Մեթիլենային կապույտը վազոպլեգիայի և սեպտիկ շոկի դեպքում. փորձարկումների ապացույցների ակնարկ

Սրտի վիրահատությունից հետո հիվանդը դուրս է գալիս վիրահատարանից՝ նորմալ սրտային արտամղմամբ, բայց զարկերակային ճնշմամբ, որը չի հաջողվում կայուն պահել։ Մեկ այլ մահճակալի վրա ծանր վարակով հիվանդին նորադրենալինի ավելի ու ավելի մեծ դեղաչափեր են անհրաժեշտ՝ ճնշումը նպատակային շեմից բարձր պահելու համար։ Երկու դեպքում էլ անոթները կորցրել են իրենց տոնուսը, և երկու իրավիճակն էլ ինտենսիվ թերապիայի մասնագետներին դրդել է փորձել մեթիլենային կապույտը։ Այս հոդվածն ուսումնասիրում է, թե կլինիկական փորձարկումներն իրականում ինչ են ստուգել և ինչ են հայտնաբերել։

Ստորև ներկայացված նյութը կառուցված է երկու տարբերակման շուրջ։ Նախ՝ սրտի վիրահատությունից հետո առաջացած վազոպլեգիան և սեպտիկ շոկը տարբեր հիվանդություններ են, որոնց փորձարկումների կառուցվածքն էլ է տարբեր, ուստի յուրաքանչյուրին հատկացված է առանձին բաժին։ Երկրորդ՝ վազոպրեսորների ավելի փոքր պահանջը նույնը չէ, ինչ ավելի հաճախ գոյատևելը։ Փորձարկումների մեծ մասը չափել է առաջինը, իսկ երկրորդը պարզելու համար գրեթե ոչ մեկը բավականաչափ մեծ չի եղել։

Ինչու մեթիլենային կապույտը կարող է բարձրացնել անոթների տոնուսը

Զարկերակները նեղանում և լայնանում են իրենց հարթ մկանների կծկման ու թուլացման ընթացքում, և դրանց տրամագիծը մեծապես որոշում է համակարգային անոթային դիմադրությունը։ Թուլացման ազդանշաններից մեկը ազոտի մոնօքսիդից՝ լուծելի գուանիլատցիկլազի միջոցով, հասնում է ցիկլային GMP-ին, որը նպաստում է թուլացմանը։ Մեթիլենային կապույտը խանգարում է այս ուղու աշխատանքին, ինչի շնորհիվ կարող է հակազդել շոկի ժամանակ առաջացող արտահայտված անոթալայնացմանը։ Դեղաբանական ազդեցությունն ավելի լայն է, քան մեկ հստակ թիրախի արգելափակումը. ազոտի մոնօքսիդի սինթեզի և անոթների թուլացման վերաբերյալ փորձարարական աշխատանքում մեթիլենային կապույտն ազդել է ազդանշանային շղթայի մեկից ավելի կետերում։ Այդ աշխատանքը բացատրում է հավանական մեխանիզմը։ Այն չի կանխատեսում առանձին հիվանդի ճնշման արձագանքը։

Ստորև ներկայացված յուրաքանչյուր փորձարկման ժամանակ մեթիլենային կապույտը կիրառվել է ներերակային՝ հիվանդանոցում, ի լրումն ստանդարտ ինտենսիվ թերապիայի։ Այստեղ ոչ մի ուսումնասիրություն չի ստուգում տանը բերանային ընդունվող արտադրանքը։

Վազոպլեգիա սրտի վիրահատությունից հետո

Այստեղ վազոպլեգիան նշանակում է սիրտ-թոքային արհեստական շրջանառությունից հետո անոթների տոնուսի խիստ նվազում՝ ցածր ճնշում և ցածր դիմադրություն՝ չնայած պահպանված սրտային արտամղմանը։ Արդեն զարգացած վազոպլեգիայի բուժման վերաբերյալ պատահականացված ապացույցները հիմնականում հիմնված են մեկ փոքր փորձարկման վրա։ Եվս երկու փորձարկում մեթիլենային կապույտը ստուգել են վիրահատությունից առաջ կամ դրա ընթացքում՝ վազոպլեգիան կանխելու նպատակով, ինչը այլ կլինիկական հարց է։

Լևինի և գործընկերների՝ արդեն զարգացած հետվիրահատական վազոպլեգիայի պատահականացված փորձարկման ընթացքում 56 հիվանդի նշանակվել է մեկ ժամում ներարկվող 1.5 mg/kg կամ պլացեբո։ Բուժում ստացած խմբում վազոպլեգիան արագ վերացել է, մինչդեռ պլացեբո ստացած 28 հիվանդից 8-ի մոտ այն պահպանվել է ավելի քան 48 ժամ, իսկ մահերը կազմել են 0՝ 28-ից, ընդդեմ 6-ի՝ 28-ից։ Շոկի վերացման արդյունքը տպավորիչ է, բայց 56 հիվանդով հնարավոր չէ հաստատել գոյատևման վրա ազդեցությունը, իսկ մահացության տարբերությունը չափազանց ոչ հուսալի է՝ ընդհանրացնելու համար։

