მკურნალობს თუ არა მეთილენის ლურჯი პარაზიტებს?

კითხვა ისე ჟღერს, თითქოს ერთ საკითხს ეხება. სინამდვილეში ეს ერთი ფორმით შენიღბული ათზე მეტი განსხვავებული კითხვაა. ერითროციტებში არსებული მალარიის პარაზიტი, ნაწლავში მცხოვრები ჭია და კანის ლეიშმანიოზის გამომწვევი ორგანიზმი თითქმის არაფრით ჰგვანან ერთმანეთს, გარდა იმისა, რომ ყველას პარაზიტს ვუწოდებთ. პრეპარატს, რომელიც ერთს აზიანებს, სულაც არ მოეთხოვება დანარჩენებზეც იგივე მოქმედება. ეს პრინციპი მთელი მიმოხილვის განმავლობაში უნდა გვახსოვდეს: ანტიპარაზიტული მოქმედება მხოლოდ მოლეკულის თვისება არ არის. ის დამოკიდებულია მოლეკულაზე, კონკრეტულ ორგანიზმზე, მისი სიცოცხლის კონკრეტულ სტადიასა და ორგანიზმის კონკრეტულ კომპარტმენტზე.

ორგანიზმების ერთმანეთისგან განცალკევების შემდეგ, პარაზიტების წინააღმდეგ მეთილენის ლურჯის შესახებ არსებული მონაცემები მკაფიოდ ორ ნაწილად იყოფა. ერთ მხარეს არის მალარია, რომლის შემთხვევაშიც ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები არსებობს. მეორე მხარეს კი ყველაფერი დანარჩენია: ლაბორატორიული ჭურჭელი, თაგვები, სინათლით გააქტიურებული კანის მკურნალობა და საუკუნის წინანდელი ანეკდოტური ცნობები. ამ მონაცემებიდან უნივერსალური ანტიპარაზიტული პროტოკოლი არ გამომდინარეობს.

მოკლე პასუხი

მეთილენის ლურჯი რეალური ექსპერიმენტული ანტიმალარიული საშუალებაა. 21 ადამიანური კვლევის სისტემურმა მიმოხილვამ, რომელიც მალარიით დაავადებულ 1,504 პაციენტს მოიცავდა, აჩვენა რეალური მოქმედება სისხლში მიმდინარე სტადიაზე და განსაკუთრებით ძლიერი ეფექტი გამეტოციტურ სტადიაზე, რომელიც ინფექციას კოღოებზე გადასცემს. მალარიის გარდა, გამოქვეყნებული მტკიცებულებები არ იძლევა საფუძველს, მეთილენის ლურჯი განვიხილოთ როგორც ფართო სპექტრის ანტიპარაზიტული საშუალება ან ნაწლავური პარაზიტებისგან „გამწმენდი“ საშუალება. თითქმის ყველა არამალარიული შედეგი მტკიცებულებათა იერარქიის ყველაზე დაბალ საფეხურზე დგას: მოქმედებს ლაბორატორიულ ჭურჭელში, ზოგჯერ მოქმედებს თაგვში და პრაქტიკულად არასოდეს არის გამოცდილი ინფიცირებულ ადამიანებზე.

მალარია: ერთადერთი პარაზიტი, რომლისთვისაც ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები არსებობს

1891 წელს Guttmann-მა და Ehrlich-მა აღწერეს მალარიით დაავადებული პაციენტების მკურნალობა მეთილენის ლურჯით, რაც შესაძლოა ადამიანის დაავადების წინააღმდეგ გამოყენებული პირველი სინთეზური პრეპარატი იყო. საღებავიდან წამყვან ანტიმალარიულ ნაერთამდე განვითარების ისტორია გრძელდება ქლოროქინამდე, რომლის ქიმიაც თავდაპირველად სწორედ ამ საღებავზე ჩატარებული კვლევებით იქნა შესწავლილი.

