Hvers vegna er erfitt að blinda rannsóknir með metýlenbláu

Þrettán sjálfboðaliðar gleypa hver sitt ógagnsæja hylki, leggjast í myndgreiningartæki og leysa minnisverkefni. Enginn í herberginu veit hver fékk lyfið. Í rannsóknarskýrslunni er rannsóknarsniðinu lýst sem tvíblindu og á því augnabliki er lýsingin rétt. Síðan fara allir heim og allir þátttakendur sem fengu metýlenblátt pissa bláu þvagi. Var rannsóknin blinduð? Heiðarlega svarið er afmarkaðra en heitið gefur til kynna: hún var blinduð þegar sumar mælingar voru gerðar en ekki þegar aðrar fóru fram. Þessi greinarmunur er kjarni umfjöllunar um blindun klínískra rannsókna með metýlenbláu.

Leynd við lyfjagjöf er ekki blindun út eftirfylgdina

Blindun, sem aðferðafræðingar kalla í vaxandi mæli hulu, felur í sér að þeir sem gætu skekkt niðurstöður vita ekki hvaða meðferð þátttakendum hefur verið úthlutað. Þrír hópar skipta máli: þátttakendur, starfsfólk sem á samskipti við þá og þeir sem meta útkomurnar. Slembun ásamt ógagnsæju hylki heldur úthlutuninni leyndri þegar lyfið er tekið. Þar hætta flestir lesendur að hugsa málið lengra og það eru mistökin.

Blátt litarefni lætur upplýsingar leka með tímanum og hver leki nær til ólíks hóps á ólíkum tíma. Hylkið felur litinn þegar því er kyngt. Nokkrum klukkustundum síðar sýnir þvagið þátttakandanum hann. Vöktunartæki geta sýnt starfsfólki hann fyrr. Rétta spurningin um samanburð metýlenblás við lyfleysu er því ekki hvort rannsóknin hafi almennt verið blinduð. Hún er hver vissi hvað og hvenær, í samhengi við hverja mælingu.

Hvað kemur upp um úthlutunina

Vísbendingarnar eru líkamlegar, skammtaháðar og vel skráðar:

Blátt eða blágrænt þvag. Þetta er helsta vísbendingin við lága skammta til inntöku. Hún kemur fram innan nokkurra klukkustunda frá inntöku og varir yfirleitt í um einn dag. Í rannsókninni á starfrænni myndgreiningu í San Antonio sögðust allir sem fengu metýlenblátt hafa pissað bláu þvagi eftir að hafa yfirgefið myndgreiningarstöðina, en enginn í lyfleysuhópnum tilkynnti um litabreytingu. Litabreytingin í þvaginu kom fram eftir myndgreininguna og það skiptir máli, eins og verður ljóst hér á eftir.

Bláar hægðir og blá tunga. Þetta kemur fram í stuttan tíma eftir inntöku og er sýnilegt þátttakendum og öllum sem skoða þá.

Litun húðar og augnhvítu. Við hærri skammta í bláæð litar litarefnið húð og augnhvítu sýnilega. Þessi vísbending nær til starfsfólks meðan á heimsókninni stendur, ekki aðeins til þátttakandans eftir á.

Truflun skynjara. Metýlenblátt gleypir ljósið sem súrefnismettunarmælar nota, þannig að mælingar á súrefnismettun verða óáreiðanlegar meðan á innrennsli stendur. Í rannsókn King's College á blóðflæði í heila gat rannsóknarteymið ekki fylgst með súrefnismettun af nákvæmlega þessari ástæðu. Það þýðir að starfsfólk við rúm þátttakenda fékk vísbendingu frá mælitæki um að eitthvað væri öðruvísi.

Takið eftir ósamhverfunni: allt sem litarefnið afhjúpar bendir í sömu átt. Þátttakandi með blátt þvag kemst að því að hann fékk lyfið. Þátttakandi með eðlilegt þvag kemst aðeins að því að hann fékk líklega lyfleysuna í samanburðinum við metýlenblátt, nema lyfleysan sjálf hafi verið hönnuð til að lita þvag, sem þær sem hafa verið prófaðar hingað til gera ekki.

Hvað hefur í raun verið reynt í rannsóknum

Aðferðakaflar myndgreiningarrannsóknanna eru bestu dæmin, því þar er mótvægisaðgerðunum lýst í óvenjumiklum smáatriðum. Lesendur sem fylgjast með rannsóknargögnum um lága skammta þekkja þessar rannsóknir úr umfjöllun um minni.

