Արդյո՞ք մեթիլեն կապույտը բուժում է մակաբույծները։

Հարցը թվում է մեկ հարց։ Իրականում դա նույն ձևակերպման տակ թաքնված մոտ մեկ տասնյակ տարբեր հարց է։ Էրիթրոցիտների ներսում ապրող մալարիայի մակաբույծը, աղիքներում գտնվող որդը և մաշկային լեյշմանիոզ առաջացնող օրգանիզմը գրեթե ոչինչ ընդհանուր չունեն՝ բացի «մակաբույծ» բառից։ Մի օրգանիզմին վնասող դեղանյութը պարտադիր չէ, որ վնասի մյուսներին։ Այս գաղափարը պետք է հիշել ամբողջ ակնարկի ընթացքում. հակամակաբուծային ազդեցությունը միայն մոլեկուլի հատկություն չէ։ Այն տվյալ մոլեկուլի, կոնկրետ օրգանիզմի, դրա կյանքի կոնկրետ փուլի և օրգանիզմի կոնկրետ հատվածի համադրության հատկություն է։

Օրգանիզմներն առանձին դիտարկելիս մեթիլեն կապույտի վերաբերյալ տվյալները հստակ բաժանվում են երկու մասի։ Կա մալարիան, որի համար կան մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումներ։ Եվ կա մնացած ամեն ինչ՝ լաբորատոր անոթներ, մկներ, լույսով ակտիվացվող մաշկային բուժումներ և մեկ դար առաջվա պատմական հաղորդումներ։ Դրանցից ոչ մեկը չի տալիս համընդհանուր հակամակաբուծային կիրառման սխեմա։

Կարճ պատասխանը

Մեթիլեն կապույտը իրական փորձարարական հակամալարիային միջոց է։ Մալարիայով 1,504 հիվանդ ընդգրկած մարդկանց մասնակցությամբ 21 ուսումնասիրության համակարգված ակնարկը ցույց է տվել արյունային փուլերի նկատմամբ իրական ակտիվություն և հատկապես ուժեղ ազդեցություն գամետոցիտային փուլի վրա, որը վարակի փոխանցումն ապահովում է մոծակներին։ Մալարիայից դուրս հրապարակված տվյալները հիմք չեն տալիս մեթիլեն կապույտը համարելու լայն սպեկտրի հակամակաբուծային միջոց կամ աղիքային մակաբույծներից «մաքրող» միջոց։ Մալարիային չվերաբերող գրեթե բոլոր արդյունքները գտնվում են ապացույցների աստիճանակարգի ստորին հատվածում՝ ակտիվություն լաբորատոր անոթում, երբեմն ակտիվություն մկան մոտ, իսկ վարակված մարդկանց շրջանում՝ գործնականում երբեք չփորձարկված։

Մալարիա. միակ մակաբույծը, որի համար կան մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումներ

1891 թվականին Գուտմանը և Էրլիխը հաղորդեցին մալարիայով հիվանդներին մեթիլեն կապույտով բուժելու մասին, ինչը, հավանաբար, մարդու հիվանդության դեմ կիրառված առաջին սինթետիկ դեղանյութն էր։ Ներկանյութից մինչև հակամալարիային առաջատար միացություն անցած պատմությունը շարունակվում է մինչև քլորոքինը, որի քիմիական հիմքերը սկզբում ուսումնասիրվել էին հենց այս ներկանյութի միջոցով։

Ժամանակակից հետազոտությունները կրկին անդրադարձան դրան, քանի որ դեղակայուն մակաբույծները նոր միջոցների անհրաժեշտություն ստեղծեցին։ Լաբորատոր կուլտուրայում մեթիլեն կապույտը ցածր նանոմոլյար կոնցենտրացիաներում արգելակում է ինչպես քլորոքինի նկատմամբ զգայուն, այնպես էլ կայուն Plasmodium falciparum-ը, և հաղորդվել է արտեմիզինինի ածանցյալների հետ սիներգիայի մասին։ Մարդկանց մոտ որպես մոնոթերապիա այն դանդաղ է գործել. Բուրկինա Ֆասոյի մասնակի իմունիտետ ունեցող մեծահասակների վերահսկվող փորձարկումը ցույց է տվել 16 տոկոս վաղ ձախողման ցուցանիշ, և հեղինակները այն ոչ պիտանի են համարել կարճատև միադեղային բուժման համար։ Համակցությունները ավելի լավ արդյունք տվեցին։ 180 երեխայի մասնակցությամբ պատահականացված փորձարկման ընթացքում մեթիլեն կապույտի և ամոդիաքինի համակցությունը 28-րդ օրը հասավ 95 տոկոս ճշգրտված պատասխանի, իսկ մեթիլեն կապույտ պարունակող երկու խմբերում էլ գամետոցիտների կրությունը կտրուկ նվազեց վարակի փոխանցման ուղեկից վերլուծության մեջ։ Հետագայում 221 երեխայի մասնակցությամբ եռակի համակցման փորձարկումը հաստատեց գամետոցիտների նկատմամբ ազդեցությունը և՛ մանրադիտակային, և՛ մոլեկուլային հայտնաբերմամբ։ Ամենատպավորիչ արդյունքում վերջնակետը մոծակներն էին. Մալիում անցկացված 2-րդ փուլի փորձարկման ժամանակ մեթիլեն կապույտի երեքօրյա հավելումը երկրորդ օրվա դրությամբ մոծակներին վարակելու ունակությունը նվազեցրեց մեդիանային 100 տոկոսով։

