Ble metilèn ak ALS: poukisa rezilta yo diferan selon modèl eksperimantal yo

Lè w chèche ble metilèn ak ALS, ou jwenn de deklarasyon ki sanble kontredi youn lòt. Youn di koloran ble a te pwoteje newòn nan modèl ALS. Lòt la di li pa t fè anyen nan yon sourit ki sèvi kòm modèl ALS. Toude deklarasyon yo site etid ki egziste toutbon, e toude etid yo merite pou yo pran yo oserye. Kontradiksyon an disparèt lè w presize lide ki dèyè chak eksperyans: modèl la detèmine sa ou ka deklare.

Yon rezilta nan yon vè se yon deklarasyon sou yon vè. Yon rezilta nan yon lav pwason se yon deklarasyon sou yon lav pwason. Ni youn ni lòt pa yon deklarasyon sou yon pasyan toutotan yon etid sou evolisyon maladi a nan yon mamifè pa soutni sa. Atik sa a konpare de etid yo site pi souvan yo kòtakòt pou w ka wè poukisa repons yo diferan.

De eksperyans yo nan yon sèl tablo

Kenbe tablo sa a devan w pandan w ap li. Tout diferans enpòtan ant etid yo antre ladan l.

Jenetik la diferan, espès yo diferan, wout administrasyon an diferan, moman an diferan, epi kritè evalyasyon yo diferan. Jenotip la se sèlman youn nan senk diferans yo, kidonk de etid sa yo pa ka pwouve ble metilèn aji yon fason selektif sou yon sèl chemen biyolojik ALS. Yo pwouve yon bagay ki pi limite, men ki toujou itil: gwo retablisman yo te jwenn ak ekspozisyon dirèk bonè nan modèl senp yo pa t repwodui nan evolisyon maladi yon mamifè ki te resevwa tretman nan bouch pandan lontan.

Rezilta pozitif la: sa etid sou vè ak pwason an te montre

Etid sou vè ak pwason an an 2012 te fè newòn motè vè yo eksprime TDP-43 oswa FUS imen ki gen mitasyon, epi li te enjekte mRNA imen ki gen mitasyon nan anbriyon pwason. Sa yo se modèl toksisite pwoteyin. Yo repwodui efè toksik pwoteyin ki gen mitasyon an sou mouvman ak fòm newòn pandan kèk jou, pa tout evolisyon ALS lakay granmoun pandan plizyè ane.

Tretman an te kòmanse trè bonè. Vè yo te grandi sou agar ki te gen ble metilèn ladan l depi yo soti nan ze. Anbriyon pwason yo te rete nan yon solisyon medikaman pandan yon nwit, apati 24 èdtan apre fekondasyon, epi yo te teste konpòtman yo anviwon de jou apre. Baryè ant san ak sèvo a pa t kanpe ant medikaman an ak newòn yo jan sa fèt nan yon mamifè, epi yo pa t mezire okenn nivo medikaman nan plasma oswa nan sèvo.

Nan kondisyon sa yo, efè yo te gwo e yo te konsistan. Ni 6 ni 60 μM te diminye paralizi ki ogmante ak laj nan vè TDP-43 ak FUS yo. Nan jou 12 nan laj granmoun, apeprè 80 pousan vè TDP-43 ki pa t resevwa tretman yo te paralize, kont anviwon 10 pousan vè ki te resevwa tretman depi yo soti nan ze. Yon tès sinaptik te bay rezilta nan menm sans lan: vè TDP-43 yo te twò sansib ak aldicarb, yon medikaman ki sèvi pou teste transmisyon ant nè ak misk, epi ble metilèn te fè repons lan vin pi pre nòmal. Kantite pwolonjman newòn motè ki t ap dejenere te bese, ak efè ki te pi klè a nan 60 μM. Nan pwason yo, naje yon kontak te pwovoke te amelyore anpil, epi aksòn motè ki te vin pi kout yo te repouse pou yo vin pi pre longè nòmal nan 30 oswa 60 μM, menm si retablisman an te pasyèl olye li te konplè.