თანამედროვე კვლევებმა მეთილენის ლურჯისადმი ინტერესი აღადგინა, რადგან რეზისტენტული პარაზიტების გაჩენამ ახალი საშუალებების საჭიროება შექმნა. კულტურაში მეთილენის ლურჯი დაბალ nanomolar კონცენტრაციებზე თრგუნავს როგორც ქლოროქინისადმი მგრძნობიარე, ისე რეზისტენტულ Plasmodium falciparum-ს და აღწერილია სინერგია არტემიზინინის წარმოებულებთან. ადამიანებში მონოთერაპიის სახით მისი მოქმედება ნელი აღმოჩნდა: Burkina Faso-ში ნახევრად იმუნურ ზრდასრულებში ჩატარებულ კონტროლირებულ კვლევაში ადრეული წარუმატებლობის მაჩვენებელი 16 პროცენტი იყო და ავტორებმა დაასკვნეს, რომ მოკლე კურსის ერთადერთ პრეპარატად ის შეუფერებელი იყო. კომბინაციებმა უკეთესი შედეგი აჩვენა. 180 ბავშვზე ჩატარებულ რანდომიზებულ კვლევაში მეთილენის ლურჯისა და ამოდიაქინის კომბინაციამ 28-ე დღეს 95 პროცენტის კორექტირებულ პასუხს მიაღწია, ხოლო მეთილენის ლურჯის შემცველმა ორივე სქემამ მკვეთრად შეამცირა გამეტოციტების მატარებლობა თანმხლებ გადაცემის ანალიზში. მოგვიანებით 221 ბავშვზე ჩატარებულმა სამმაგი კომბინაციის კვლევამ გამეტოციტებზე ეფექტი დაადასტურა როგორც მიკროსკოპიით, ისე მოლეკულური გამოვლენით. ყველაზე თვალსაჩინო შედეგში საბოლოო მაჩვენებლად კოღოები გამოიყენეს: Mali-ში ჩატარებულ phase 2 კვლევაში მეთილენის ლურჯის სამდღიანმა დამატებამ მეორე დღისთვის კოღოების ინფიცირების უნარის მედიანურად 100 პროცენტით შემცირება გამოიწვია.

განიხილება სამი შესაძლო მექანიზმი და ისინი ერთ მექანიზმად არ უნდა გავაერთიანოთ. საცდელ მილში საღებავი თრგუნავს პარაზიტის ფერმენტ glutathione reductase-ს (Ki დაახლოებით 6.4 micromolar) და მონაწილეობს redox ციკლში, როგორც სუბსტრატი, რომელიც აღდგენით ეკვივალენტებს ამცირებს (ნაჩვენებია როგორც ადამიანის, ისე პარაზიტის reductase-ებზე). თუმცა პარაზიტები, რომლებსაც გენეტიკურად ეს ფერმენტი არ აქვთ, იმავე მგრძნობელობას ინარჩუნებენ, ამიტომ ეს მთელ მექანიზმს ვერ ხსნის, ხოლო ჰემის უტილიზაციის შეფერხების ძველი ჰიპოთეზა (რომელიც nanomolar სიძლიერესთან კორელირებდა) პაციენტებში დაუდასტურებელი რჩება. ზუსტი შეჯამება ასეთია: ადამიანებში რეალური ეფექტურობა არსებობს, ერთი საბოლოოდ დადგენილი სამიზნე — არა, და სტანდარტულ სამკურნალო სქემებში მისი როლი განსაზღვრული არ არის. სქემები და გადაცემის მონაცემები განხილულია მალარიის დროს მეთილენის ლურჯის გამოყენების ჩვენს მიმოხილვაში, ამიტომ ეს გვერდი მათ არ იმეორებს.

Babesia და Toxoplasma: ძლიერი მოქმედება კულტურაში, კლინიკაში — მონაცემების გარეშე

Babesia, მალარიის ერითროციტული ნათესავი, ლაბორატორიულ ჭურჭელში submicromolar კონცენტრაციებზე განადგურდა და ექსპოზიციის შემდეგ პარაზიტები ვეღარ მრავლდებოდნენ (Journal of Protozoology Research); მოგვიანებით ჩატარებულ სკრინინგში საღებავი დაახლოებით 0.2 micromolar მაჩვენებლით ყველაზე ძლიერ გამოცდილი აგენტად დასახელდა (Carvalho და კოლეგები, 2020). თაგვებში 50 mg/kg-მაც კი მხოლოდ სუსტი ინჰიბირება გამოიწვია, ხოლო ადამიანებში babesiosis-ზე კვლევა არ არსებობს.

Toxoplasma-ს შემთხვევაშიც იგივე სურათია. რამდენიმე ათწლეულის ინტერვალით ჩატარებულმა ორმა კულტურულმა კვლევამ გამრავლებადი ტაქიზოიტების submicromolar დათრგუნვა აჩვენა: 0.45 micromolar მაკროფაგებში 1989 წელს და დაახლოებით 0.30 micromolar ანტიმალარიულ სკრინინგში 2018 წელს. არც ერთ კვლევაში არ შეფასებულა ლატენტური ბრადიზოიტური ქსოვილოვანი ცისტა — კლინიკურად რთული სტადია — და ცხოველებზე ან ადამიანებზე მკურნალობის კვლევა ვერ მოიძებნა. ლაბორატორიულ ჭურჭელში მიღებული ტაქიზოიტების მაჩვენებელი ადამიანში მიმდინარე ინფექციის შესახებ მტკიცებულება არ არის.