Í rannsóknunum tveimur í San Antonio var heilbrigðum fullorðnum slembiraðað til að fá 280 mg af metýlenbláu af USP-gæðaflokki til inntöku (um 4 mg/kg) eða lyfleysu úr matarlitnum FD&C Blue No. 2, í ógagnsæjum hylkjum með tafarlausri losun. Litaða lyfleysan líktist innihaldi lyfjahylkisins við inntöku en litaði ekki þvag, svo eftirlíkingin brást einmitt þar sem mestu skipti. Rannsóknarteymið að baki Radiology-rannsókninni vissi þetta og bætti því við verklagsreglum um hegðun: þátttakendur voru beðnir um að pissa áður en þeir tækju hylkið og ekki aftur fyrr en eftir myndgreininguna, sérstaklega til að koma í veg fyrir að litun þvags raskaði blinduninni. Sérstakur rannsóknarhjúkrunarfræðingur varðveitti slembunarlykilinn í ílátum með raðmerkingum og tók engan annan þátt í rannsókninni. Samkvæmt skýrslunni um fjölþætta myndgreiningu var blindun þátttakenda, hjúkrunarfræðinga og matsaðila viðhaldið þar til greiningunni var lokið. Í tengdri rannsókn á tengslum heilasvæða var notað sama rannsóknarsnið og sömu eftirköstum lýst: aðeins metýlenblái hópurinn tók eftir tímabundinni litabreytingu í þvagi eftir að hafa yfirgefið stöðina.

Í rannsókn King's College var farin önnur og hreinskilnari leið. Átta heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu hver um sig innrennsli með glúkósalyfleysu og tvo skammta af metýlenbláu í bláæð (0.5 og 1 mg/kg) á aðskildum dögum í slembinni röð. Rannsóknarsniðinu er lýst sem einblindu, með samanburði innan hvers þátttakanda: rannsakendur vissu hvað var gefið með innrennsli og hver þátttakandi var sitt eigið viðmið milli heimsókna, eins og lýst er í greininni um blóðflæði og efnaskipti. Með bláu litarefni í bláæð var ekki látið sem þátttakendur gætu haldist blindaðir milli heimsókna.

Eldri geðlæknisfræðilegar heimildir sýna þriðju leiðina: lágan skammt sem virkt viðmið. Tveggja ára víxlrannsókn á metýlenbláu við geðhvarfageðrofi notaði 15 mg á dag sem viðmið á móti um 300 mg á dag. Þetta atriði er rakið í umræðukafla greinarinnar um blóðflæði og efnaskipti. Í síðari rannsóknum á afleiðu metýlenblás við Alzheimer-sjúkdómi var notaður lágur skammtur sem upphaflega átti að vera viðmið, en hann reyndist hafa áhrif eins og meðferð. Lágskammtaviðmið líkir mun betur eftir aukaverkunum og sýnilegum vísbendingum en óvirkt hylki, en því fylgir mikilvæg takmörkun: rannsóknin getur aðeins metið muninn á skömmtum, aldrei áhrif lyfsins í samanburði við enga lyfjagjöf.

Skýrasta prófið á hugmyndinni um litaða lyfleysu kemur úr rannsókn á áfallastreituröskun þar sem 260 mg af metýlenbláu til inntöku voru borin saman við lyfleysu úr indígókarmíni í hylkjum sem litu eins út. Þátttakendur voru jafnvel hvattir til að drekka vatn til að draga úr lituninni. Samt tilkynntu 95.6 prósent metýlenbláa hópsins um litabreytingu í þvagi, samanborið við 21.1 prósent lyfleysuhópsins, í rannsókn Telch og samstarfsfólks á slokknun óttaviðbragða. Litarefni í hylkinu líkir eftir lyfjaforminu. Það líkir ekki eftir upplifun þátttakandans.

Samanburður á rannsóknaraðferðum: hvað hver aðili gat séð

Þessi tafla er greinin í samþjöppuðu formi. Lesið hverja röð sem tímalínu, ekki einkunn.

Tvö mynstur skera sig úr. Í fyrsta lagi gerði engin rannsóknanna þriggja formlega athugun á árangri blindunar, svo sem að biðja þátttakendur í lokin að giska á hvaða meðferð þeir hefðu fengið. Uppgefin blindun er lýsing á verklagi; ágiskunarprófun er vísbending um árangur og slík vísbending er ekki til staðar. Þessi skortur er almennur, ekki sértækur fyrir þetta litarefni: í yfirliti yfir 191 rannsókn með lyfleysuviðmiði kom fram að aðeins um 2 prósent mátu árangur blindunar bæði hjá þátttakendum og hjá rannsakendum eða matsaðilum, eins og Fergusson og samstarfsfólk greindu frá. Í öðru lagi bjargar tímasetningin hluta fullyrðingarinnar í rannsóknunum með inntöku: vísbendingin kom fram eftir að myndgreiningargögnunum hafði verið safnað. Endapunktar myndgreiningarinnar voru því mældir meðan trúlegt var að blindunin héldist, en slíkt átti ekki við um það sem var metið síðar.