Done sou estrès oksidatif yo mache ak yon entèpretasyon antioksidan. Vè ak pwason ki gen mitasyon yo te montre mezi espès reyaktif oksijèn ki te wo e ki te bese ak tretman an, epi vè nòmal ki te resevwa ble metilèn te siviv anpil pi lontan devan yon ajan ki ankouraje oksidasyon pase vè ki pa t resevwa tretman yo. Men, de limit enpòtan. Nivo total pwoteyin TDP-43 ak FUS ki gen mitasyon yo pa t bese, epi etid la pa t mezire dirèkteman kantite agregat pwoteyin yo. Kidonk, li montre yon retablisman fonksyonèl san li pa pwouve eliminasyon agregat yo. Nenpòt moun k ap suiv fason yo konn prezante ipotèz sou redoks ak mitokondri yo ta dwe konsidere mekanis la kòm yon mekanis done yo soutni, men ki poko etabli nèt.

Moman tretman an te kòmanse a se detay ki te bay plis leson. Lè otè yo te tann jouk jou 5 nan laj granmoun pou yo kòmanse tretman, pousantaj paralizi nan jou 12 te anviwon 55 pousan olye anviwon 10 pousan ak tretman depi yo soti nan ze. Menm medikaman, menm vè, menm mitasyon, men yon efè ki pi piti anpil. Ekspozisyon bonè pou prevansyon an te responsab anpil nan benefis ki te parèt la.

Rezilta nil la: sa etid sou sourit SOD1 an te montre

Etid sou sourit an an 2011 te poze yon kesyon ki pi difisil nan yon sistèm ki pi egzijan. Sourit konjenik SOD1 G93A yo pase soti nan tranbleman pye dèyè, rive nan difikilte pou mache ak pèt reflèks pou retounen nan pozisyon nòmal, jouk yo rive nan yon pwen final tèminal ki defini davans. Tretman an te kòmanse anvan sentòm yo nan jou 45 epi li te kontinye chak jou; obsèvatè yo te bay siy newolojik yo nòt sou yon echèl 0 rive 6. Sa se yon eksperyans sou tout evolisyon maladi a, sa ki fè li pi pre sa yon pasyan ta bay enpòtans pase nenpòt koub paralizi nan yon vè.

Rezilta prensipal yo te nil. Aparisyon jeneral siy yo te rive nan 121 jou nan gwoup kontwòl la, kont 124 jou ak ble metilèn, yon diferans ki pa t siyifikatif. Dire siviv jouk nan etap final la te 167 jou kont 170 jou, e sa pa t siyifikatif nonplis. Kèk analiz segondè te an favè tretman an: femèl yo te montre yon reta anviwon 7 jou nan aparisyon siy yo, epi bèt ki te resevwa tretman yo te pase yon ti jan plis tan nan etap ki te mwens grav yo e mwens tan nan etap ki te grav yo. Avèk ti sougwoup selon sèks ak anpil konparezon ant etap yo, rezilta sa yo sèvi plis pou pwopoze ipotèz pase kòm prèv. Yo pa t konte newòn yo, yo pa t fè tès agregasyon SOD1, epi yo pa t mezire makè oksidatif oswa enflamatwa. Kidonk, etid la pa ka di nonplis si medikaman an te rive sou sib li yo epi li te echwe, oswa si li tou senpleman pa t janm aji sou yo nan dòz sa a. Yo te teste yon sèl dòz.

Otè yo menm te souliye limit ki pi fondamantal la, ki valab nan toude sans. Modèl SOD1 G93A ki gen anpil kopi a reprezante byen maladi ki soti nan toksisite SOD1, men maladi SOD1 se yon ti pati nan ALS familyal epi biyoloji li diferan ak pifò ka ki pa familyal yo. Yo te sijere teste ankò sibstans kandida yo nan modèl mamifè ki baze sou TDP-43. Depi lè sa a, sijesyon sa a vin pi konplike, paske otè etid sou vè ak pwason an fè konnen yon lòt etid sou ble metilèn nan sourit TDP-43 pa t amelyore rezilta motè yo nonplis. Kidonk, yon konpoze ka parèt gen gwo efè nan yon sistèm TDP-43 epi li pa montre efè nan yon lòt sistèm TDP-43. Sistèm nan gen menm enpòtans ak jèn nan.

Poukisa yon amelyorasyon nan yon vè oswa yon pwason pa ka etabli yon benefis pou pasyan

Konsidere chak modèl kòm yon fason pou reponn yon kesyon diferan.

Premyèman, biyoloji a diferan. TDP-43 ak FUS se pwoteyin ki mare ak asid nikleyik e ki gen entèraksyon jenetik an komen nan sistèm senp sa yo, tandiske toksisite SOD1 pase atravè mekanis inisyal ki an pati diferan. Yon medikaman ki soulaje yon kalite estrès ki soti nan toksisite pwoteyin pa nesesèman soulaje lòt la, epi yon siksè kont ekspresyon twòp nan yon anbriyon pa nesesèman prevwa yon siksè kont dejenerasyon newòn ki fèt dousman nan yon granmoun, avèk enflamasyon, patisipasyon selil glial yo ak deteryorasyon nan tout kò a.

