იწვევს თუ არა მეთილენის ლურჯი კიბოს? ტოქსიკოლოგიური მტკიცებულებები

მეთილენის ლურჯმა ხანგრძლივ ცხოველურ ექსპერიმენტებში სიმსივნეებთან დაკავშირებული სიგნალები გამოავლინა, ხოლო გენეტიკური დაზიანების რამდენიმე ლაბორატორიულ ტესტში დადებითი შედეგები აჩვენა. ეს აღმოჩენები ყურადღებას იმსახურებს. თუმცა ისინი არ ადგენს იმის ალბათობას, რომ კონკრეტული ექსპოზიციის შემდეგ ადამიანს კიბო განუვითარდება.

2016 წელს გამოქვეყნებულ IARC-ის შეფასებაში მეთილენის ლურჯი Group 3-ში მოათავსეს, რაც ნიშნავს, რომ ადამიანებში მისი კანცეროგენურობის კლასიფიცირება ვერ მოხერხდა. სამუშაო ჯგუფს ადამიანებში კიბოს შესახებ მონაცემები არ ჰქონდა და ცხოველური მტკიცებულებები შეზღუდულად შეაფასა. Group 3 არ ნიშნავს, რომ ნივთიერების უვნებლობა დამტკიცებულია. ასევე, ცხოველებში მიღებული შედეგი არ ნიშნავს, რომ ადამიანში ნებისმიერი ექსპოზიცია კიბოს დადასტურებული მიზეზია.

სამი კითხვა, რომლებსაც ცალ-ცალკე პასუხი სჭირდება

კანცეროგენურობა ეხება სიმსივნეების განვითარებას. ხანგრძლივ ცხოველურ კვლევას შეუძლია განსაზღვრული ექსპოზიციის შემდეგ სიმსივნეების განვითარების კანონზომიერებების გამოვლენა. გენოტოქსიკურობა ეხება გენეტიკური მასალის დაზიანებას ან მასთან დაკავშირებულ უჯრედულ მოვლენებს. მუტაციის ტესტში დადებითი შედეგი გამაფრთხილებელ სიგნალს იძლევა, მაგრამ ადამიანებში კიბოს შემთხვევებს პირდაპირ არ ითვლის. ადამიანისთვის რისკი ეხება რეალურ ექსპოზიციის პირობებში ზიანის ალბათობას.

ამ კითხვებს სხვადასხვა ტიპის გაზომვა სჭირდება. ბაქტერიული მუტანტების დათვლა, თაგვის სისხლის უჯრედების გამოკვლევა და ნეკროპსიისას სიმსივნეების დიაგნოსტირება ურთიერთშემცვლელი საბოლოო მაჩვენებლები არ არის. ასევე, სამკურნალო ექსპერიმენტი, რომელიც აჩვენებს, რომ ნივთიერება კიბოს უჯრედებს აზიანებს, არ ადგენს, შეუძლია თუ არა განმეორებით ექსპოზიციას ჯანმრთელ ქსოვილში სიმსივნის წარმოშობის ინიცირება. კიბოს კვლევაში მეთილენის ლურჯის შესახებ ცალკე განხილვა მკურნალობასთან დაკავშირებულ მტკიცებებს ეხება.

კვლევების შედარება: რეალური ქრონიკული ექსპოზიციები

ძირითად ექსპერიმენტში გამოიყენეს მეთილენის ლურჯის ტრიჰიდრატი, რომელიც 0.5% წყალხსნარ მეთილცელულოზაში იყო მომზადებული და პერორალური ზონდირებით შეჰყავდათ — ეს არის გაზომილი რაოდენობის შეყვანა კუჭში მილის საშუალებით. ქრონიკული კვლევის თითოეულ დოზის ჯგუფში თითოეული სახეობის 50 მამრი და 50 მდედრი იყო. Auerbach-ისა და კოლეგების კვლევის ანგარიშის მიხედვით, ნივთიერებას ორი წლის განმავლობაში, კვირაში ხუთი დღე აძლევდნენ.

