Cikk
Metilénkék-injekciók diszkogén derékfájdalomra: mit találtak a vizsgálatok?
A derékfájdalom tünet, nem diagnózis. Ez a különbség dönti el, hogy van-e egyáltalán értelme a metilénkék derékfájdalomra való alkalmazásával kapcsolatos állításoknak.
A legtöbb derékfájdalom esetén nem lehet egyetlen anatómiai képletet sem biztosan felelőssé tenni. A diszkogén fájdalom ennél szűkebb állítás. Azt jelenti, hogy a fájdalom egy adott csigolyaközi porckorong belsejében lévő idegvégződésekből ered, rendszerint ott, ahol az annulusnak nevezett külső rostos gyűrű berepedezett, lehetővé téve a kis idegek benövését és a gyulladásos jelzések befelé terjedését. Az elképzelést könnyű megfogalmazni, de nehéz bizonyítani, mert az MRI-n látható degenerált porckorongok közül sok egyáltalán nem okoz fájdalmat. A képalkotó vizsgálat önmagában nem azonosítja a fájdalom forrását.
Ezért mindkét itt tárgyalt vizsgálat provokációs diszkográfiával kezdődött. Röntgenátvilágítás mellett tűt vezetnek a gyanús porckorong közepén lévő nucleusba, szabályozott nyomással kontrasztanyagot fecskendeznek be, és az orvos egy egyszerű kérdést tesz fel: ennek a porckorongnak a nyomás alá helyezése előidézi-e az Ön szokásos fájdalmát? Legalább egy szomszédos porckorongot kontrollként is megvizsgálnak, és annak fájdalommentesnek kell maradnia. Csak azok a betegek léphetnek tovább, akiknél az egyik porckorong a szokásos fájdalmat váltja ki, a kontrollporckorong pedig nem fáj. Ez invazív kiválasztási lépés, amely minden további történést meghatároz.
Azok az olvasók, akik most ismerkednek a metilénkék kémiai természetével, néha azt feltételezik, hogy az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott injekció kapcsolatban áll a kék folyadék megivásával. Nem így van. A porckorongba adott metilénkék-injekció körülbelül 10 mg festéket juttat közvetlenül egy olyan porckorong belsejébe, amelyet korábban már fájdalmasnak azonosítottak. A hipotézis helyi hatásra vonatkozott: a festék elpusztíthatja vagy csillapíthatja a rostos gyűrű repedéseiben lévő kis idegvégződések aktivitását, és csökkentheti a helyi gyulladást. Ez a mechanizmus, ha létezik, az adott porckorongon belüli közvetlen érintkezéstől függ.
A két vizsgálatban alkalmazott eljárás
Hasznos úgy elképzelni, mint egy zárt kamrát, amelynek egyetlen bejutási pontja van. A kamra a porckorong. A bejutást egy röntgenátvilágítással vezérelt tű biztosítja, rendszerint hátulsó-oldalsó megközelítésből. Miután ellenőrizték a tű helyzetét, a vizsgálati folyadékot lassan a nucleusba fecskendezik.
Mindkét vizsgálatban más anyagot is beadtak a porckorongba. A korai vizsgálatban 1 mL 1 százalékos metilénkéket adtak, majd 1 mL 2 százalékos lidokaint. A későbbi vizsgálatban 1 mL, mL-enként 10 mg metilénkéket tartalmazó oldatot, valamint 0.5 mL 2 százalékos lidokaint és 0.5 mL kontrasztanyagot adtak. Az összehasonlítás tehát soha nem az injekció és az eljárás teljes elmaradása között történt. Mindkét csoportban bevezették a tűt, nyomás alá helyezték a porckorongot, és helyi érzéstelenítőt adtak annak belsejébe. Az egyetlen tervezett különbség a metilénkék és a fiziológiás sóoldat között volt. A metilénkék sejtekben kifejtett hatásának részletei segítenek megérteni, miért tartották a kutatók hihetőnek a helyi hatást, de a hihetőség nem bizonyíték.
Ez fontos a kontrollcsoportban észlelt válasz értelmezésekor. A kontrollcsoport bármilyen javulása itt magában foglalja a gerincen végzett beavatkozás rituáléját, a lidokain hatását, a fájdalom természetes lefolyását és az enyhülés iránti várakozást is.
