Մեթիլեն կապույտը COVID-19-ի և երկարատև COVID-ի դեպքում․ ապացույցները

COVID-ի դեպքում մեթիլեն կապույտի նկատմամբ հետաքրքրությունը սկսվեց հիմնավոր հարցից։ Միացությունն էժան է, բժշկության մեջ կիրառման երկար պատմություն ունի, իսկ լաբորատոր աշխատանքները ցույց էին տվել ակտիվություն SARS-CoV-2-ի դեմ։ Բայց այդ մեկ հարցը շուտով բաժանվեց երեք տարբեր հարցերի, և դրանք շփոթող ընթերցողները սխալ կընկալեն ապացույցները։

Այդ երեք հարցերն են՝ արդյո՞ք այն բուժում է հիվանդների սուր վարակը, արդյո՞ք ապաակտիվացնում է վիրուսը մարմնից դուրս, և արդյո՞ք օգնում է երկարատև COVID անվամբ հայտնի հետսուր ախտանիշների դեպքում։ Յուրաքանչյուրն ունի ուսումնասիրության տարբեր կառուցվածք, տարբեր վերջնակետ և տարբեր պատասխան։ Այս հոդվածը դրանք դիտարկում է առանձին և ավարտվում է գրանցամատյանով, որը կարող եք ստուգել բժշկի հետ որևէ որոշում կայացնելուց առաջ։

Սուր վարակ․ թթվածնավորման կրկնվող դրական միտում՝ առանց բուժման ապացույցի

Այլ ցուցումով կիրառման վաղ հիմնավորումը ներկայացվել էր 2021 թվականի նկարագրական ակնարկում, որն ուսումնասիրում էր մեթիլեն կապույտի դեղաբանությունը և թվարկում COVID-19-ի կառավարման մեջ մեթիլեն կապույտի կիրառման հինգ գրանցված փորձարկում։ Այդ ակնարկը օգտակար է որպես սկզբնական ուղեցույց, ոչ թե ապացույց։ Այն առաջարկում էր այնպիսի մեխանիզմներ, ինչպիսիք են օքսիդավերականգնման ցիկլերը և օքսիդատիվ վնասման նվազեցումը, ու թվարկում փորձարկումներ, որոնք այդ պահին հիմնականում դեռ ավարտված չէին։ Դրանից հետո փորձարկումների կարգավիճակը փոխվել է, ուստի յուրաքանչյուր գրառում պետք է նորից ստուգել՝ 2021 թվականի ցանկին վստահելու փոխարեն։

Հետագա հրապարակումներում նկատվող պատկերը բավականաչափ հետևողական է՝ այն նկարագրելու համար։ Իրանական մի քանի հիվանդանոցային ուսումնասիրություններ փորձարկել են մեթիլեն կապույտը որպես ստանդարտ բուժմանը հավելվող համակցության մաս և արձանագրել կարճաժամկետ թթվածնավորման բարելավում ու հիվանդանոցում մնալու ավելի կարճ տևողություն։ 80 հիվանդի մասնակցությամբ 2-րդ փուլի մի զեկույցում համակցված բուժման դեպքում մնալու տևողությունը մոտ 7 օր էր՝ միայն ստանդարտ բուժման դեպքում մոտ 12 օրվա համեմատ։ 223 հիվանդի մասնակցությամբ ավելի մեծ՝ 3-րդ փուլի ձևաչափով զեկույցը մատնանշում էր նույն ուղղությունը, սակայն մահացության տարբերությունը վիճակագրորեն նշանակալի չէր։ Սրանք բազմաբաղադրիչ բուժման սխեմայի բաց ուսումնասիրություններ են, ինչը կարևոր է այն պատճառներով, որոնց կանդրադառնանք ստորև։

Ավելի նոր պատահականացված ուսումնասիրությունն ավելի հստակ է դարձնում պատկերը։ COVID-19-ով և սուր շնչառական դիսթրես համախտանիշով (ARDS) հոսպիտալացված 122 հիվանդների շրջանում բերանային մեթիլեն կապույտ ու ստանդարտ բուժում ստացող խմբում արյան թթվածնային հագեցվածության աճն ավելի մեծ էր, քան միայն ստանդարտ բուժում ստացող խմբում, և խմբի ու ժամանակի փոխազդեցությունը վիճակագրորեն նշանակալի էր։ Սակայն այդ ARDS-ի պատահականացված փորձարկման մեջ հիվանդանոցում մնալու տևողությունն ու մեկ և երեք ամիս անց մահացությունը էապես չէին տարբերվում։ Ծանր վիճակում գտնվող 50 հիվանդի փոքր, առանց վերահսկիչ խմբի փրկարար բուժման շարքում ներերակային մեթիլեն կապույտից հետո արձանագրվել էին թթվածնավորման հարաբերակցության ավելի բարձր ցուցանիշներ։ Սակայն 20 մահվան և համեմատական խմբի բացակայության պայմաններում այդ փրկարար բուժման դեպքերի շարքը չի կարող ցույց տալ, որ փոփոխությունն առաջացրել է դեղը։

