Methylene blue, tau, na amyloid: ntụnyere usoro iwepụ protein

Jụọ ihe methylene blue na-eme protein ndị metụtara ọrịa Alzheimer, ị ga-anụ otu azịza e ji obi ike kwuo ebe ị kwesịrị ịnụ azịza atọ nwere nkọwa ọnọdụ ha. N'ime tube nnwale, ọ na-egbochi tau ịrapara n'ahụ ibe ya. N'otu ụdị nnwale oke, ọ na-ebelata amyloid na-agbaze ma ghara imetụta tau. N'ụdị ọzọ, ọ na-ebelata ọrụ enzaym nke na-emepụta amyloid na mbụ. Nke ọ bụla n'ime ihe ndị a bụ eziokwu. Ọ dịghị nke na-akọ akụkọ ahụ dum, ha niile anaghịkwa eme n'otu anụmanụ n'otu oge. Edemede a na-ekewa ha atọ ka a kwụsị iji nsonaazụ otu nnwale dịka ihe akaebe nke ọzọ.

Ndị na-agụ akwụkwọ chọrọ nkọwa sara mbara banyere otu methylene blue si arụ ọrụ n'ime sel kwesịrị ịmalite ebe ahụ. Ndị chọrọ ịmata ma nke ọ bụla n'ime ihe ndị a ọ baara ndị ọrịa uru kwesịrị ịgụ ihe e dekọrọ n'ule ụlọ ọgwụ banyere ọrịa Alzheimer, ebe kwesịrị ekwesị maka nsonaazụ ule e mere n'ahụ mmadụ. Ọ dịghị ihe dị n'edemede a na-ekwughachi ihe ndekọ ahụ.

Nchọpụta banyere tau sitere n'ule nchịkọta protein

Nke kacha ochie n'ime akụkọ atọ a sitere n'ọrụ e mere n'enweghị sel banyere tau, protein nke na-emepụta eriri neurofibrillary gbagọrọ agbagọ. N'ule njikọ tau-tau, iberibe tau na-ejikọta ghọọ eriri abụọ abụọ nwere ọdịdị helical, ihe eji agba agba nke phenothiazine, gụnyere methylene blue, na-egbochikwa njikọ ahụ mgbe ntinye ha dị ala n'ogo micromolar. Ọrụ biochemistry e mere mgbe e mesịrị nyere nkọwa kemịkal maka nke a: ihe eji agba agba ahụ na-eme ka akụkụ cysteine dị na tau nwee oxidation, nke na-eme ka ụdị tau nke otu molekul kwụsie ike ma gbochie eriri ndị gaara eto ma ọ bụghị ya. Ogo ntinye a kọrọ na-egbochi nchịkọta tau dị ihe dị ka micromolar nke ọnụọgụ otu mkpụrụ ruo iri ole na ole dị ala, ókè nke dị mkpa maka ihe niile na-esochi.

Rịba ama ụdị nkwupụta nke a bụ. Ọ naghị ekwu ihe ọ bụla banyere mmepụta tau, itinye phosphate na tau n'ụbụrụ dị ndụ, ma ọ bụ iwepụ tau. Ọ na-ekwu na n'okpuru ọnọdụ akọwapụtara n'ime tube, ihe eji agba agba nke nwere oxidation na-egbochi tau ịkwakọba n'ahụ ibe ya. Nke ahụ bụ nsonaazụ doro anya, nwere ókè, ma baa uru. Nsogbu na-amalite mgbe a gbasapụrụ ya ghọọ nkwupụta izugbe na methylene blue na-ewepụ mgbanwe ọrịa nke tau, n'ihi na data sitere n'anụmanụ anaghị akwado nkọwa ahụ.