A korai, pozitív eredményű vizsgálat
Peng és munkatársai 2010-es randomizált vizsgálatába 72 olyan felnőttet vontak be, akiknek krónikus axiális derékfájdalma volt, a lábba sugárzó idegi fájdalom nélkül. Tüneteik a fizioterápia és a gyulladáscsökkentő vagy opioidkezelés ellenére több mint 6 hónapja fennálltak; az MRI porckorong-degeneráció jeleit mutatta megtartott porckorongmagasság mellett; korábban nem estek át ágyéki gerincműtéten; és pozitív diszkogramjuk volt, szomszédos negatív kontrollporckoronggal. Harminchat beteg porckorongba adott metilénkéket és lidokaint kapott. Harminchat beteg fiziológiás sóoldatot és lidokaint kapott. A betegek és az eredményeket értékelők nem ismerték a csoportbesorolást. Az injekciót beadó személy elől ezt nem lehetett elrejteni, mert a festék kék.
Az utánkövetés hosszú volt: 6, 12 és 24 hónap. A végpontok között szerepelt a fájdalom egy 0 és 100 közötti numerikus skálán, a funkciókárosodás a 0 és 100 közötti Oswestry funkciókárosodási indexen, valamint az elégedettség, a fájdalomcsillapító-használat és a szövődmények. A közölt eredmény szokatlanul nagy hatást mutatott. A metilénkék-csoportban az átlagos fájdalom körülbelül 72-ről körülbelül 20-ra csökkent 24 hónapra, míg a kontrollcsoportban körülbelül 67-ről körülbelül 60-ra változott. A funkciókárosodás metilénkék mellett körülbelül 48-ról körülbelül 13-ra csökkent, míg a kontrollcsoportban szinte semmilyen változás nem történt. A 24. hónapban a 36 kezelt betegből 33 elégedettnek vagy teljesen elégedettnek mondta magát, szemben a kontrollcsoport 35 betegéből 5-tel. A kezelt betegek többsége arról számolt be, hogy nem használ fájdalomcsillapítót. Az utánkövetés során nem jelentettek porckorongfertőzést vagy idegsérülést. A szerzők biztonságosnak, hatásosnak és minimálisan invazívnak írták le a kezelést placebokontrollos beszámolójukban.
Egyetlen központból, 72 kiválasztott betegnél kapott ilyen nagy hatás pontosan az a fajta eredmény, amely független megismétlést igényel.
A többközpontú megismétlés
Kallewaard és munkatársai IMBI-vizsgálatát négy holland központban végzett megismétlésnek tervezték. Nyolcvannégy beteget vontak be, és 81 beteg szolgáltatott elemezhető randomizált adatokat: 40 a metilénkék-, 41 a placebocsoportban. A kiválasztás ismét diszkogén fájdalomnak megfelelő krónikus axiális fájdalmat követelt meg, ezúttal legalább 6 hónapja fennálló panaszokkal, nem kielégítő eredményű konzervatív kezeléssel, ülés közben legalább 5-ös fájdalommal a 10-es skálán, valamint az előző évben készült MRI-vel, amely kizárta az 50 százalékot meghaladó súlyos porckorongmagasság-csökkenést. A betegeknél először kisízületi blokádot végeztek a kisízületi eredetű fájdalom kizárására, majd standardizált, nyomáskontrollált diszkográfiát, szomszédos kontrollporckoronggal és egyértelmű nyomáshatárokkal. Az eljárást műtőben végezték, megelőző antibiotikum-adással és lassú, szabályozott befecskendezési sebességgel. A kontrollcsoport ismét fiziológiás sóoldatot, lidokaint és kontrasztanyagot kapott.
Az elsődleges végpont a kezelés sikeressége volt 6 hónapnál, amelyet a négy napon át gyűjtött fájdalompontszámok átlagának legalább 30 százalékos csökkenése, valamint a változás átfogó megítélése alapján határoztak meg. A másodlagos mutatók között szerepelt az Oswestry-féle funkciókárosodás, az életminőségi skálák, a fájdalom jellege, a fájdalomcsillapító-használat és a nemkívánatos események. A továbbra is fájdalommal élő placebocsoportbeli betegek 6 hónap után metilénkéket kaphattak, ezért a tiszta randomizált összehasonlítás 6 hónapnál véget ért, nem folytatódott 12 vagy 24 hónapig.
