Inndælingar með metýlenbláu við bakverkjum frá brjóskþófum: niðurstöður rannsóknanna

Mjóbaksverkir eru einkenni, ekki sjúkdómsgreining. Sá greinarmunur ræður því hvort fullyrðing um metýlenblátt við bakverkjum hefur yfirhöfuð merkingu.

Við flesta bakverki er ekki hægt að benda af öryggi á einn tiltekinn vef sem orsök. Verkir frá brjóskþófa eru afmarkaðri skýring. Hún felur í sér að verkurinn komi frá taugaendum inni í einum ákveðnum brjóskþófa milli hryggjarliða, yfirleitt þar sem sprungur hafa myndast í ytri trefjahringnum og gert litlum taugum og bólguboðum kleift að berast inn á við. Hugmyndin er einföld í orði en erfið að sanna, því margir slitnir brjóskþófar sem sjást á segulómun valda engum verkjum. Myndgreining ein og sér getur ekki fundið sökudólginn.

Þess vegna hófust báðar rannsóknirnar sem hér er fjallað um með verkjaörvandi brjóskþófaskuggarannsókn. Undir röntgengegnumlýsingu er nál sett í kjarnann í miðju brjóskþófa sem grunur beinist að, skuggaefni er dælt inn við stýrðan þrýsting og læknirinn spyr einfaldrar spurningar: Endurskapar þrýstingurinn í þessum brjóskþófa þinn venjulega verk? Að minnsta kosti einn aðliggjandi brjóskþófi er prófaður til samanburðar og ætti ekki að valda verkjum. Aðeins sjúklingar með brjóskþófa sem endurskapar verkinn og samanburðarþófa sem veldur ekki verkjum komast áfram. Þetta er ífarandi skref við val þátttakenda og mótar allt sem á eftir kemur.

Lesendur sem þekkja lítið til metýlenblás sem efnis gera stundum ráð fyrir að inndælingin sem rannsökuð var í þessum rannsóknum tengist því að drekka bláan vökva. Svo er ekki. Við inndælingu metýlenblás í brjóskþófa eru um 10 mg af litarefni sett beint inn í einn brjóskþófa sem þegar hefur verið greindur sem uppspretta verkja. Tilgátan snerist um staðbundna verkun: litarefnið gæti eytt eða dregið úr virkni litlu taugaendanna í sprungum trefjahringsins og minnkað staðbundna bólgu. Sá verkunarháttur, ef hann er til staðar, er háður beinni snertingu inni í þeim brjóskþófa.

Aðferðin í báðum rannsóknunum

Gagnlegt er að ímynda sér lokað hólf með einum inngangi. Hólfið er brjóskþófinn. Inngangurinn er nál sem er stýrt með röntgengegnumlýsingu, yfirleitt aftan frá og til hliðar. Þegar staðsetningin hefur verið staðfest er rannsóknarvökvanum dælt hægt inn í kjarnann.

Í báðum rannsóknunum var einnig öðru efni dælt inn í brjóskþófann. Í fyrri rannsókninni var gefið 1 mL af 1 prósent metýlenbláu og síðan 1 mL af 2 prósent lídókaíni. Í síðari rannsókninni var gefið 1 mL af metýlenbláu með styrkleikann 10 mg í hverju mL ásamt 0.5 mL af 2 prósent lídókaíni og 0.5 mL af skuggaefni. Samanburðurinn var því aldrei milli inndælingar og engrar aðgerðar. Í báðum hópum var nál komið fyrir, þrýstingur aukinn í brjóskþófanum og staðdeyfilyf gefið inn í hann. Eini fyrirhugaði munurinn var metýlenblátt annars vegar og saltvatn hins vegar. Nánari þekking á því hvernig metýlenblátt verkar í frumum hjálpar til við að skýra hvers vegna rannsakendur töldu staðbundin áhrif trúverðug, en trúverðugleiki er ekki sönnun.

Þetta skiptir máli þegar svörun samanburðarhópsins er metin. Allur bati í samanburðarhópi hér felur í sér áhrifin af umgjörð inngrips á hrygg, lídókaíninu, náttúrulegum gangi verkjanna og væntingum um verkjaléttingu.

Fyrri rannsóknin með jákvæðu niðurstöðuna

Í slembirannsókn Peng og samstarfsfólks frá 2010 tóku þátt 72 fullorðnir með langvinna áslæga mjóbaksverki án taugaverkja í fótleggjum. Einkenni höfðu varað í meira en 6 mánuði þrátt fyrir sjúkraþjálfun ásamt meðferð með bólgueyðandi lyfjum eða ópíóíðum. Segulómun sýndi slit í brjóskþófum en varðveitta hæð þeirra. Þátttakendur höfðu ekki áður farið í aðgerð á lendhrygg og höfðu jákvæða brjóskþófaskuggarannsókn með neikvæðum aðliggjandi samanburðarþófa. Þrjátíu og sex fengu metýlenblátt ásamt lídókaíni í brjóskþófa. Þrjátíu og sex fengu saltvatn ásamt lídókaíni. Sjúklingar og þeir sem mátu niðurstöðurnar vissu ekki hvaða meðferð hafði verið gefin. Ekki var hægt að blinda þann sem framkvæmdi inndælinguna þar sem litarefnið er blátt.