Քննարկվում է երեք հնարավոր մեխանիզմ, որոնք չպետք է միավորվեն մեկ բացատրության մեջ։ Ներկանյութը փորձանոթում արգելակում է մակաբույծի գլուտաթիոն ռեդուկտազ ֆերմենտը (Ki՝ մոտ 6.4 միկրոմոլյար) և որպես սուբստրատ մասնակցում է ռեդոքսային ցիկլավորմանը՝ սպառելով վերականգնող համարժեքները (ցույց է տրվել մարդու և մակաբույծի տարբեր ռեդուկտազների դեպքում)։ Սակայն այդ ֆերմենտը գենետիկորեն չունեցող մակաբույծները պահպանում են նույն զգայունությունը, հետևաբար դա չի կարող ամբողջական բացատրություն լինել, իսկ հեմի հեռացման խանգարման ավելի հին վարկածը (որը փոխկապակցված էր նանոմոլյար ուժգնության հետ) հիվանդների մոտ դեռ ապացուցված չէ։ Ամփոփելով՝ մարդկանց մոտ իրական արդյունավետության տվյալներ կան, մեկ հաստատված թիրախ չկա, և այն ստանդարտ բուժման սխեմայում դեր չունի։ Բուժման սխեմաներն ու վարակի փոխանցման տվյալները ներկայացված են մալարիայի դեպքում մեթիլեն կապույտի մեր ակնարկում, և այս էջը դրանք չի կրկնում։

Babesia և Toxoplasma. ուժեղ ակտիվություն կուլտուրայում, բայց ոչ կլինիկայում

Babesia-ն՝ մալարիայի՝ էրիթրոցիտներում ապրող հարազատը, լաբորատոր անոթներում նույնպես ոչնչացվել է ենթամիկրոմոլյար կոնցենտրացիաներով, իսկ ազդեցության ենթարկված մակաբույծները չեն կարողացել կրկին աճել (Journal of Protozoology Research)։ Ավելի ուշ անցկացված սկրինինգում ներկանյութը մոտ 0.2 միկրոմոլյար ցուցանիշով դասվել է փորձարկված ամենաուժեղ նյութերի շարքում (Carvalho և գործընկերներ, 2020)։ Մկների մոտ նույնիսկ 50 mg/kg-ը տվել է միայն թույլ արգելակում, իսկ մարդկանց բաբեզիոզի վերաբերյալ ուսումնասիրություն գոյություն չունի։

Toxoplasma-ի դեպքում պատկերը նույնն է։ Տասնամյակների տարբերությամբ իրականացված երկու կուլտուրային ուսումնասիրություններում գրանցվել է բազմացող տախիզոիտների ենթամիկրոմոլյար ճնշում՝ 0.45 միկրոմոլյար մակրոֆագներում 1989 թվականին և մոտ 0.30 միկրոմոլյար հակամալարիային սկրինինգում 2018 թվականին։ Դրանցից ոչ մեկը չի ուսումնասիրել լատենտ բրադիզոիտային հյուսվածքային կիստը՝ կլինիկապես բարդ փուլը, և կենդանիների կամ մարդկանց բուժման որևէ ուսումնասիրություն չի հայտնաբերվել։ Փորձանոթում տախիզոիտների վերաբերյալ թիվը մարդու մոտ որևէ վարակի բուժման ապացույց չէ։

