Acha anụnụ methylene na ferroptosis: ígwè, perọksideshọn lipid, na ọnwụ mkpụrụ ndụ

Ferroptosis bụ ọnwụ mkpụrụ ndụ nke mmebi akpụkpọ ya na-akpata. Abụba nwere ọtụtụ njikọ abụọ dị n'akpụkpọ ahụ na-enweta oxideshọn n'usoro mmeghachi omume na-aga n'ihu, akpụkpọ ahụ akwụsị ịrụ ọrụ, mkpụrụ ndụ ahụ anwụọ. Ígwè dị mkpa maka mmeghachi omume kemịkalụ a. Ahịrịokwu ahụ bụ echiche ahụ dum, ihe niile dị n'isiokwu a bụkwa nnwale nke otu akụkụ ya.

Ajụjụ dị ebe a dị warara karịa: gịnị ka acha anụnụ methylene na-eme n'usoro ahụ n'ime nnwale mkpụrụ ndụ, gịnịkwa ka nsonaazụ ahụ na-egosi n'ezie? Azịza dị mkpirikpi bụ na n'ime ọmụmụ abụọ e mere n'ụlọ nyocha, acha anụnụ methylene n'ogo nanomolar belatara perọksideshọn lipid mitochondria ma mee ka mkpụrụ ndụ dị ndụ mgbe ihe ndị na-akpatakarị ferroptosis kpaliri ha. Azịza dị ogologo ka mkpa, n'ihi na e ji ntinye aka dị iche iche nwalee njikọ ọ bụla n'usoro ahụ, ntinye aka nke ọ bụla nwekwara oke ya.

Ferroptosis n'otu paragraf

Fosfolipid dị n'akpụkpọ mkpụrụ ndụ nke nwere ọdụ asịd abụba nwere ọtụtụ njikọ abụọ nwere ebe adịghị ike: atọm hydrogen ndị dị mfe ịnapụ ya. Ozugbo radikal napụrụ ya otu, oxygen na-ejikọta na lipid ahụ, radikal perọksil lipid apụta, radikal ahụ ewerekwa hydrogen n'aka lipid na-esote. Mmeghachi omume ahụ na-agbasa n'akpụkpọ ahụ ma ọ bụrụ na ọ dịghị ihe kwụsịrị ya.

Ihe bụ isi na-akwụsị usoro ahụ bụ enzayim a na-akpọ GPX4, nke na-eji glutathione mee ka perọksaid lipid ghọọ mmanya lipid na-adịghị emerụ ahụ. Ihe ndị e ji akpali usoro a n'ụlọ nyocha na-awakpo nchebe a n'ebe ndị a kapịrị ọnụ. Erastin na-egbochi mbubata cystine site na sistemụ xc-minus, nke na-eme ka mkpụrụ ndụ ghara inwe cysteine ọ chọrọ iji mepụta glutathione. Buthionine sulfoximine na-egbochi mmepụta glutathione ozugbo. RSL3 na-egbochi GPX4 n'onwe ya. Ha atọ na-eme ka perọksaid ghara iwepụ, mana ha na-eme ya na nzọụkwụ dị iche iche, ya mere nsonaazụ e nwetara site n'otu ihe mkpali anaghị apụta ozugbo na ọ ga-adị otu ahụ n'ebe ndị ọzọ nọ.

Ferroptosis dị iche na apoptosis n'àgwà ndị e ji akọwa ya. Ọ dịghị usoro caspase na-esochi ibe ya, ọ dịghịkwa ahụ apoptosis. Ihe ndị na-ejikọta ígwè, dịka deferoxamine, na ihe ndị na-ejide radikal, dịka ferrostatin-1, na-egbochi ya; nke a bụ nnwale ndị nyocha ji ekpebi na ọnwụ bụ nke ferroptosis kama ịbụ naanị nke necrosis. Ileba anya n'ụzọ ndị ọzọ e si ahazi ọnwụ mkpụrụ ndụ na-enyere aka ịghọta ọdịiche a, otú mkpụrụ ndụ si ejikwa ígwè dị mfe ịbanye na mmeghachi omume na-akọwakwa ihe mere iji ihe na-ejikọta ígwè bụrụ njikwa nnwale dị oke mkpa.