ცხრილში შენარჩუნებულია NTP-ის სახეობების მიხედვით ჩამოყალიბებული დასკვნები. რაოდენობები აღნიშნავს სატესტო მასალის მილიგრამებს ცხოველის სხეულის მასის თითო კილოგრამზე დოზირების დღეებში და არ წარმოადგენს ადამიანისთვის რეკომენდაციებს. ნულოვანი დოზის მქონე ცხოველები მხოლოდ მატარებელ ხსნარს იღებდნენ.

მოდელი	დოზის ჯგუფები, mg/kg	შეყვანის გზა და ხანგრძლივობა	NTP-ის დასკვნა და შესაბამისი აღმოჩენა
მამრი F344/N ვირთხები	0, 5, 25, 50	პერორალური ზონდირება; კვირაში ხუთი დღე; ორი წელი	გარკვეული მტკიცებულება: გაიზარდა პანკრეასის კუნძულოვანი უჯრედების ადენომების და ადენომა/კარცინომის კომბინირებული მაჩვენებელი.
მდედრი F344/N ვირთხები	0, 5, 25, 50	იგივე სქემა	ამ პირობებში კანცეროგენული აქტივობის მტკიცებულება არ გამოვლენილა.
მამრი B6C3F1 თაგვები	0, 2.5, 12.5, 25	პერორალური ზონდირება; კვირაში ხუთი დღე; ორი წელი	გარკვეული მტკიცებულება: გაიზარდა წვრილი ნაწლავის კარცინომის და ადენომა/კარცინომის კომბინირებული მაჩვენებელი. ავთვისებიანი ლიმფომაც შესაძლოა დაკავშირებული ყოფილიყო.
მდედრი B6C3F1 თაგვები	0, 2.5, 12.5, 25	იგივე სქემა	არაერთმნიშვნელოვანი მტკიცებულება: ავთვისებიანი ლიმფომის შემთხვევების მცირე ზრდა.

„გარკვეული მტკიცებულება“ NTP-ის კატეგორიაა დადებითი ექსპერიმენტული აღმოჩენისთვის, რომლის მტკიცებულების ძალა „მკაფიო მტკიცებულებაზე“ ნაკლებია. „არაერთმნიშვნელოვანი“ გაურკვეველ აღმოჩენას აღწერს. ეს კატეგორიები მტკიცებულების სიძლიერეს გამოხატავს და არა რისკის პროცენტულ მაჩვენებელს ან კანცეროგენის მოქმედების სიძლიერის რეიტინგს.

მამრ ვირთხებში შედეგი დოზის ზრდასთან ერთად თანმიმდევრულად არ მატულობდა. პანკრეასის კუნძულოვანი უჯრედების ადენომა ან კარცინომა დაფიქსირდა 4/50 საკონტროლო ცხოველში და დოზების ზრდის შესაბამისად 9/50, 14/50 და 8/50 ცხოველში. გამოქვეყნებულ ნაშრომში სტატისტიკური მნიშვნელობა მხოლოდ საშუალო დოზისთვისაა მითითებული. ამიტომ შედეგის მარტივი, სწორხაზოვანი ინტერპრეტაცია არაზუსტია; თუმცა ეს არ ადასტურებს, რომ ყველაზე მაღალი დოზა დამცავი იყო. ადენომა კეთილთვისებიანი სიმსივნეა, ხოლო კარცინომა — ავთვისებიანი. კომბინირებული საბოლოო მაჩვენებელი ისე არ უნდა აღიწეროს, თითქოს მასში დათვლილი ყველა სიმსივნე კიბო იყო.