Eftirfylgdin var löng: 6, 12 og 24 mánuðir. Endapunktar voru verkir á tölukvarða frá 0 til 100, færniskerðing á Oswestry-færniskerðingarkvarðanum frá 0 til 100, auk ánægju, notkunar verkjalyfja og fylgikvilla. Birtar niðurstöður sýndu óvenjumikinn mun. Meðaltal verkja lækkaði úr um 72 í um 20 í metýlenbláa hópnum eftir 24 mánuði, en í samanburðarhópnum fór það úr um 67 í um 60. Færniskerðing minnkaði úr um 48 í um 13 með metýlenbláu, á meðan nánast engin breyting varð í samanburðarhópnum. Eftir 24 mánuði sögðust 33 af 36 meðhöndluðum sjúklingum vera ánægðir eða fullkomlega ánægðir, samanborið við 5 af 35 í samanburðarhópnum. Flestir meðhöndluðu sjúklinganna sögðust ekki nota verkjalyf. Engin sýking í brjóskþófa eða taugaskaði var tilkynntur á eftirfylgdartímanum. Höfundarnir lýstu meðferðinni sem öruggri, árangursríkri og lítið ífarandi í skýrslu sinni um rannsóknina með lyfleysusamanburði.

Svo stór niðurstaða frá einu rannsóknarsetri og 72 völdum sjúklingum er einmitt þess eðlis að kallað er eftir óháðri endurtekningu.

Fjölsetra endurtekningin

IMBI-rannsókn Kallewaard og samstarfsfólks var hönnuð sem endurtekning á fjórum rannsóknarsetrum í Hollandi. Áttatíu og fjórir sjúklingar voru skráðir til þátttöku og 81 skilaði slembiröðuðum gögnum sem hægt var að greina: 40 fengu metýlenblátt og 41 lyfleysu. Aftur var krafist langvinnra áslægra verkja sem samræmdust verkjum frá brjóskþófa. Að þessu sinni þurftu verkirnir að hafa varað í að minnsta kosti 6 mánuði, meðferð án inngripa að hafa skilað ófullnægjandi árangri og verkir í sitjandi stöðu að vera að minnsta kosti 5 af 10. Segulómun frá síðasta ári þurfti að útiloka mikla hæðarskerðingu, meiri en 50 prósent. Sjúklingar fengu fyrst deyfingu við smáliði hryggjar til að útiloka verki frá þeim og síðan staðlaða brjóskþófaskuggarannsókn við stýrðan þrýsting, með aðliggjandi samanburðarþófa og skýrum þrýstimörkum. Inngripið var framkvæmt á skurðstofu með fyrirbyggjandi sýklalyfjagjöf og hægum, stýrðum inndælingarhraða. Samanburðarhópurinn fékk aftur saltvatn ásamt lídókaíni og skuggaefni.

Aðalendapunkturinn var árangur meðferðar eftir 6 mánuði, skilgreindur sem að minnsta kosti 30 prósent lækkun á meðaltali verkjamats sem safnað var yfir fjóra daga, ásamt heildarmati á breytingu. Aukamælingar voru meðal annars Oswestry-færniskerðing, lífsgæðakvarðar, eðli verkja, notkun verkjalyfja og aukaverkanir. Sjúklingar í lyfleysuhópnum sem enn höfðu verki gátu fengið metýlenblátt eftir 6 mánuði. Hreina slembiraðaða samanburðinum lýkur því eftir 6 mánuði í stað þess að halda áfram í 12 eða 24 mánuði.

Eftir 6 mánuði hafði meðaltal verkja lækkað um 1.4 stig á kvarða frá 0 til 10 með metýlenbláu og um 1.2 stig í samanburðarhópnum, með p-gildið 0.671 fyrir mun milli hópa. Hlutfall þeirra sem svöruðu meðferð var 35.0 prósent á móti 26.8 prósent, p = 0.426. Færniskerðing batnaði um 7.8 stig á móti 5.5 stigum, p = 0.459. Hlutfall þeirra sem greindu frá heildarbata var nánast eins. Tímabundin atvik, svo sem auknir verkir eða leiðniverkir, komu fram í báðum hópum án marktæks munar milli þeirra. Í skýrslu sinni um fjölsetra rannsóknina komust höfundarnir að þeirri niðurstöðu að gögnin styddu ekki að mælt væri með inndælingu metýlenblás í brjóskþófa við langvinnum verkjum frá brjóskþófum.