Կանխարգելման փորձարկումները միանշանակ արդյունքներ չեն տալիս։ Օզալի և գործընկերների՝ կորոնար շունտավորման բարձր ռիսկի հիվանդների ուսումնասիրության ընթացքում նախավիրահատական ինֆուզիան վազոպլեգիայի դեպքերը 13-ից՝ 50 հիվանդի շրջանում, նվազեցրել է մինչև 0՝ 50 հիվանդի շրջանում։ Մասլոուն և գործընկերները շունտավորման ընթացքում հայտնաբերել են ավելի կարճատև ներվիրահատական ազդեցություն, մինչդեռ Չոն և գործընկերները, ըստ էության, չեն հայտնաբերել հեմոդինամիկ կամ վազոպրեսորների պահանջի առումով առավելություն։ Ընտրված վիրաբուժական հիվանդների մոտ կանխարգելումը և արդեն զարգացած վազոպլեգիայի շտկումը պետք է դիտարկել որպես առանձին պնդումներ՝ առանձին ապացույցներով։

Սեպտիկ շոկ

Սեպտիկ շոկը համակցում է վարակը շրջանառության անբավարարության հետ, որը պահպանվում է հեղուկների ներմուծումից հետո։ Ուստի նորադրենալինը դառնում է բուժման հիմքը, իսկ փորձարկումները ստուգում են, թե արդյոք մեթիլենային կապույտը կրճատում է կատեխոլամինների կիրառման տևողությունը։ Արդյունքներն ավելի հետևողական են, քան վիրաբուժության դեպքում, սակայն դեռ տարասեռ են և վերաբերում են վազոպրեսորների պահանջի նվազեցմանը, ոչ թե գոյատևմանը։

Ժամանակակից ամենամեծ փորձարկումը Իբարա-Էստրադայի և գործընկերների՝ որպես վաղ լրացուցիչ բուժում մեթիլենային կապույտի կիրառման 2023 թվականի պատահականացված ուսումնասիրությունն է։ Դրանում վերլուծության մեջ ընդգրկված 91 չափահաս ստացել է ամենօրյա վեցժամյա ինֆուզիա՝ ընդհանուր երեք դեղաչափով, կամ համապատասխանեցված պլացեբո՝ ի լրումն նորադրենալինի, հիդրոկորտիզոնի և, ըստ ցուցման, վազոպրեսինի։ Վազոպրեսորները դադարեցնելուն հասնելու միջնաժամանակը եղել է 69 ժամ՝ ընդդեմ 94 ժամի, մինչդեռ մահացությունն ու արհեստական շնչառության տևողությունը նման էին։ Ավելի վաղ փորձարկումները փոքր էին. Կիրովի և գործընկերների՝ 20 հիվանդով պիլոտային ուսումնասիրությունը ցույց է տվել կատեխոլամինների պահանջի մեծ նվազում՝ 2 mg/kg բոլյուսից և դրան հաջորդող աստիճանաբար ավելացվող ինֆուզիաներից հետո, իսկ Մեմիսը և գործընկերները հայտնաբերել են ինֆուզիայից հետո միջին զարկերակային ճնշման ավելի բարձր արժեք՝ 85՝ ընդդեմ 74 mmHg-ի, սակայն առանց վազոպրեսորների պահանջի նվազեցման վերջնակետի։ Ի հակադրություն դրանց՝ Դոնգի և գործընկերների՝ 72 հիվանդով պլացեբո-վերահսկվող փորձարկումը չի հայտնաբերել նորադրենալինի պահանջի կամ ճնշման նշանակալի առավելություն, իսկ մեկ համեմատական ուսումնասիրությունում վազոպրեսինը մեթիլենային կապույտից ավելի արդյունավետ է եղել որպես երկրորդ վազոպրեսոր՝ 12 և 24 ժամ անց։ Յուֆերմանսի և գործընկերների՝ դեղաչափի որոշման ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ դեղաչափի ավելացման հետ բարձրանում են ճնշումն ու դիմադրությունը, սակայն 7 mg/kg-ի դեպքում մտահոգություն է առաջացել ներքին օրգանների պերֆուզիայի խանգարման վերաբերյալ։

Փորձարկումների աղյուսակ

IV նշանակում է ներերակային։ NE նշանակում է նորադրենալին։ MAP նշանակում է միջին զարկերակային ճնշում։ SVR նշանակում է համակարգային անոթային դիմադրություն։ Յուրաքանչյուր տող ներկայացնում է ուսումնասիրությունում կիրառված միջամտությունը, ոչ թե բուժման խորհուրդ։