Nchọpụta banyere proteasome sitere na oke 3xTg-AD, o kewakwara amyloid na tau

Nnwale kacha doo anya nke gosipụtara ọdịiche n'ihe a tụrụ bụ ọmụmụ nri nke izu 16 n'oke nwere mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa atọ metụtara Alzheimer. Anụmanụ ndị ahụ riri nri nwere methylene blue malite mgbe ha dị ọnwa isii, ndị nyocha tụkwara ihe atọ n'otu oge: proteasome, ogo amyloid, na tau.

Ọrụ proteasome gbanwere. Ọrụ yiri nke chymotrypsin mụbara ihe dị ka otu ụzọ n'ụzọ anọ, ọrụ yiri nke trypsin mụbara ihe dị ka ọkara, ebe ọrụ nke atọ na-eme ka mmeghachi omume kemịkal mee ngwa ngwa agbanweghị n'ụzọ dị ịrịba ama. Amyloid-beta 40 na 42 na-agbaze belatara nke ọ bụla ihe dị ka otu ụzọ n'ụzọ anọ. Ndị dere ọmụmụ ahụ kọwara nke a dịka mmụba n'iwepụ ya kama mbelata n'imepụta ya, n'ihi na protein mmalite ya na iberibe ndị sitere na nhazi ya agbanweghị, mmụta na ebe nchekwa sikwa ka mma n'ule nyocha n'ọwara mmiri nwere ụzọ mgbagwoju anya.

E nwekwara ihe ndị na-agbanwebeghị n'agbanyeghị mgbanwe ndị ahụ. Amyloid na-adịghị agbaze agbanweghị. Ịcha ntụpọ plaque agba agbanweghị. Mkpokọta tau mmadụ na tau nwere phosphate na threonine 181 agbanweghị, ịdị tau n'ebe na-ekwesịghị ekwesị agbanweghịkwa. Ihe a tụrụ banyere mitochondria agbanweghịkwa: enweghị mmetụta dị ịrịba ama n'ọrụ cytochrome-c oxidase, na protein oxidase, ma ọ bụ na ATP. Ya mere, n'ụdị nnwale a, n'usoro inye ihe a, methylene blue mụbara ọrụ abụọ n'ime ọrụ atọ nke proteasome, belata amyloid na-agbaze, weghachi otu ihe a tụrụ gbasara omume, ma hapụ ihe a tụrụ banyere tau, amyloid na-adịghị agbaze, na ihe a nwalere banyere mitochondria ka ha dị na mbụ.

Otu ihe e kwesịrị ịkpachara anya banyere ya na-eme ka isi okwu ahụ doo anya karịa kama ime ka ọ daa mbà. Oke ndị a enwebeghị nchịkọta tau n'afọ ndụ ha nọ mgbe a nwalere ha, ya mere nnwale ahụ enweghị ike igosi na methylene blue anaghị arụ ọrụ megide eriri tau gbagọrọ agbagọ. Ọ na-egosi na amyloid na-agbaze nwere ike ibelata ebe ihe a tụrụ banyere tau anaghị agbanwe, nke bụ kpọmkwem ụdị nsonaazụ nke otu protein gbanwere ma nke ọzọ agbanweghị nke isiokwu a chọrọ. Ọ bụrụ na ị bịara ebe a na-ekwere na ime ka proteasome rụọ ọrụ site na methylene blue na-ewepụ protein abụọ bụ isi akara ọrịa ahụ n'otu oge, ọmụmụ a na-edozi echiche ahụ.

Nchọpụta banyere mmepụta amyloid sitere na oke PSAPP merela agadi, ọ na-emegidekwa usoro nke gara aga

Otu ndị nyocha dị iche, ụdị nnwale dị iche, na nkọwa megidere nke mbụ banyere ihe na-eme tupu amyloid apụta. N'ime ọmụmụ ọnwa atọ nke inye ihe site na tube ruo n'afọ n'oke PSAPP dị ọnwa 15, ịnye 3 mg/kg site n'ọnụ kwa ụbọchị belatara oke plaque n'akụkụ ụbụrụ dị iche ihe dị ka otu ụzọ n'ụzọ atọ ruo ọkara, ma belata ọtụtụ ụdị amyloid, gụnyere oligomer a tụrụ site n'ule pụrụ iche maka ha. Ma ebe a, usoro a tụrụ aro bụ mbelata n'imepụta ya, ọ bụghị iwepụ ya ngwa ngwa: protein BACE1 dị n'ụbụrụ belatara, ngwaahịa ya C99 belatara, RNA ozi ebelataghịkwa, nke na-egosi mmetụta n'ogo protein kama mbelata n'igosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa.