Samanburður rannsóknanna

Eitt viðbótaratriði kemur í veg fyrir rugling. Sumar samantektir tengja þessar rannsóknir við tiltekin mörk á Pfirrmann-flokkun. Þau mörk komu úr lítilli hollenskri forrannsókn, ekki úr þátttökuskilyrðum annarrar hvorrar slembirannsóknarinnar sem teknar eru saman hér að ofan.

Hvernig ber að túlka ósamræmið?

Tvær heiðarlega framkvæmdar rannsóknir geta skilað ólíkum niðurstöðum án þess að svik séu að baki annarri hvorri. Munurinn sem skiptir máli felst í nákvæmni við val þátttakenda, stöðlun framkvæmdar, takmörkunum blindunar, stærð úrtaks og skilgreiningu endapunkta.

Peng valdi afmarkaðan hóp á einu rannsóknarsetri og fylgdi honum í tvö ár án þess að þátttakendur færðu sig milli meðferðarhópa. Það gerir sterk áhrif auðveld að greina en einnig auðveld að ofmeta ef val sjúklinga, samhliða meðferðir eða væntingar voru ólíkar milli hópa á þann hátt sem skýrslan náði ekki utan um. Sá sem framkvæmdi inndælinguna vissi hvaða meðferð var gefin. Það er óhjákvæmilegt með blátt litarefni en er samt veikleiki. IMBI notaði mörg rannsóknarsetur, strangari þrýstingsskilyrði, skimun fyrir verkjum frá smáliðum, staðlaðan inndælingarhraða og fyrirfram ákveðna skilgreiningu á svörun eftir 6 mánuði. Slík rannsóknarhönnun er síður líkleg til að skila öfgakenndri niðurstöðu fyrir tilviljun, en hún svarar einnig spurningu um styttra tímabil. Hún segir ekkert með traustum hætti um slembiraðaðar niðurstöður eftir 24 mánuði þar sem samanburðarhópurinn mátti skipta yfir í virku meðferðina eftir 6 mánuði.

Fyrir sjúkling eða heilbrigðisstarfsfólk er skynsamlegt að túlka þetta varlega. Ein lítil, snemma gerð rannsókn sýndi mjög mikinn og viðvarandi ávinning. Stærri og stöðluð endurtekning sýndi aðeins lítinn, ómarktækan viðbótarávinning umfram samanburðarinngrip sem þegar fól í sér lídókaín. Þetta mynstur dregur úr trú á árangur frekar en að staðfesta hann. Sá sem fær boð um inndælingu metýlenblás í brjóskþófa ætti að spyrja hvaða valskilyrði meðferðarstaðurinn notar, hvort krafist sé brjóskþófaskuggarannsóknar og samanburðarþófa, hvaða öðrum efnum sé dælt inn samtímis, hvaða árangurshlutfalli staðurinn segist ná eftir 6 mánuði út frá fyrirfram ákveðinni skilgreiningu á verkjum og hvernig fylgikvillar og eftirfylgd séu skráð. Þess er virði að lesa bakgrunnsupplýsingar um öryggisspurningar við notkun metýlenblás áður en nokkurt ífarandi inngrip er fyrirhugað, sem og víðara samhengi um það sem klínískar rannsóknir á metýlenbláu hafa sýnt og ekki sýnt.

Hvers vegna þetta styður ekki dropa eða gúmmíklumpa til inntöku

Íkomuleiðin er hluti af meðferðinni. Þessar rannsóknir prófuðu litarefni sem var sett inn í valinn brjóskþófa. Metýlenblátt sem er gleypt fer um meltingarveginn inn í blóðrásina og berst til vefja í mun lægri og síður markvissum styrk. Engin mæling í þessum rannsóknum sýnir að skammtur til inntöku nái sama styrk eða dvelji jafn lengi inni í einum brjóskþófa í lendhrygg. Jafnvel þótt áhrifin af inndælingu í brjóskþófa hefðu verið staðfest með skýrum hætti í endurtekningu væri samt ekki hægt að yfirfæra þau á drykk, dropa eða gúmmíklump án sérstakrar rannsóknar með þeirri íkomuleið, þeim skammti og þeim sjúklingahópi með verki.

Ekki er heldur hægt að yfirfæra öryggið. Þegar efnið berst um allan líkamann fylgja því milliverkanir á kerfisstigi, þar á meðal vel skjalfest milliverkun við serótónínvirk lyf. Staðbundið inngrip í brjóskþófa og dagleg inntaka um munn fela í sér ólíka útsetningu og ólíka áhættu. Nánar er fjallað um þetta í gögnum um lyfjamilliverkanir metýlenblás.

Niðurstaðan er afmörkuð. Fyrri rannsókn á inndælingu metýlenblás í brjóskþófa greindi frá sláandi verkjaléttingu í allt að tvö ár. Síðari fjölsetra endurtekning með lyfleysusamanburði staðfesti hana ekki eftir sex mánuði. Hvorug niðurstaðan er sönnun þess að metýlenblátt til inntöku hjálpi við bakverkjum.