Ebe mitochondria dabara, na ihe mere e ji nwee arụmụka banyere ya

Nchọpụta ndị mbụ kwuru na mkpụrụ ndụ ndị na-enweghị DNA mitochondria ka na-enwe ferroptosis, nke mere ka o yie na mitochondria adịghị mkpa mgbe niile. Nchọpụta ndị e mere mgbe e mesịrị chọpụtara na ibelata mitochondria, ma ọ bụ igbochi iku ume mkpụrụ ndụ, nwere ike igbochi ferroptosis nke ụkọ cysteine na-akpata, mana ọ bụghị nke igbochi GPX4 ozugbo na-akpata. Nsonaazụ abụọ ahụ nwere ike ịbụ eziokwu ma ọ bụrụ na ihe mitochondria na-enye n'usoro ahụ dabere n'ihe mkpali, ụdị mkpụrụ ndụ, na ebe perọksideshọn na-ekpebi ọnwụ na-eme.

Ọmụmụ nke isiokwu a gbadoro ụkwụ na ya nyochara arụmụka a site n'ihe nchọpụta e mere kpọmkwem maka otu mpaghara mkpụrụ ndụ. MitoCLox bụ ụdị ihe na-egosi perọksideshọn lipid nke a na-eduga na mitochondria: ọ na-agbanwe ìhè fluorescence ya mgbe ọ zutere radikal perọksil lipid n'ime mitochondria. N'ime fibroblast ndị e tinyere erastin, oxideshọn nke ihe nchọpụta mitochondria pụtara n'ime mkpụrụ ndụ ka dị ndụ tupu ọnwụ, ọ bụghịkwa otu n'ime mkpụrụ ndụ niile. Oge ahụ dị mkpa. Perọksideshọn nke na-abịa tupu ọnwụ nwere ike ịbụ ihe kpatara ya. Perọksideshọn a tụrụ naanị n'ime mkpụrụ ndụ nwụrụ anwụ bụ ihe fọdụrụ mgbe mmebi gasịrị. Nduzi metụtara nke a banyere nnwale perọksideshọn lipid na ihe ihe nchọpụta nke ọ bụla na-egosi na-akọwa ihe mere ebe ihe nchọpụta nọ ji ekpebi ihe akara ọ na-enye pụtara.

Otu usoro ahụ pụtakwara n'ụdị nnwale nke abụọ. Fibroblast sitere n'aka onye ọrịa nwere ọrịa akwara anya Leber nke a na-eketa eketa, ndị nwere mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa na kompleks I na nrụgide oxideshọn dị elu tupu nnwale, nwụrụ site na ferroptosis mgbe glutathione belatara, ebe fibroblast njikwa guzogidere ya. Oxideshọn nke ihe nchọpụta mitochondria bịakwara ụzọ ọzọ. Nkọwa ndị ọzọ dị na ọmụmụ fibroblast banyere perọksideshọn lipid mitochondria n'ime ferroptosis.

Ihe acha anụnụ methylene gbanwere n'ime nnwale ndị a

Acha anụnụ methylene bụ ihe na-ebu redox. Ụdị ya nke nwetara oxideshọn na-anabata elektrọn site na mmeghachi omume jikọrọ na NADH na kompleks I, ụdị ya e mere reduction na-enyekwa ha cytochrome c, nke na-ebufe ha na kompleks IV. Nke ahụ na-emepụta ụzọ ọzọ na-agafe akụkụ ụfọdụ nke usoro ahụ ebe elektrọn na-esi apụta gaa na oxygen dịka superoxide. Ndị na-agụ akwụkwọ chọrọ nkọwa zuru ezu banyere usoro mbufe ahụ kwesịrị ịmalite na otú acha anụnụ methylene si ebufe elektrọn n'ime mitochondria.