რატომ ჟღერს სხვადასხვა შეჯამება ურთიერთსაწინააღმდეგოდ

PROVAYBLUE-ის მოქმედ დანიშნულების ინფორმაციაში აღწერილია მამრ ვირთხებში პანკრეასის აღმოჩენები, მაგრამ თაგვებში პრეპარატთან დაკავშირებული ნეოპლაზიური აღმოჩენები მითითებული არ არის. კვლევის ნაშრომში ნათქვამია, რომ თაგვებში ნეოპლაზიური შემთხვევების ზრდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო, თუმცა დადებითი ტენდენციები აღინიშნა. ამის მიუხედავად, NTP-მ თაგვებისთვის ზემოთ ნაჩვენები კატეგორიები განსაზღვრა.

IARC-ის ცხოველური კვლევების ანალიზი მნიშვნელოვან სტატისტიკურ განსხვავებას განმარტავს: მამრ თაგვებში ნაწლავის აღმოჩენებს დოზის მიხედვით მნიშვნელოვანი ტენდენცია ჰქონდა, თუმცა თითოეული დოზირებული ჯგუფი საკონტროლო ჯგუფთან წყვილობრივ შედარებაში მნიშვნელოვანი არ ყოფილა. დოზების მასშტაბით საერთო კანონზომიერების ტესტირება განსხვავდება თითოეული ჯგუფის ცალკე ტესტირებისგან. მკითხველმა უნდა შეინარჩუნოს წყაროს ზუსტი ფორმულირება და ეს შედეგები არ დაიყვანოს არც ფრაზამდე „თაგვებს კიბო განუვითარდათ“ და არც „თაგვების კვლევა უარყოფითი იყო“. არცერთი მათგანი ადამიანებში კიბოს გაზომილ სიხშირეს არ გვაწვდის.

კვლევების შედარება: გენეტიკური დაზიანების საბოლოო მაჩვენებლები

NTP Technical Report 540-ის გენეტიკური ტოქსიკოლოგიის განყოფილებაში ექსპერიმენტების განსხვავებული ნაკრებია აღწერილი. S9 არის ღვიძლის ფერმენტების შემცველი ლაბორატორიული ნარევი, რომელიც მეტაბოლური აქტივაციის მოდელირებისთვის გამოიყენება. მისი გამოყენება უჯრედულ ტესტს მთლიანი ორგანიზმის ექსპოზიციის კვლევად არ აქცევს.

სატესტო სისტემა	რეალური ექსპოზიციის პირობები	გაზომილი საბოლოო მაჩვენებელი და შედეგი
ბაქტერიული მუტაციის ტესტები, მეორე გამოცდილი პარტია	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; ვირთხის ღვიძლის S9-ით და მის გარეშე	გამოცდილი შტამების მუტაციების რაოდენობა გაიზარდა.
კულტივირებული ჩინური ზაზუნის საკვერცხის უჯრედები	დაძმობილებული ქრომატიდების გაცვლის ტესტირება მოიცავდა 0.17–2.5 µg/mL-ს S9-ის გარეშე და 5 µg/mL-მდე S9-ით; ქრომოსომული აბერაციების ტესტირებაში გამოიყენებოდა 4.7–22 µg/mL	დადებითი შედეგები დაძმობილებული ქრომატიდების გაცვლასა და ქრომოსომულ აბერაციებზე.
მამრი თაგვები, მწვავე ექსპერიმენტი	ერთჯერადი ინტრაპერიტონეალური ინექცია: 25, 50 ან 150 mg/kg; ნიმუშები 48 საათზე	ძვლის ტვინში ან სისხლში მიკრობირთვიანი ერითროციტების რაოდენობა არ გაზრდილა.
მამრი და მდედრი თაგვები, განმეორებითი ექსპერიმენტი	პერორალური ზონდირება: 25, 50, 100 ან 200 mg/kg; კვირაში ხუთი დღე სამი თვის განმავლობაში	პერიფერიულ სისხლში მიკრობირთვიანი ერითროციტების რაოდენობა არ გაზრდილა.