Leishmania და ტრიპანოსომები: გაითვალისწინეთ სინათლე და თაგვის მოდელი

Leishmania-ზე არსებული ლიტერატურის დიდი ნაწილი სინამდვილეში ფოტოდინამიკურ თერაპიას ეხება, რაც საღებავის გადაყლაპვისგან განსხვავებული კონცეფციაა. ფოტოაქტივაციამ Leishmania amazonensis-ის წინააღმდეგ ინჰიბიტორული კონცენტრაცია დაახლოებით 100-დან 20 micromolar-მდე შეამცირა, ხოლო ადამიანური მტკიცებულებების მთელი მოცულობა შემოიფარგლება ერთი პაციენტით, რომლის დაზიანებებსაც ანტიმონით მკურნალობდნენ, ხოლო ერთ უბანზე დამატებით სინათლით გააქტიურებული საღებავი გამოიყენეს. ზაზუნებზე ჩატარებულ კვლევაში ადგილობრივი, სინათლით გააქტიურებული მკურნალობა სასარგებლო აღმოჩნდა, მაშინ როცა ინტრადერმალური საღებავი — არა (Sbeghen და კოლეგები, 2015). კანზე ადგილობრივად გამოყენებული საღებავი და წითელი სინათლე სისტემური თერაპია არ არის.

ტრიპანოსომებზე არსებული მონაცემები ამ მიმოხილვის ყველაზე სასარგებლო უარყოფით შედეგს შეიცავს: მეთილენის ლურჯმა Trypanosoma brucei in vitro გაანადგურა, მაგრამ ვერ განკურნა ინფიცირებული თაგვები 300 mg/kg პერორალურად ან 200 mg/kg ინექციით მიღებისას. Chagas disease-ის შემთხვევაში მტკიცებულებები ბიოქიმიურია და ეხება პარაზიტისთვის სპეციფიკურ ფერმენტ trypanothione reductase-ს (Buchholz და კოლეგები, 2008), ასევე სინათლით გაძლიერებულ განადგურებას in vitro (Barbosa და კოლეგები, 2020). ხელოვნურად დაბინძურებული პლაზმის სისხლის ბანკში დეზინფექცია (Gironés და კოლეგები, 2006) სისხლის პროდუქტებს ეხება და არა პაციენტების მკურნალობას. ტკიპებით გადამდები დაავადებების თემიდან მოსულ მკითხველებს უნდა ახსოვდეთ, რომ Lyme disease ბაქტერიული და არა პარაზიტული დაავადებაა; შესაბამისი მტკიცებულებები შეფასებულია Lyme disease-ის დროს მეთილენის ლურჯის შესახებ ჩვენს მიმოხილვაში.

ჭიები, ტრემატოდები და ნაწლავების „გაწმენდის“ მტკიცება

Schistosoma mansoni ჭიებს შორის ყველაზე დამაჯერებელი შემთხვევაა და მაინც არასაკმარისი: საღებავმა schistosomula 10 micromolar-ზე დაბალ კონცენტრაციაზე გაანადგურა, ხოლო ზრდასრული ფორმები — 10-დან 30 micromolar-მდე, მაგრამ ინფიცირებულ თაგვებში პარაზიტული დატვირთვა მხოლოდ დაახლოებით 60 პროცენტით შემცირდა და განკურნება არ დაფიქსირებულა. იმავე ნაშრომში ადამიანებზე ჩატარებული მცირე საპილოტე კვლევა სხვა პრეპარატების კომბინაციას ეხებოდა, ამიტომ ის ადამიანებში საღებავის კვლევად ვერ ჩაითვლება. Strongyloides-ის ლარვებისა და ზრდასრული ფორმების წინააღმდეგ დაახლოებით 4-დან 6 micromolar-მდე ინჰიბიტორული კონცენტრაციები ჭიაში საღებავის შეღწევას ემთხვეოდა, თუმცა პერორალურად დამუშავებულ თაგვებში ინფექციის მნიშვნელოვანი კონტროლი არ გამოვლენილა. ქეცისა და ტილების წინააღმდეგ ადამიანებში თერაპიული მტკიცებულებები ვერ მოიძებნა.

არც ერთი თანამედროვე კვლევა, შემთხვევათა სერია ან დამაჯერებელი შემთხვევის აღწერა არ აჩვენებს, რომ პერორალურად მიღებული მეთილენის ლურჯი ადამიანებში Giardia-ს, Entamoeba-ს, Strongyloides-ს ან ნაწლავურ ჰელმინთებს აღმოფხვრის. ინდექსირებულ ლიტერატურაში ყველაზე ახლოს დგას 1956 წლის ანგარიში ნაღვლის ბუშტის giardiasis-ზე, რომელშიც ხელმისაწვდომი დოზა ან გადამოწმებადი განკურნება არ არის. Giardia-ზე ორი თანამედროვე ნაშრომი ადვილად შეიძლება არასწორად იქნეს გაგებული: ერთში 1 პროცენტის საღებავი ტროფოზოიტების გამოსავლენად გამოყენებული შეღებვის საშუალება იყო, მეორეში კი განზავებული საღებავი სტანდარტული პრეპარატების შემდეგ შედეგის შესაფასებელი საღებავი იყო. საღებავი, რომელიც მიკროსკოპში პარაზიტს აფერადებს, არ არის პრეპარატი, რომელიც მას ნაწლავში კლავს. Trichomonas-ის შემთხვევაში ერთადერთი ცხოველური კვლევაც ისევ ფოტოდინამიკურია: ინფიცირებულ თაგვებში ვაგინალური საღებავი პლუს სინათლე (Fonseca და კოლეგები, 2019), და არა პერორალური „გაწმენდა“.