N'ime fibroblast akpa ume ndị e tinyere erastin, acha anụnụ methylene n'ogo 250 nanomolar chebere ịdị ndụ mkpụrụ ndụ n'ihe atụ e ji atụ nlanarị ha, yana ihe ndị na-egbochi oxideshọn a na-eduga na mitochondria, SkQ1 na MitoTEMPO. Ihe njikwa nnwale na-ekpebi ihe a pụrụ ikwu. Ferrostatin-1, alpha-tocopherol, na deferoxamine chebekwara mkpụrụ ndụ, nke na-akwado na ọnwụ ahụ bụ nke ferroptosis. Ụdị SkQ1 yiri ya mana na-enweghị akụkụ na-egbochi oxideshọn echebeghị mkpụrụ ndụ, nke na-egosi na ọ bụ mmeghachi omume redox na-arụ ọrụ, ọ bụghị naanị nchịkọta ihe n'enweghị ebumnuche pụrụ iche. Nchebe belatara mgbe SkQ1 karịrị ihe dị ka 200 nanomolar, nke kwekọrọ n'omume a maara nke ihe na-egbochi oxideshọn ụdị quinone ịkwalite oxideshọn mgbe ha dị n'ogo dị elu. Acha anụnụ methylene nwekwara ụdị omume abụọ a dabere n'ogo ya: ọ na-echebe n'ogo nanomolar dị ala n'ime efere nnwale ndị a, ma nwee ike imepụta hydrogen peroxide site na ntụgharị redox ugboro ugboro mgbe e buliri ogo ya ma ọ bụ jiri ìhè siri ike mee ka ọ rụọ ọrụ. A kọwara ọnọdụ ogo ihe a n'ụdị a na ụdị oxygen na-arụsi ọrụ ike n'ime mitochondria.

Nnwale e mere na mitochondria ndị e kewapụrụ wee kewaa ebe ROS si abịa. Mgbe ígwè ferrous dị, ihe ntinye na-enye kompleks I elektrọn tinyere rotenone kpaliri oxideshọn nke ihe nchọpụta. Rotenone na-egbochi ụzọ elektrọn mgbe ebe flavin gasịrị, ya mere ihe ndị na-ebu elektrọn dị tupu ebe mgbochi ahụ na-anọ n'ụdị reduction ma hapụ elektrọn ka ha gaa na oxygen site na flavin chere matrix ihu. Ihe ntinye na-enye kompleks III elektrọn tinyere antimycin A mepụtara hydrogen peroxide dị ukwuu, mana ha akwaliteghị perọksideshọn lipid. Otu akara ROS n'ozuzu ya, ebe dị iche, nsonaazụ dị iche. SkQ1 na acha anụnụ methylene nke ọ bụla gbochiri perọksideshọn nke kompleks I kpaliri n'egbochighị mmepụta hydrogen peroxide n'onwe ya, nke na-etinye ọrụ ha mgbe ROS pụtara, na nzọụkwụ perọksideshọn lipid.

Akụkụ ibu ígwè karịrị akarị na ihe lipofuscin gosiri

Ọmụmụ nke abụọ jụrụ ajụjụ ahụ site n'akụkụ ígwè. Mkpụrụ ndụ akwara obi H9c2 ndị e tinyere ferric ammonium citrate n'ogo na-erughị millimolar mepụtara ROS mitochondria, perọksideshọn lipid mitochondria, wee nwee ferroptosis, nke nchịkọta ihe na-enye agba yiri lipofuscin sochiri n'ime 24 awa. Lipofuscin bụ ihe fọdụrụ n'aka lipid na protein ndị nwetara oxideshọn, nke nwere ígwè ma na-enye fluorescence n'onwe ya, na-agbakọkwa ka afọ na-aga; mpụta ya ngwa ngwa ebe a jikọtara perọksideshọn ígwè kpaliri n'oge dị mkpirikpi na akara ịka nká a maara nke ọma. Acha anụnụ methylene n'ogo nanomolar na SkQ1 nke ọ bụla gbochiri perọksideshọn, ọnwụ, na nchịkọta ihe na-enye agba ahụ. Mitochondria obi ndị e kewapụrụ kwadoro usoro a: rotenone tinyere ígwè ferrous kpaliri perọksideshọn na akara yiri nke ihe na-enye agba ahụ, ihe abụọ ahụ gbochikwara ya. A kọọrọ usoro ahụ dum na ọmụmụ ibu ígwè karịrị akarị n'ime mkpụrụ ndụ akwara obi H9c2. Akụkụ akụkọ banyere ihe na-enye agba ahụ metụtara lipofuscin na akara ịka nká mkpụrụ ndụ.