A 6. hónapban az átlagos fájdalom a 0 és 10 közötti skálán metilénkék mellett 1.4 ponttal, a kontrollcsoportban 1.2 ponttal csökkent; a csoportok közötti p-érték 0.671 volt. A kezelésre reagálók aránya 35.0 százalék volt, szemben a 26.8 százalékkal, p = 0.426. A funkciókárosodás 7.8 ponttal javult, szemben az 5.5 ponttal, p = 0.459. Az átfogó javulás aránya szinte azonos volt. Mindkét csoportban előfordultak átmeneti események, például ideiglenes fájdalomfokozódás vagy kisugárzó fájdalom, szignifikáns csoportkülönbség nélkül. A szerzők többközpontú vizsgálatuk beszámolójában arra jutottak, hogy az adatok nem támasztják alá a porckorongba adott metilénkék ajánlását krónikus diszkogén fájdalom esetén.
A vizsgálatok összehasonlítása
| Jellemző | Peng 2010, egy központ | IMBI 2019, négy központ |
|---|---|---|
| Elemzett betegek | 72 randomizált beteg, 71 teljesítette a 24 hónapos utánkövetést | 84 bevont beteg, 81 elemzett beteg a 6. hónapig |
| Betegkiválasztás | Több mint 6 hónapja fennálló krónikus axiális fájdalom, eredménytelen fizioterápia és gyógyszeres kezelés, radikulopátia és korábbi műtét nélkül, megtartott porckorongmagasság, pozitív diszkogram negatív szomszédos kontrollal | Legalább 6 hónapja fennálló krónikus axiális fájdalom, eredménytelen konzervatív kezelés, ülés közben legalább 5-ös fájdalom a 10-es skálán, legfeljebb 50 százalékos magasságcsökkenés, negatív kisízületi blokád, standardizált nyomáskontrollált diszkográfia kontrollporckoronggal |
| Kontrollkezelés | Porckorongpunkció, valamint 1 mL fiziológiás sóoldat és 1 mL 2 százalékos lidokain | Porckorongpunkció, valamint 1 mL fiziológiás sóoldat, 0.5 mL 2 százalékos lidokain és 0.5 mL kontrasztanyag |
| Aktív kezelés | 1 mL 1 százalékos metilénkék, 10 mg, valamint 1 mL 2 százalékos lidokain | 1 mL metilénkék, mL-enként 10 mg, valamint 0.5 mL 2 százalékos lidokain és 0.5 mL kontrasztanyag |
| Végpontok | Fájdalom a 0 és 100 közötti numerikus skálán, Oswestry 0 és 100 között, elégedettség, fájdalomcsillapítók, szövődmények | Sikeresség: legalább 30 százalékos fájdalomcsökkenés és átfogó megítélés a 6. hónapban, továbbá Oswestry, életminőség, fájdalomcsillapítók, nemkívánatos események |
| Utánkövetés | 6, 12 és 24 hónap, a randomizált összehasonlítás megmaradt | Randomizált összehasonlítás a 6. hónapig, később engedélyezett áttérés a másik kezelésre |
| Fő eredmény | A fájdalom körülbelül 72-ről 20-ra csökkent, szemben a 67-ről 60-ra csökkenéssel a 24. hónapban; a funkciókárosodás körülbelül 48-ról 13-ra csökkent, szemben az érdemi változás hiányával; 91.6 százalék elégedett, szemben a 14.3 százalékkal | A fájdalom 1.4 ponttal csökkent, szemben az 1.2 ponttal a 10-es skálán a 6. hónapban; a kezelésre reagálók aránya 35.0 százalék, szemben a 26.8 százalékkal; nincs szignifikáns különbség |
Egy további részlet segít elkerülni a félreértést. Egyes összefoglalók Pfirrmann-fokozathoz kötött küszöbértéket társítanak ezekhez a vizsgálatokhoz. Ez a küszöbérték egy kis holland pilotvizsgálatból származott, nem a fent összefoglalt két randomizált vizsgálat beválasztási szabályaiból.
Hogyan értelmezzük az ellentmondást?