Ọrụ e mere na sel mere ka ihe akaebe ahụ sikwuo ike. N'ule na-enweghị sel nke ji enzaym e mepụtara site na teknụzụ mkpụrụ ndụ ihe nketa, methylene blue gbochiri BACE1 ozugbo, na sel ovary hamster na-emepụta protein mmalite amyloid mmadụ, amyloid 40 na 42 a na-ewepụta belatara mgbe ntinye ruru ọbụna naanị 1.56 micromolar ebe protein mmalite ahụ n'onwe ya agbanweghị. Tulee nke a na ọmụmụ nke gara aga, ebe iberibe sitere na nhazi protein mmalite agbanweghị, a kọwakwara nsonaazụ ya site n'iwepụ amyloid. Ha abụọ enweghị ike ịkọwa otu usoro na-arụ ọrụ n'ọnọdụ niile, n'ihi na ụdị nnwale, afọ ndụ, ọnụọgụ e nyere, ụzọ e si nye ya, na ogologo oge dị iche. Nke ahụ bụ isi okwu. Mmetụta methylene blue n'amyloid na-esite n'usoro mmepụta n'otu ọnọdụ nnwale, na n'usoro iwepụ ya n'ọnọdụ ọzọ; ikwu nke ọ bụla n'enweghị ọnọdụ nnwale ya na-eduhie mmadụ.

Otu kemịkal, ọtụtụ ebe ọ na-emetụta: njikọ sitere na oxidation nke cysteine

Usoro ọrụ nyocha nke atọ na-akọwa otu otu usoro kemịkal redox nwere ike isi pụta n'akụkọ protein ndị na-enweghị njikọ. N'ime ọmụmụ biochemistry banyere igbochi caspase, methylene blue mere ka caspase-6 kwụsị ịrụ ọrụ site n'ime ka cysteine ya nke na-akwalite mmeghachi omume nwee oxidation wee ghọọ sulfenic acid, ihe e ji mass spectrometry kwado, na ntinye nke nyere ọkara mmetụta kachasị dị nso na 10.6 micromolar. E gbochiri caspase-3 n'ogo ntinye yiri nke ahụ. Ndị dere ya jikọtara nke a n'ụzọ doro anya na akwụkwọ nyocha banyere tau: otu usoro kemịkal na-eme oxidation nke cysteine a tụrụ aro na ọ na-edobe tau dịka otu molekul nwere ike ime ka protease nke cysteine kwụsị ịrụ ọrụ, ogo ntinye ndị na-arụkwa ọrụ na-adakọ.

Nke a bụ nkọwa mara mma, ọ bụkwa ịdọ aka ná ntị. Molekul na-arụ ọrụ redox nke na-eme oxidation nke cysteine ndị ekpughere ga-enwe ihe karịrị otu ebe ọ na-emetụta n'ogo ntinye ọ bụla nke na-arụ ọrụ. Akụkọ banyere ịgbasa nchịkọta tau, akụkọ banyere caspase, na ikekwe ndị ọzọ na-ekerịta otu omume kemịkal, ma ihe ndị omume ahụ na-emetụta dị iche. Ịkekọrịta omume ahụ apụtaghị na a pụrụ iji otu nchọpụta dochie nke ọzọ. Ọ pụtara na ọnụọgụ e nyere na ọnọdụ na-ekpebi ebe mmetụta ahụ dị mkpa, nakwa na ịnye ihe ahụ ogologo oge iji metụta otu usoro dabere na cysteine nwere ike imetụta usoro ndị ọzọ, ihe ndị dere ọmụmụ caspase kwuru kpọmkwem. Ajụjụ ndị metụtara otu kemịkal redox nke methylene blue si ahọrọ ebe ọ na-emetụta, ihe ime ka proteasome rụọ ọrụ pụtara nye protein ndị ọzọ gbakọtara, na ma ịnye ya ogologo oge ọ na-agbanwe ụdị ebe ọ na-emetụta kwesịrị ka a tụlee nke ọ bụla iche.