Dezyèmman, ekspozisyon an diferan. Ekspozisyon kontinyèl nan beny ak konsantrasyon mikwomolè pa menm ak administrasyon nan bouch. Absòpsyon nan trip, metabolis premye pasaj, lyezon ak pwoteyin plasma, penetrasyon nan sèvo ak eliminasyon se tout etap ant yon dòz yon moun vale ak yon newòn motè nan mwal epinyè. Ni youn ni lòt etid la pa t mezire nivo medikaman nan sistèm nève a, kidonk okenn pa ka etabli yon relasyon ant konsantrasyon li ak konsantrasyon lòt la.

Twazyèmman, moman an diferan. Benefis nan vè ak pwason yo te depann anpil de tretman anvan domaj yo te akimile. Tretman sourit yo te kòmanse anvan sentòm yo tou, sa ki se yon pwen solid, men tretman lakay moun ta prèske toujou kòmanse apre aparisyon sentòm yo, sa vle di pi ta toujou. Yon siy efè prevantif nan yon tès sou anbriyon ki dire de jou se yon pwen depa pou rechèch, pa yon modèl itilizasyon klinik.

Katriyèmman, kritè evalyasyon yo diferan. Paralizi nan 12 jou, sansiblite ak aldicarb, longè aksòn an mikwomèt ak distans naje se fenotip ki mezire efè ki pre mekanis yo etidye a. Aparisyon siy yo ak siviv nan yon mamifè pran an kont tout pwosesis nan kò a ki konpanse oswa konplike sitiyasyon an. Medikaman souvan chanje mezi ki pre mekanis yo etidye a san yo pa chanje siviv; se poutèt sa gen kritè evalyasyon ki mezire tan jouk yon evènman nan mamifè.

Lektè ki vle yon lis verifikasyon pou pwochen tit nouvèl la ka pran youn nan kijan pou li etid preklinik yo: mande ki espès, ki transjèn, ki dòz ak ki wout administrasyon; si yo te mezire nivo medikaman; ki lè tretman an te kòmanse parapò ak domaj yo; si kritè evalyasyon an te yon fenotip kout tèm oswa evolisyon yon maladi; epi si yon dezyèm laboratwa te repwodui efè a. Ansanm pi laj prèv sou ble metilèn lakay moun rete kote pou verifye si youn nan siy bonè sa yo te abouti nan done klinik.

Sa sa vle di pou pasyan ak fanmi yo

Etid sa yo pa etabli okenn pwotokòl ble metilèn pou ALS. Etid pozitif la soutni plis rechèch sou mekanis oksidatif ak sinaptik nan biyoloji TDP-43 ak FUS. Etid ki bay rezilta nil la peze kont atant pou administrasyon nan bouch pandan lontan ta chanje evolisyon maladi kalite SOD1 nan nivo ekspozisyon sa a. Ansanm, yo dekri rezilta ki pa konsistan atravè modèl yo, pa yon rekòmandasyon tretman.

Sekirite merite menm prezantasyon pridan ak efikasite. Etid ALS sou sourit pa di anyen sou dòz ki san danje pou moun, epi ble metilèn gen risk reyèl: emoliz lè gen defisyans G6PD, ak toksisite serotonin lè yo konbine li ak medikaman ki aji sou serotonin. Sispèk defisyans G6PD, itilizasyon aktyèl antidepresè ak nenpòt chanjman medikaman ki planifye se sijè pou diskite ak yon pwofesyonèl klinik. Revizyon done jeneral sou sekirite ble metilèn dwe fè pati konvèsasyon sa a tou, anvan nenpòt moun aji sou baz tit nouvèl sou rezilta laboratwa.

Konklizyon an antre nan yon sèl fraz. Ble metilèn te bay gwo retablisman ak ekspozisyon bonè nan fenotip vè ak lav pwason TDP-43 ak FUS, epi prèske pa t bay okenn benefis sou aparisyon siy yo oswa siviv nan yon etid sou sourit SOD1 ki te resevwa li nan bouch pandan lontan. Kidonk, entèpretasyon onèt la se prèv ki depann de modèl la e ki pa soutni itilizasyon lakay pasyan.