Փորձարկում և պայմաններ	Կիրառման սխեմա	Վազոպրեսորների վերաբերյալ արդյունք	Հեմոդինամիկ արդյունք	Մահացություն	Անցանկալի երևույթներ
Levin 2004. արդեն զարգացած վազոպլեգիա սրտի վիրահատությունից հետո, 28՝ ընդդեմ 28-ի	1.5 mg/kg IV՝ 1 ժամվա ընթացքում	Բուժում ստացած բոլոր հիվանդների մոտ վազոպլեգիան վերացել է 6 ժամվա ընթացքում․ վերահսկիչ խմբի 28 հիվանդից 8-ի մոտ այն պահպանվել է ավելի քան 48 ժամ	Բուժում ստացած խմբում MAP-ի և SVR-ի արագ վերականգնում	0՝ 28-ից, ընդդեմ 6-ի՝ 28-ից․ չափազանց փոքր է՝ գոյատևման վրա ազդեցություն հաստատելու համար	Այս սխեմայի դեպքում լուրջ թունավոր ազդեցության նշաններ չեն հաղորդվել
Ozal 2005. կանխարգելում շունտավորման բարձր ռիսկի 100 հիվանդի մոտ, 50՝ ընդդեմ 50-ի	1 տոկոսանոց լուծույթի ինֆուզիա՝ սկսած վիրահատությունից 1 ժամ առաջ	Վազոպլեգիա՝ 0՝ 50-ից, ընդդեմ 13-ի՝ 50-ից․ կանխարգելում, ոչ թե արդեն զարգացած վիճակի շտկում	Բուժում ստացած խմբում ավելի բարձր ներվիրահատական ճնշումներ	Մահացության գնահատման փորձարկում չէ	Լուրջ թունավոր ազդեցության նշաններ չեն հաղորդվել
Cho. մեթիլենային կապույտի կանխարգելիչ կիրառում սրտի վիրահատության ժամանակ	Շուրջվիրահատական ինֆուզիա	Վազոպրեսորների պահանջի նշանակալի տարբերություն չկա	MAP-ը և SVR-ը նշանակալիորեն չեն տարբերվել	Մահացության գնահատման փորձարկում չէ	Անցանկալի երևույթների հաճախականության առանձին տվյալներ չեն հաղորդվել
Kirov 2001. սեպտիկ շոկի պիլոտային ուսումնասիրություն, 10՝ ընդդեմ 10-ի	2 mg/kg բոլյուս, ապա աստիճանական ինֆուզիա՝ մինչև ընդհանուր 5.75 mg/kg	NE-ի պահանջը նվազել է մինչև 87 տոկոսով․ ադրենալինը՝ 81 տոկոսով․ դոֆամինը՝ 40 տոկոսով	MAP-ը նշանակալիորեն ավելի բարձր է եղել 6 և 24 ժամ անց	28-օրյա մահեր՝ 5՝ 10-ից, ընդդեմ 7-ի՝ 10-ից․ մահացության գնահատման փորձարկում չէ	Կապույտ մեզ և մաշկի գունափոխություն․ օրգանների վրա լուրջ թունավոր ազդեցության նշաններ չկան
Memis 2002. ծանր սեպսիս, 15՝ ընդդեմ 15-ի	0.5 mg/kg ժամում՝ 6 ժամ շարունակ	Վազոպրեսորների պահանջի նվազեցման քանակական վերջնակետ չկա	Ինֆուզիայից հետո MAP՝ 85՝ ընդդեմ 74 mmHg-ի	Մահացությունը գնահատելու համար բավարար վիճակագրական հզորություն չունի	Լուրջ թունավոր ազդեցության նշաններ չեն հաղորդվել
Ibarra-Estrada 2023. սեպտիկ շոկ, վերլուծված 91 հիվանդ	Ամենօրյա վեցժամյա ինֆուզիա՝ ընդհանուր երեք դեղաչափով	Վազոպրեսորները դադարեցնելուն հասնելու միջնաժամանակը՝ 69՝ ընդդեմ 94 ժամի	Երկու խմբում էլ ճնշումները պահվել են նպատակային մակարդակում	Խմբերի միջև մահացությունը նման էր	Կապույտ կամ կանաչ մեզը հաճախակի էր․ G6PD-ի անբավարարությունը և SSRI-ի վերջերս կիրառումը բացառման չափանիշներ էին
Dong 2025. սեպտիկ շոկ՝ արհեստական շնչառությամբ, 36՝ ընդդեմ 36-ի	2 mg/kg՝ 15 րոպեի ընթացքում, գումարած 1 mg/kg՝ 12 ժամվա ընթացքում	NE-ի տարբերությունը մոտ էր զրոյին․ վազոպրեսորները դադարեցնելուն հասնելու ժամանակի տարբերություն չկար	MAP-ի տարբերությունը՝ մինուս 1.2 mmHg, ոչ նշանակալի․ միկրոանոթային արյան հոսքը բարելավվել է	28-օրյա մահեր՝ 9՝ 36-ից, ընդդեմ 15-ի՝ 36-ից, ոչ նշանակալի	Բուժում ստացած բոլոր հիվանդների մոտ՝ կապույտ կամ կանաչ մեզ․ լյարդի, երիկամների կամ օքսիգենացիայի խանգարման նշաններ չկան