მიკრობირთვი არის მცირე დამატებითი ბირთვული წარმონაქმნი, რომელიც უჯრედის გაყოფის დროს ქრომოსომის გაწყვეტას ან დაკარგვას შეიძლება ასახავდეს. სისხლის უჯრედების უარყოფითი ტესტი პასუხობს ამ კონკრეტულ კითხვას იმ უჯრედებში, რომლებიდანაც ნიმუშები აიღეს. ის ვერ გამორიცხავს ყველა ტიპის DNA-ის დაზიანებას ყველა ორგანოში. საპირისპიროდ, კულტივირებულ უჯრედებში დადებითი ტესტი არ გვიჩვენებს, რა კონცენტრაციას მიაღწია ნივთიერებამ ადამიანის ქსოვილებში.

დანიშნულების ინფორმაციაშიც იგივე საერთო სურათია აღწერილი: დადებითი ბაქტერიული და კულტივირებული უჯრედების ტესტები, ხოლო თაგვებში მიკრობირთვის ტესტები — უარყოფითი. მეთილენის ლურჯის უბრალოდ „გენოტოქსიკურად“ ან „არაგენოტოქსიკურად“ მოხსენიება ინტერპრეტაციისთვის მნიშვნელოვან ინფორმაციას კარგავს.

რას ნიშნავს ეს ადამიანში ექსპოზიციისთვის

ეს კვლევები ადამიანებისთვის კიბოს რისკის მხრივ უსაფრთხო დღიური ზღვრის ვალიდირებულ მნიშვნელობას არ გვაწვდის. ვირთხის დოზის სხეულის მასის კოეფიციენტზე გაყოფა ვერ მოაგვარებს შეწოვის, მეტაბოლიზმის, შეყვანის გზის, ექსპოზიციის სიხშირისა და მთელი სიცოცხლის განმავლობაში ხანგრძლივობის განსხვავებებს. ამ გზით მიიღება მხოლოდ გადაყვანილი რაოდენობა და არა უსაფრთხოების მტკიცებულება.

ორწლიანი ზონდირების ექსპერიმენტი და ხანმოკლე, სამედიცინო ზედამხედველობით ჩატარებული ინტრავენური მკურნალობა სხვადასხვა კითხვას პასუხობს. ეს განსხვავება პირდაპირ რიცხვით ექსტრაპოლაციას ზღუდავს; თუმცა ცხოველებში მიღებულ შედეგებს არ აუქმებს. სასარგებლო შეფასება იწყება ზუსტი ნაერთისა და ფორმულაციის, რაოდენობის, შეყვანის გზის, სიხშირის, ხანგრძლივობისა და გამოყენების მიზეზის განსაზღვრით. „რამდენიმე წვეთი“ არც კონცენტრაციას და არც გაზომილ მოცულობას არ მიუთითებს.

თუ მეთილენის ლურჯი სამედიცინო მიზეზით იქნა გამოყენებული, მხოლოდ სიმსივნეებთან დაკავშირებული აღმოჩენებით ვერ განისაზღვრება, აღემატებოდა თუ არა ამ მკურნალობის სარგებელი მის რისკებს. თუ განიხილება განმეორებითი არჩევითი გამოყენება, გაუზომავი გრძელვადიანი კიბოს რისკი ნულად არ უნდა იყოს აღწერილი. უფრო უშუალო საკითხები, მათ შორის წამლებთან ურთიერთქმედება და ჰემოლიზისადმი მგრძნობელობა, განხილულია გვერდით ეფექტებსა და უკუჩვენებებში.

დამატებითი მასალისთვის გამოიყენეთ კვლევების ბიბლიოთეკა, რათა ერთმანეთისგან განასხვაოთ ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები, ცხოველური ექსპერიმენტები და უჯრედული კვლევები. თითოეული ნაშრომისთვის მთავარი კითხვაა, რა სახის ექსპოზიცია შეისწავლა და რეალურად რა შედეგი გაზომა.