Հակավիրուսային ազդեցության ամենահիմնավոր՝ պլացեբոյով վերահսկվող փորձարկումը հակառակ պատկերն է ցույց տալիս։ NCT04635605 փորձարկման մեջ ամբուլատոր հիվանդները պատահականորեն բաժանվել էին մեթիլեն կապույտի մեկ բերանային դեղաչափ կամ պլացեբո ստացող խմբերի, և չափվել էին վիրուսային բեռն ու վիրուսի վերացումը։ Վիրուսաբանական արդյունավետության առումով արդյունքը բացասական էր, ինչպես ամփոփված է փորձարկման հրապարակված զեկույցում։ Հոսպիտալացումը չէր նվազել նաև հարակից, բայց առանձին փորձարկման մեջ, որն ուսումնասիրում էր փոխներարկումից առաջ մեթիլեն կապույտով մշակված ապաքինվածների պլազման։ 376 ամբուլատոր հիվանդի մասնակցությամբ այդ ուսումնասիրությունը պլազմայի և պլացեբոյի խմբերում արձանագրել էր հոսպիտալացման գրեթե նույն հաճախականությունն ու վիրուսային բեռի գրեթե նույն փոփոխությունները՝ ըստ COnV-ert պլազմայի փորձարկման։ Պլազմայի մշակումը մեթիլեն կապույտով արյան պատրաստուկի մշակման գործընթաց է, ոչ թե մեթիլեն կապույտով համակարգային բուժում, ուստի այն չպետք է համարել դեղի ընդունման փորձարկում։

Պարզ ասած՝ COVID-ի դեպքում մեթիլեն կապույտի ուսումնասիրությունները թթվածնավորման ցուցանիշների կրկնվող դրական միտում են ցույց տալիս, բայց համոզիչ կերպով չեն հաստատում վիրուսի ավելի արագ վերացում, ավելի քիչ հոսպիտալացումներ կամ ավելի ցածր մահացություն։ Թթվածնային հագեցվածությանը հետևելը կարևոր է, բայց դա նույնը չէ, ինչ վարակը բուժելը։

Ընթերցողները, որոնք նոր են ծանոթանում մեթիլեն կապույտի՝ որպես օքսիդավերականգնող նյութի գործողությանը, երբեմն ենթադրում են, որ թթվածնավորման բարելավումը նշանակում է վիրուսի ոչնչացում։ Դա այդպես չէ։ Թթվածնավորումն արտացոլում է թոքերի վնասումը, հեմոգլոբինի գործառույթը և արյան շրջանառությունը։ Վիրուսային բեռն արտացոլում է վիրուսի բազմացումը։ Դեղը կարող է ազդել մեկի վրա՝ առանց մյուսի վրա ազդելու։

Վիրուսի լաբորատոր ապաակտիվացում․ ուժեղ արդյունք, սահմանափակ նշանակություն

Լաբորատորիայում արդյունքները շատ ավելի ուժեղ են թվում, և այդ հակադրությունը շփոթություն է առաջացնում բազմաթիվ ամփոփումներում։ Բջջային կուլտուրաների վաղ աշխատանքները Vero E6 բջիջներում SARS-CoV-2-ի դեմ կեսառավելագույն ազդեցություններ էին արձանագրել ցածր միկրոմոլար կոնցենտրացիաներում։ Դա հիմք էր տվել մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումների համար, ինչպես նշված է բջջային կուլտուրաների վաղ ուսումնասիրություններում։ Այնուհետև անմիջական ազդեցության փորձերը ցույց տվեցին, որ մեթիլեն կապույտը ժամեր տևող շփումից հետո վնասում է վիրուսային ՌՆԹ-ն նույնիսկ առանց լույսով ակտիվացման, ինչպես Cagno-ի և գործընկերների աշխատանքում։