Արդյո՞ք այս ամենը ցույց է տալիս մահերի նվազում

Միավորված վերլուծություններն ավելի նպաստավոր են թվացել, քան առանձին փորձարկումները, սակայն մանրակրկիտ քննության դեպքում նպաստավոր գնահատականները թուլանում են։ Սեպտիկ շոկի վեց փորձարկումների՝ 2024 թվականի համակցված վերլուծությունը հայտնաբերել է կարճաժամկետ մահացության ռիսկերի 0.66 հարաբերակցություն, սակայն ազդեցությունը կորցրել է վիճակագրական նշանակալիությունը, երբ բացառվել են կողմնակալության բարձր ռիսկով փորձարկումները։ Միայն պատահականացված վերահսկվող փորձարկումներ (RCT) ներառող ամենավերջին համակցված վերլուծությունը, որն ընդգրկել է ինը փորձարկում և 535 հիվանդ, հայտնաբերել է 28-ից 30 օրվա մահացության շանսերի 0.73 հարաբերակցություն՝ 0.40-ից 1.36 վստահության միջակայքով, ինչը վիճակագրորեն նշանակալի չէ։ Դրա փորձարկումների հաջորդական վերլուծությամբ գնահատվել է, որ անհրաժեշտ կլիներ 1,773 հիվանդ՝ առկա մի քանի հարյուրի փոխարեն։ Ազնիվ ամփոփումն այն է, որ գոյատևման օգուտն ապացուցված չէ, ոչ թե այն, որ այն հերքված է։

Անվտանգության մասին նշումներ՝ հիվանդանոցային ապացույցներից

Փորձարկումներում հաճախակի ազդեցություններն էին կապույտ կամ կանաչ մեզը և մաշկի գունափոխությունը՝ մեթհեմոգլոբինի չափավոր բարձրացմամբ։ Լուրջ ռիսկերը նշված են հաստատված ներերակային արտադրանքի մասին տեղեկություններում, այլ ոչ թե բխում են փորձարկումներում գրանցված դեպքերի թվից. սերոտոնինային համախտանիշ՝ սերոտոնիներգիկ դեղերի կամ օփիոիդների հետ համակցելիս, հակացուցում G6PD-ի անբավարարության դեպքում՝ հեմոլիզի ռիսկի պատճառով, պուլսօքսիմետրի կեղծ ցածր ցուցմունքներ ինֆուզիայի ընթացքում և դրանից կարճ ժամանակ անց, ինչպես նաև գերճնշում՝ որպես հաղորդված անցանկալի ռեակցիա։ Մի քանի ժամանակակից փորձարկումներ բացառել են G6PD-ի անբավարարությամբ կամ վերջերս սերոտոնիներգիկ դեղեր ստացած հիվանդներին, ուստի դրանց՝ անվտանգության բարենպաստ աղյուսակները չեն չափում այդ խմբերի ռիսկը։ Այս ապացույցները նաև պետք է դիտարկել ավելի լայն կլինիկական կիրառությունների ակնարկի և անվտանգության գնահատման կողքին․ փորձարկումների կառուցվածքին անծանոթ ընթերցողները կարող են սկսել մեթիլենային կապույտի հետազոտությունները կարդալու ուղեցույցից։

Եթե ապացույցներն ավելանան, վազոպլեգիան և սեպտիկ շոկը կարող են առանձին խորացված ակնարկների արժանանալ, սակայն ներկայիս գրականությունը տեղավորվում է ինտենսիվ թերապիայի մեկ ակնարկում. առկա է իրական անոթասեղմիչ և վազոպրեսորների պահանջը նվազեցնող ազդեցություն, որն առավել հստակ է արդեն զարգացած վազոպլեգիայի և վաղ սեպտիկ շոկի դեպքում, բայց գոյատևման ապացուցված օգուտ չկա, իսկ անվտանգության սահմանափակումները բացառում են հիվանդների մի քանի խմբեր։ Այս վիճակներին բախվող մարդն արդեն ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում է, և այս պայմաններում մեթիլենային կապույտի կիրառումը բուժող թիմի որոշումն է, ոչ թե հիվանդանոցային ինֆուզիաներից բխեցված տնային բուժում։