Leishmania և տրիպանոսոմներ. հաշվի առեք լույսը և մկների տվյալները

Leishmania-ի վերաբերյալ գրականության մեծ մասը իրականում վերաբերում է ֆոտոդինամիկ թերապիային, ինչը տարբերվում է ներկանյութը կուլ տալուց։ Ֆոտոակտիվացումը Leishmania amazonensis-ի նկատմամբ արգելակող կոնցենտրացիան մոտ 100-ից իջեցրել է 20 միկրոմոլյարի, իսկ մարդկանց վերաբերյալ ամբողջ ապացույցը սահմանափակվում է մեկ հիվանդով, որի ախտահարումները ստացել են անտիմոնային բուժում, իսկ դրանցից մեկին լրացուցիչ կիրառվել է լույսով ակտիվացված ներկանյութ։ Համստերների վրա աշխատանքը ցույց է տվել, որ տեղային լույսով ակտիվացված բուժումն օգնել է, մինչդեռ ներմաշկային ներկանյութը՝ ոչ (Sbeghen և գործընկերներ, 2015)։ Մաշկի վրա տեղային ներկանյութի և կարմիր լույսի համակցումը համակարգային թերապիա չէ։

Տրիպանոսոմների վերաբերյալ տվյալներում այս ակնարկի ամենաօգտակար բացասական արդյունքն է. մեթիլեն կապույտը in vitro ոչնչացրել է Trypanosoma brucei-ն, սակայն չի բուժել վարակված մկներին՝ 300 mg/kg բանավոր կամ 200 mg/kg ներարկային կիրառման դեպքում։ Շագասի հիվանդության դեպքում ապացույցները կենսաքիմիական են՝ կապված մակաբույծին հատուկ տրիպանոթիոն ռեդուկտազ ֆերմենտի հետ (Buchholz և գործընկերներ, 2008), ինչպես նաև in vitro պայմաններում լույսով ուժեղացված ոչնչացման հետ (Barbosa և գործընկերներ, 2020)։ Արհեստականորեն վարակված պլազմայի արյան բանկային ախտահանումը (Gironés և գործընկերներ, 2006) վերաբերում է արյան արտադրանքներին, ոչ թե հիվանդներին։ Տիզերով փոխանցվող հիվանդությունների թեմայից այստեղ հասած ընթերցողները պետք է նկատի ունենան, որ Լայմի հիվանդությունը բակտերիալ է, ոչ թե մակաբուծային. դրա ապացույցները գնահատված են Լայմի հիվանդության դեպքում մեթիլեն կապույտի մեր ակնարկում։

Որդեր, ծծող որդեր և աղիքային «մաքրման» պնդումը

Schistosoma mansoni-ն որդերի վերաբերյալ ամենաուժեղ դեպքն է, բայց նույնիսկ այստեղ տվյալները բավարար չեն. ներկանյութը ոչնչացրել է շիստոսոմուլաները 10 միկրոմոլյարից ցածր, իսկ հասուն ձևերը՝ 10-ից 30 միկրոմոլյար կոնցենտրացիաներում, սակայն վարակված մկների մոտ մակաբուծային բեռնվածությունը նվազել է մոտ 60 տոկոսով՝ առանց բուժման դեպքերի։ Այդ հոդվածում մարդկանց մասնակցությամբ փոքր փորձնական ուսումնասիրությունը վերաբերում էր այլ դեղերի համակցությանը, ուստի այն չի կարելի ներկայացնել որպես մարդկանց մոտ ներկանյութի փորձարկում։ Strongyloides-ի թրթուրների և հասուն ձևերի նկատմամբ մոտ 4-ից 6 միկրոմոլյար արգելակող կոնցենտրացիաները համընկել են ներկանյութի՝ որդի մեջ ներթափանցման հետ, սակայն բանավոր դեղաչափ ստացած մկների մոտ վարակի էական վերահսկում չի գրանցվել։ Քոսի և ոջիլների դեպքում մարդկանց մոտ բուժական ապացույցներ չեն հայտնաբերվել։

Ոչ մի ժամանակակից փորձարկում, դեպքերի շարք կամ համոզիչ դեպքի հաղորդում չի ցույց տալիս, որ բանավոր մեթիլեն կապույտը մարդկանց մոտ վերացնում է Giardia-ն, Entamoeba-ն, Strongyloides-ը կամ աղիքային հելմինթները։ Ինդեքսավորված ամենամոտ աղբյուրը 1956 թվականի լեղապարկի գիարդիազի վերաբերյալ հաղորդումն է, որտեղ հասանելի դեղաչափ կամ ստուգելի բուժման արդյունք չկա։ Giardia-ի վերաբերյալ երկու ժամանակակից հոդված հեշտ է սխալ մեկնաբանել. մեկում 1 տոկոս ներկանյութը կիրառվել է որպես տրոֆոզոիտները տեսանելի դարձնող ներկ, իսկ մյուսում նոսրացված ներկանյութը կիրառվել է որպես գնահատման ներկ ստանդարտ դեղերից հետո։ Մանրադիտակի տակ մակաբույծը գունավորող ներկը այն աղիքներում ոչնչացնող դեղ չէ։ Trichomonas-ի դեպքում միակ կենդանական ուսումնասիրությունը կրկին ֆոտոդինամիկ է՝ վարակված մկների մոտ հեշտոցային ներկանյութ և լույս (Fonseca և գործընկերներ, 2019), ոչ թե բանավոր «մաքրում»։