Két tisztességesen végzett vizsgálat eltérő eredményre juthat anélkül, hogy bármelyik csalárd lenne. A fontos különbségek a kiválasztás pontossága, az eljárás standardizálása, a vakítás korlátai, a mintanagyság és a végpont meghatározása.
Peng egyetlen központban szűken kiválasztott csoportot követett két éven át, a másik kezelésre való áttérés nélkül. Így egy nagy hatás könnyen észrevehető, de könnyen túl is becsülhető, ha a betegkiválasztás, a kísérő kezelések vagy a várakozások olyan módon különböztek a vizsgálati karok között, amelyet a beszámoló nem rögzített. Az injekciót beadó személy ismerte a csoportbesorolást, ami kék festék esetén elkerülhetetlen, de ettől még gyengeség. Az IMBI több központot, szigorúbb nyomáskritériumokat, kisízületi szűrést, standardizált befecskendezési sebességet és a kezelésre reagálás előre meghatározott, 6 hónapos definícióját alkalmazta. Ez az elrendezés kisebb valószínűséggel ad véletlenül szélsőséges eredményt, ugyanakkor rövidebb időtávra vonatkozó kérdésre válaszol. A 24 hónapos randomizált eredményekről nem ad szigorú következtetést, mert a kontrollkarban 6 hónap után engedélyezték az áttérést a másik kezelésre.
A beteg vagy a klinikus számára a gyakorlati értelmezés óvatosságot indokol. Egy korai, kis vizsgálat nagyon nagy, tartós előnyt talált. Egy nagyobb, standardizált megismétlés csak kis, nem szignifikáns többletet mutatott az olyan eljárásos kontrollhoz képest, amely már eleve tartalmazott lidokaint. Ez az eredménymintázat inkább gyengíti a bizalmat, mintsem megerősíti a hatásosságot. Akinek porckorongba adott metilénkék-injekciót ajánlanak, annak érdemes megkérdeznie, milyen kiválasztási kritériumokat használ a klinika, szükséges-e diszkográfia és kontrollporckorong, mit fecskendeznek be a metilénkék mellett, milyen 6 hónapos sikerességi arányt állítanak előre meghatározott fájdalomkritérium alapján, és hogyan követik a szövődményeket és az utánkövetést. Bármilyen invazív beavatkozás tervezése előtt érdemes tájékozódni a metilénkék használatának biztonsági kérdéseiről, valamint tágabb összefüggésben arról is, hogy mit mutattak és mit nem mutattak ki a metilénkékkel kapcsolatos klinikai kutatások.
Miért nem támasztja ez alá a szájon át alkalmazott cseppek vagy gumicukrok használatát?
A beadási mód a beavatkozás része. Ezek a vizsgálatok egy kiválasztott porckorong belsejébe juttatott festéket teszteltek. A lenyelt metilénkék a bélrendszeren keresztül a szisztémás keringésbe jut, és jóval alacsonyabb, kevésbé célzott koncentrációban éri el a szöveteket. Ezekben a vizsgálatokban semmilyen mérés nem mutatja, hogy egy szájon át bevett adag előidézi az adott ágyéki porckorongon belüli koncentrációt vagy ott-tartózkodási időt. Még ha a porckorongon belüli hatást egyértelműen sikerült volna is megismételni, az akkor sem lenne kiterjeszthető italra, cseppre vagy gumicukorra olyan külön vizsgálat nélkül, amely az adott beadási módot, adagot és fájdalommal élő betegcsoportot teszteli.
A biztonságosságra vonatkozó következtetések sem vihetők át. A szisztémás expozíció szisztémás kölcsönhatásokkal jár, köztük a szerotonerg gyógyszerekkel való, jól dokumentált kölcsönhatással. A helyi porckorong-beavatkozás és a napi szájon át történő alkalmazás eltérő expozíciót és eltérő kockázati profilt jelent; ezt részletesebben tárgyalja a metilénkék gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozó bizonyítékokat bemutató cikk.
A végkövetkeztetés szűk körű. A porckorongba adott metilénkék-injekció egy korai vizsgálata két éven át feltűnően nagy enyhülésről számolt be. A későbbi többközpontú, placebokontrollos megismétlés ezt hat hónapnál nem reprodukálta. Egyik eredmény sem bizonyítja, hogy a szájon át szedett metilénkék enyhíti a derékfájdalmat.