Usoro dịka ihe a tụrụ si dị: ụdị nnwale nke nchọpụta ọ bụla sitere na ya

Ihe a tụrụ	Ule nchịkọta tau (na-enweghị sel)	Ọmụmụ nri 3xTg-AD (izu 16)	Ọmụmụ inye ihe site na tube ruo n'afọ PSAPP (ọnwa 3)	Ọmụmụ caspase (n'èzí ahụ na n'ime sel)
Njikọ tau-tau	E gbochiri ya, micromolar dị ala	Enweghị ike ịtụ ya (enweghị nchịkọta n'afọ ndụ a)	A tụghị ya	A tụrụ aro otu kemịkal cysteine maka tau
Mkpokọta tau ma ọ bụ tau nwere phosphate n'ụbụrụ	Ọ naghị emetụta ya	Ọ gbanweghị	A tụghị ya	A tụghị ya
Ọrụ proteasome	A tụghị ya	Nke yiri chymotrypsin na nke yiri trypsin mụbara	A tụghị ya	A tụghị ya
Mmepụta amyloid (BACE1, C99)	Ọ naghị emetụta ya	Ọ gbanweghị	Ọ belatara (n'ogo protein, e gosiri igbochi ozugbo n'enweghị sel)	A tụghị ya
Amyloid na-agbaze	Ọ naghị emetụta ya	Ọ belatara ~26%	Ọ belatara, dịka ụdị amyloid si dị	A tụghị ya
Amyloid na-adịghị agbaze ma ọ bụ plaque	Ọ naghị emetụta ya	Ọ gbanweghị	Ọ belatara 30 ruo 56% dịka akụkụ ụbụrụ si dị	Ọ naghị emetụta ya
Ikike iche echiche na ịghọta	Ọ naghị emetụta ya	E weghachiri ya n'ule nyocha	E gbochiri mmebi omume	Ọ naghị emetụta ya
Ihe a tụrụ banyere mitochondria	Ọ naghị emetụta ya	Ha agbanweghị	Ọ bụghị isi ihe a lekwasịrị anya	A tụghị ya

Gụọ tebụl ahụ otu ahịrị n'otu oge, ihe mmụta ya ga-edokwa anya. Ọ dịghị otu ahịrị na-egosi mgbanwe na kọlụm ọ bụla. Nsonaazụ kachasị ike banyere mmepụta amyloid sitere n'ọmụmụ nke na-anwaleghị proteasome. Nsonaazụ kachasị ike banyere proteasome sitere n'ọmụmụ ebe nhazi protein mmalite agbanweghị ma ọlị. Nsonaazụ tau na-anọkarị n'ime tube nakwa n'usoro kemịkal nke ya na enzaym ndị na-abụghị ebumnuche mbụ na-ekerịta. Onye ọ bụla jikọtara kọlụm ndị a ka ha bụrụ otu nkwupụta, na methylene blue na-ewepụ protein ndị metụtara ọrịa dịka otu ìgwè, na-ede ntụle banyere nnwale a na-emebeghị.

Ịkpachara anya ahụ gbasakwara ndị ọrịa. Ma usoro ndị a hà na-enye uru n'ụlọ ọgwụ bụ ajụjụ dị iche nke nwere ule nke ya na nkwubi okwu nke ya, a na-azakwa ya n'okpuru ihe akaebe ụlọ ọgwụ banyere Alzheimer kama ebe a.