Ihe nnwale nlanarị mkpụrụ ndụ na-adịghị egosi

Ihe atụ ịdị ndụ dịka CellTiterBlue na-egosi mkpụrụ ndụ ole n'ime efere ka na-arụ ọrụ mgbanwe nri mgbe e tinyere ihe mkpali na ihe a na-enyocha ma ọ nwere ike ichebe ha. Nke ahụ bụ nnwale usoro ọrụ n'ime sistemụ a kọwara nke ọma. Ọ bụghị nsonaazụ ọgwụgwọ. Ọ dịghị nke nnwale ndị a nyere onye ọrịa ihe ahụ, tụọ nsonaazụ ọrịa, ma ọ bụ guzobe oke ogo ọgwụ ga-arụ ọrụ n'enweghị ihe ize ndụ n'ime ahụ.

Oke anọ kwesịrị ịkọwa n'ụzọ doro anya. Nke mbụ, ụdị mkpụrụ ndụ e jiri dị ole na ole: fibroblast akpa ume ndị e mere mgbanwe, fibroblast akpụkpọ ahụ mbụ gụnyere otu ahịrị mkpụrụ ndụ nwere ọrịa mitochondria, na otu ahịrị mkpụrụ ndụ akwara obi oke, tinyere mitochondria obi oke ndị e kewapụrụ. Otu ha si emetụta dị iche n'ahịrị mkpụrụ ndụ nke ọ bụla, a họọrọkwa ahịrị LHON n'ihi na ọ dị mfe imerụ ya karịa ka ọ na-adịkarị. Nke abụọ, ihe mkpali ndị ahụ bụ ọnọdụ siri ike nke ụlọ nyocha: igbochi mbufe kpamkpam ma ọ bụ igbochi mmepụta kpamkpam, na ibu ígwè nke anụ ahụ ọ bụla agaghị enweta n'oge dị mkpirikpi. Nke atọ, ịmụba ọnụọgụ abụghị ụzọ e si atụgharị ntinye n'ime mmiri nnwale ka ọ bụrụ ogo a ga-enye mmadụ. Nanomolar n'ime mmiri e ji azụ mkpụrụ ndụ abụghị ogo a ga-enye mmadụ, nkesa acha anụnụ methylene, ime ka ọ ghọọ ụdị ya na-enweghị agba n'ọbara na anụ ahụ, ikpughe ya n'ìhè, na voltaji gafee akpụkpọ mkpụrụ ndụ bụcha ihe dị n'etiti efere nnwale na mmadụ. Nke anọ, ihe nchọpụta na-egosi naanị ihe na-eme n'akụkụ mkpụrụ ndụ ha nọ. Oxideshọn MitoCLox na-egosi na radikal lipid mitochondria apụtala; ọ naghị egosi na a gbochiri mgbawa akpụkpọ mpụta mkpụrụ ndụ, nke nwere ike ịbụ ihe ikpeazụ na-eme, ozugbo kama izere ya site n'igbochi nzọụkwụ ndị mbụ.

Ya mere, ihe a pụrụ ikwu n'eziokwu bụ nke a: n'ụdị nnwale ndị a, ROS sitere na kompleks I tinyere ígwè na-akpalite perọksideshọn lipid mitochondria nke na-abịa tupu ferroptosis, acha anụnụ methylene n'ogo dị ala na-akwụsịkwa akụkụ ahụ. Ihe ọ bụla gafere akụkụ ahụ chọrọ nnwale dị iche n'anụmanụ, emesịa n'ime mmadụ.