Լույսի պայմաններում ազդեցությունը զգալիորեն ուժեղանում է։ Մեթիլեն կապույտի համակցումը կարմիր լազերային լուսավորման հետ ամբողջությամբ ապաակտիվացրել էր բարձր տիտրով վիրուսային կախույթները և պաշտպանել բջջային միաշերտերը ֆոտոդինամիկ ապաակտիվացման ուսումնասիրության մեջ։ Արյան պատրաստուկների հետ աշխատանքը նույն պատկերն է ցույց տալիս․ մոտ 0.8 micromolar մեթիլեն կապույտը՝ տեսանելի լույսի հետ համակցված, պլազմայում SARS-CoV-2-ի վարակելու ունակությունը նվազեցրել էր մոտ հինգ կարգով, մինչդեռ առանց լույսի մեթիլեն կապույտը շատ ավելի թույլ ազդեցություն էր ունեցել՝ ըստ պլազմայում ախտածինների նվազեցման փորձերի։ Կարճատև լուսավորմամբ կլինիկական նմուշների նմանատիպ ախտահանում արձանագրվել էր նաև նմուշների ախտահանման ավելի ուշ ուսումնասիրության մեջ։

Ճիշտ պատկերացումն արտաբջջային վիրուսասպան նյութն է, ոչ թե ներբջջային հակավիրուսային միջոցը։ 2024 թվականի մեխանիզմների ուսումնասիրությունը հստակեցրեց այդ տարբերությունը․ մեթիլեն կապույտը մթության մեջ անդառնալիորեն ապաակտիվացնում էր արտաբջջային կորոնավիրուսային մասնիկները, բայց արդեն վարակված բջիջների վրա ըստ էության ազդեցություն չուներ։ Բերանային ընդունումն էլ մահացու վարակից չէր պաշտպանում վարակին զգայուն մկներին այդ արտաբջջային և ներբջջային ազդեցությունների համեմատության մեջ։

Այդ տարբերությունը բացատրում է կլինիկական պատկերը։ Միացությունը կարող է հիանալի ախտահանիչ լինել մակերեսների, նմուշների կամ պլազմայի համար, հատկապես լույսի հետ համակցված, բայց միևնույն ժամանակ ձախողվել որպես համակարգային հակավիրուսային միջոց, քանի որ վարակված շնչուղիների հյուսվածքը փորձանոթից տարբերվող միջավայր է։ Լաբորատոր ապաակտիվացումը հիմնավորում է սարքավորումների և արյան անվտանգության ոլորտներում կիրառությունները։ Այն չի հաստատում մեթիլեն կապույտը որպես COVID-ով հիվանդների ապացուցված բուժում։

Երկարատև COVID․ միայն վարկած, ոչ մի ավարտված պատահականացված փորձարկում

Երկարատև COVID-ի դեպքում մեթիլեն կապույտի ապացույցները մեկ մակարդակ ավելի ցածր են։ Հաճախ վկայակոչվող 2021 թվականի հրապարակումը, որի վերնագրում կա «հետ-COVID-ային մելամաղձություն» արտահայտությունը, վարկած ներկայացնող նամակ է, ոչ թե փորձարկում։ Այն առաջարկում է միտոքոնդրիալ և նյարդաբորբոքային ուղիներ, որոնց միջոցով հնարավոր կլիներ օգուտ ստանալ, սակայն հետ-COVID-ային ախտանիշների վերաբերյալ այդ վարկածային նամակում վերահսկվող հետսուր արդյունքներ չեն ներկայացվում։ Դա մեկնարկային գաղափար է, ոչ թե արդյունք։

Մինչև 2026 թվականի վերջը մենք չենք գտնում գրանցված և ավարտված պատահականացված փորձարկում, որը մեթիլեն կապույտը ուսումնասիրած լինի հատուկ արդեն ձևավորված հետսուր հետևանքների դեպքում։ Փոքր զեկույցները, որոնք մեթիլեն կապույտից կամ ֆոտոդինամիկ բուժումից հետո հետևել են սուր փուլում գտնվող հիվանդներին և հարցրել պահպանվող ախտանիշների մասին, չեն կարող լրացնել այդ բացը։ Դրանք փոքր են, վերահսկիչ խումբ չունեն և հաճախ մեթիլեն կապույտը համակցում են լուսային թերապիայի կամ այլ դեղերի հետ, ուստի չեն կարող ցույց տալ երկարատև COVID-ի կանխարգելում կամ բուժում։

Այս ոլորտում որևէ պնդում գնահատողը պետք է երեք հարց տա։ Արդյո՞ք ուսումնասիրվող խումբը սահմանվել էր որպես հետսուր, ոչ թե սուր փուլում գտնվող։ Արդյո՞ք կար վերահսկիչ խումբ։ Արդյո՞ք հոգնածությունը, ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության անհանդուրժողականությունը, ճանաչողական դժվարությունները կամ նախապես սահմանված մեկ այլ ախտանիշ չափվել էին վավերացված սանդղակով։ Եթե դրանցից որևէ մեկի պատասխանը բացասական է, զեկույցը համատեքստային տեղեկություն է, ոչ թե արդյունավետության ապացույց։

