიკური შოკის დროს ჩანს; გადარჩენის დადასტურებული გაუმჯობესების გარეშე და უსაფრთხოების შეზღუდვებით, რომლებიც პაციენტთა რამდენიმე ჯგუფს გამორიცხავს. ამ მდგომარეობების მქონე ნებისმიერი ადამიანი უკვე ინტენსიურ თერაპიაშია, ხოლო ამ გარემოში მეთილენის ლურჯის გამოყენება მკურნალი გუნდის მიერ ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში მიღებული გადაწყვეტილებაა და არა საავადმყოფოს ინფუზიებიდან გამომდინარე სახლის მკურნალობა.