Það er hægt að prófa ágiskanir og ein rannsókn með metýlenbláu sýnir hvernig. Í rannsókn á sprautun í hryggþófa við verkjum frá hryggþófum var komið í veg fyrir að sjúklingar sæju lausnina sem var sprautað inn og þeir voru síðan spurðir hvaða meðferð þeir teldu sig hafa fengið. Um þrír fjórðu í hvorum hópi svöruðu að þeir vissu það ekki, án marktæks munar milli hópa, samkvæmt rannsóknarskýrslu Kallewaard. Þetta er í eðli sínu annað en að skrifa tvíblind í aðferðakafla. Formlegir stuðlar eru til einmitt í þessum tilgangi, einkum Bang-blindunarstuðullinn sem Bang og samstarfsfólk lýstu.

Hvers vegna væntingar og matsaðilar skipta ekki jafnmiklu máli

Þegar þátttakandi áttar sig á hvaða meðferð hann fékk beinast áhrif væntinga einkum að huglægum endapunktum: mati á orku og skapi, einkennakvörðum og verkefnum þar sem frammistaða ræðst af áreynslu. Huglæga matið í rannsókn King's College sýnir þessa viðkvæmni. Þátttakendur mátu orku, skap og verki eftir hvert innrennsli, á þeim tímapunkti þegar allir sem fengu litarefnið höfðu ríka ástæðu til að vita af því. Greinin lýsir hærra mati á orku við lægri skammtinn og mati á verkjum sem hækkaði með skammti. Þessar niðurstöður geta endurspeglað lyfjafræðileg áhrif, væntingar eða hvort tveggja og rannsóknarsniðið getur ekki greint þar á milli.

Hlutlægir endapunktar standast áhrif væntinga með öðrum hætti. Þátttakandi getur ekki framkallað mynstur súrefnismettunar í blóði í myndgreiningartæki með viljastyrk. Það er ein ástæða þess að niðurstöður myndgreiningarinnar halda miklu af gildi sínu þrátt fyrir ófullkomna blindun. En hlutlægni veitir ekki ónæmi. Greiningarferli fela í sér val á svæðum, þröskuldum og líkönum og óblindaður greinandi getur stýrt því vali í átt að niðurstöðu sem hann kýs. Rannsóknarteymin í San Antonio lokuðu þessu gati með því að viðhalda blinduninni út greiningarstigið. Þessi eina setning í aðferðaköflum þeirra vegur þyngra en orðið tvíblind í útdráttunum.

Hefðbundnar aðferðir við inngrip á borð við litarefni leiða beint af þessu: aðskiljið þá sem meta útkomur frá þeim sem gefa lyfið, notið staðlað orðalag í samskiptum við þátttakendur, veljið aðalendapunkta sem eru mældir áður en vísbendingin kemur fram þar sem það er hægt og leggið fyrir spurningalista um ágiskanir í lokin með viðeigandi stuðli í stað þess að fullyrða að blindunin hafi haldist. Niðurstöður minnisrannsóknanna kalla einmitt á slíkan lestur, endapunkt fyrir endapunkt.

Hvernig á að lesa fullyrðingu um blindun á fimm mínútum

Notið þennan gátlista fyrir hvaða rannsókn með metýlenbláu sem er og lítið á svörin sem atriði sem breyta mati á hverjum endapunkti fyrir sig, fremur en að dæma alla greinina gilda eða ógilda:

1. Hvað var viðmiðið nákvæmlega: óvirkt hylki, lituð lyfleysa eða lágur skammtur? Litað hylki sem litar ekki þvag líkir aðeins eftir útlitinu við lyfjagjöf.
2. Var úthlutuninni haldið leyndri við lyfjagjöf: ógagnsæ hylki, hulið innrennsli, óháð slembun?
3. Viðurkenndu höfundarnir vísbendingarnar frá litarefninu og bættu þeir við verklagsreglum til að vinna gegn þeim, svo sem tímasettri þvaglosun eða aðskildum hlutverkum starfsfólks?
4. Hverjir voru sagðir blindaðir og þar til hvenær: lyfjagjafar, mats, greiningar? Blindun sem lýkur fyrir greiningu er veikari en blindun sem helst út hana.
5. Var aðalendapunkturinn huglægur eða hlutlægur og var hann mældur áður en vísbendingin kom fram eða eftir það? Gögn úr myndgreiningartækinu og mat eftir heimsókn eru sitt hvorum megin við þá línu.
6. Prófaði einhver hvort blindunin heppnaðist: hlutfall ágiskana, blindunarstuðull eða eitthvað umfram heiti rannsóknarsniðsins?

Litarefnið gerir réttmætar rannsóknir ekki ómögulegar. Það gerir orðið blind ein og sér ófullnægjandi sem samantekt. Hegðun litarefnisins í líkamanum tryggir að upplýsingar leka og heimildir um öryggissnið staðfesta að vísbendingarnar eru hluti af eðlilegri lyfjafræði, ekki tilviljanir. Lesið því aðferðakaflann sem tímalínu um hver gat séð hvað og hvenær. Treystið mælingunni frekar þar sem hún fór fram áður en þvagið varð blátt. Þar sem hún fór fram eftir það skal draga úr vægi hennar í samræmi við það og krefjast endurtekningar með endapunktum sem litarefnið getur ekki haft áhrif á.