Համեմատությունը

Ինչը կարող է փոխել այս պատասխանը

Բացերը բավական հստակ են, որպեսզի դրանք կոնկրետ անվանենք։ 2026 թվականի սեպտեմբերի դրությամբ մեթիլեն կապույտի՝ մալարիայից բացի որևէ այլ մակաբույծի դեմ կիրառման գրանցված ինտերվենցիոն ուսումնասիրություն մարդկանց մոտ չի հայտնաբերվել, ուստի առաջին բացակայող տվյալը Plasmodium-ից դուրս մարդկանց մասնակցությամբ որևէ վերահսկվող ուսումնասիրություն է։ Երկրորդ՝ օրերով պահպանվող լաբորատոր կոնցենտրացիաները կենդանիների մոտ բազմիցս չեն վերարտադրվել արագ մաքրման կամ նյութի՝ սխալ մարմնական հատված հասնելու պատճառով, ինչպես ցույց են տալիս տրիպանոսոմների և Strongyloides-ի մկնային փորձերի ձախողումները։ Երրորդ՝ ֆոտոդինամիկ արդյունքները չպետք է ներկայացվեն որպես համակարգային ապացույց. ներկանյութը և չափված լույսի դոզան տեղային ախտահանման մոտեցում են՝ իրենց առանձին հասցման խնդրով։ Չորրորդ՝ աղիքային կիրառման պնդումները պահանջում են մակաբուծաբանական վերջնակետեր, այսինքն՝ վերահսկվող խմբերում կղանքից կամ հյուսվածքից մակաբույծի վերացում, այլ ոչ թե բազմաբաղադրիչ «մաքրման» ծրագրերի ընթացքում ախտանշանների սուբյեկտիվ փոփոխություններ։

Երկու անվտանգության փաստ սահմանափակում են ինքնուրույն փորձարկումները։ Ներկանյութը հակացուցված է գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի անբավարարության դեպքում՝ հեմոլիզի ռիսկի պատճառով, իսկ երեխաների մասնակցությամբ մալարիայի չորս փորձարկումների միավորված վերլուծությունը ցույց է տվել հեմոգլոբինի ավելի մեծ անկում լրիվ անբավարարություն ունեցող երեխաների մոտ՝ օրական մոտ 15 mg/kg հակամակաբուծային դոզաների դեպքում։ Այն նաև մոնոամինօքսիդազ A-ի ուժեղ, դարձելի արգելակիչ է (սերոտոնինային թունավորության հիմքում ընկած մեխանիզմը), ինչը ներկայիս պիտակավորման մեջ ներկայացված է որպես առանձնացված խիստ նախազգուշացում, իսկ կապույտ մեզը կարող է խանգարել մեզի ավտոմատացված հետազոտությանը։ Դեղաչափի, մաքրության և փոխազդեցությունների հարցերը ներկայացված են մեթիլեն կապույտի կիրառման մեր գործնական ուղեցույցում։

Մեթիլեն կապույտը իր հակամակաբուծային համբավը հիմնավոր կերպով ձեռք է բերել մալարիայի դեմ՝ պատահականացված փորձարկումներում, որոնց վերջնակետերի թվում եղել է նաև մոծակների վարակելիությունը։ Դրանից դուրս այդ հեղինակությունը փոխառված է։ Քանի դեռ վերահսկվող ուսումնասիրությունը մարդկանց մոտ հակառակը չի ցույց տվել կոնկրետ անվանված օրգանիզմի համար, հիմնավորված եզրակացությունը մնում է սահմանափակ. այն իրական, վարակի փոխանցումը արգելակող, հետազոտվող հակամալարիային միջոց է, իսկ մնացած բոլոր դեպքերում՝ լաբորատոր արդյունք, որը դեռ պետք է ապացուցի, որ պահպանվում է կենդանի օրգանիզմում։