შედარება

რა შეცვლიდა ამ პასუხს

ხარვეზები იმდენად კონკრეტულია, რომ მათი ზუსტად ჩამოთვლა შეიძლება. 2026 წლის სექტემბრის მდგომარეობით, მეთილენის ლურჯზე არც ერთი რეგისტრირებული ინტერვენციული ადამიანური კვლევა არ მოიძებნა მალარიის გარდა რომელიმე პარაზიტისთვის, ამიტომ პირველი დაკარგული რგოლი Plasmodium-ის მიღმა ჩატარებული ნებისმიერი კონტროლირებული ადამიანური კვლევაა. მეორე, ლაბორატორიულ ჭურჭელში დღეების განმავლობაში შენარჩუნებული კონცენტრაციები ცხოველებში არაერთხელ აღმოჩნდა წარუმატებელი სწრაფი ელიმინაციის ან არასწორ კომპარტმენტში განაწილების გამო, რასაც ტრიპანოსომებისა და Strongyloides-ის თაგვის მოდელებზე მიღებული შედეგები აჩვენებს. მესამე, ფოტოდინამიკური შედეგები სისტემური მტკიცებულების სახით აღარ უნდა ციტირდებოდეს; საღებავი პლუს გაზომილი სინათლის დოზა ადგილობრივი დეზინფექციის კონცეფციაა, რომელსაც მიწოდების საკუთარი პრობლემა აქვს. მეოთხე, ნაწლავურ პარაზიტებზე მტკიცებებს სჭირდება პარაზიტოლოგიური საბოლოო მაჩვენებლები — ანუ განავალში ან ქსოვილში პარაზიტის გაქრობა კონტროლირებულ კოჰორტებში და არა სიმპტომებზე სუბიექტური შთაბეჭდილებები მრავალკომპონენტიანი „გაწმენდის“ პროტოკოლების დროს.

ორი უსაფრთხოების ფაქტორი ზღუდავს თვითნებურ ექსპერიმენტირებას. საღებავი უკუნაჩვენებია glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency-ის დროს ჰემოლიზის რისკის გამო, ხოლო ბავშვებში მალარიის ოთხი კვლევის გაერთიანებულმა ანალიზმა აჩვენა ჰემოგლობინის უფრო დიდი შემცირება სრულად დეფიციტურ ბავშვებში, როდესაც გამოყენებული ანტიპარაზიტული დოზა დაახლოებით 15 mg/kg per day იყო. ის ასევე ძლიერი შექცევადი monoamine oxidase A ინჰიბიტორია (serotonin toxicity-ის საფუძვლად არსებული მექანიზმი), რაც მიმდინარე მარკირებაში boxed warning-ის სახით არის მითითებული, ხოლო ლურჯ შარდს შეუძლია ავტომატიზებულ შარდის ტესტირებაში ჩარევა. დოზირების, სისუფთავისა და ურთიერთქმედებების საკითხები განხილულია მეთილენის ლურჯის გამოყენების ჩვენს პრაქტიკულ სახელმძღვანელოში.

მეთილენის ლურჯმა ანტიპარაზიტული რეპუტაცია რეალურად მალარიის წინააღმდეგ დაიმსახურა — რანდომიზებულ კვლევებში, სადაც საბოლოო მაჩვენებლებად კოღოებიც გამოიყენეს. ამის მიღმა ეს რეპუტაცია სხვა სფეროებზე გადატანილი ავტორიტეტია. სანამ კონკრეტული ორგანიზმისთვის კონტროლირებული ადამიანური კვლევა სხვას არ აჩვენებს, დასაბუთებული პოზიცია ვიწროა: ეს არის რეალური, გადაცემის დამბლოკავი ანტიმალარიული საშუალება, რომელიც ჯერ კიდევ კვლევის საგანია, ხოლო ყველა სხვა შემთხვევაში — ლაბორატორიული შედეგი, რომელიც ჯერ უნდა დაამტკიცოს, რომ ცოცხალ მასპინძელშიც მოქმედებს.