Նշում համակցված սխեմաների և ցածր դեղաչափով նալտրեքսոնի մասին

Որոշ առցանց արձանագրություններ հետվիրուսային հոգնածության համար մեթիլեն կապույտը համակցում են ցածր դեղաչափով նալտրեքսոնի հետ։ Սա առաջացնում է ազդեցությունը որևէ միջամտության վերագրելու խնդիր։ Երբ երկու միջամտությունները սկսվում են միաժամանակ, և ախտանիշները փոխվում են, այդ փոփոխությունը չի ցույց տալիս, թե որ միջամտությունն է նպաստել դրան, արդյոք դրանցից որևէ մեկն ընդհանրապես նպաստել է, կամ արդյոք համակցությունն անվտանգ է։ Բնական ապաքինումը, հանգիստը, պլացեբոյի արձագանքը և զուգահեռ բուժումը նույնպես կարող են բացատրել բարելավումը։

Այդ տրամաբանությունը վերաբերում է նաև վերևում նշված սուր COVID-ի համակցված փորձարկումներին, որոնցում մեթիլեն կապույտը տրվել էր վիտամին C-ի, N-ացետիլցիստեինի կամ այլ միջոցների հետ՝ ստանդարտ բուժմանը զուգահեռ։ Համակցված բուժման խմբում հիվանդանոցում ավելի կարճ մնալը չի առանձնացնում մեթիլեն կապույտի ազդեցությունը։ Ընթերցողները, որոնք ընդունում են մեթիլեն կապույտը այլ հավելումների կամ դեղերի հետ, պետք է բժշկի հետ վերանայեն փոխազդեցությունների և հակացուցումների մասին տեղեկությունը՝ ենթադրելու փոխարեն, որ համակցված ընդունման որևէ առանձին նկարագրություն կիրառելի է նաև իրենց համար։ Մեթիլեն կապույտի անվտանգության նկարագիրը հատկապես կարևոր է, քանի որ սերոտոնիներգիկ դեղերը, G6PD-ի անբավարարությունը, երիկամների ֆունկցիայի խանգարումը և հղիությունն ամբողջությամբ փոխում են ռիսկի գնահատումը։

Փորձարկումների և ուսումնասիրությունների գրանցամատյան՝ վիճակին համապատասխան վերջնակետերով

Այս աղյուսակն օգտագործեք որպես հոդվածի սկզբնաղբյուրների տեղեկատու։ Հետազոտվող վիճակն է որոշում, թե որ վերջնակետն է կարևոր։ Գրանցամատյանի գրառումներն արտացոլում են մինչև 2026 թվականի վերջը հաղորդված կարգավիճակը․ վկայակոչելուց առաջ ստուգեք ընթացիկ կարգավիճակը, քանի որ գրանցամատյանի գրառումները հետ են մնում հրապարակումներից։

Ինչպես օգտագործել այս ապացույցները

Այս երեք իրավիճակները դիտարկեք առանձին։ Սուր վարակի դեպքում ազնիվ ամփոփումն է՝ թթվածնավորման հնարավոր բարելավում, սակայն վիրուսի վերացման, հոսպիտալացման կամ ապրելիության վրա չապացուցված ազդեցություն։ Լաբորատոր աշխատանքի համար մեթիլեն կապույտը լույսի հետ համակցված ապաակտիվացման ապացուցված մեթոդ է այն պայմաններում, որոնցում փորձարկվել է։ Երկարատև COVID-ի դեպքում ներկայումս բուժման համար փորձարկումներով հիմնավորված հիմք չկա։

Կիրառումը դիտարկող յուրաքանչյուր ոք պետք է բժշկի հետ քննարկի դեղաչափը, ընդունման ժամանակը, փոխազդող դեղերը և կիրառման համար համապատասխանությունը, ինչպես նաև ստուգի՝ արդյոք ավելի ուշ փորձարկման արդյունքները փոխում են գնահատականը։ Փորձարկումների գրառումները թարմացվում են ակնարկների հրապարակման ուղարկվելուց հետո, իսկ այս ոլորտն արդեն մեկ անգամ անցել է առաջարկներից դեպի մասնակի արդյունքներ։ Գրանցամատյանը կրկին ստուգելու այդ սովորությունն ավելի կարևոր է, քան որևէ առանձին ուսումնասիրություն։