Gorm meitiléine, tau agus amalóid: cén fáth a bhfuil meicníochtaí imréitigh próitéiní éagsúil

Má fhiafraíonn tú cad a dhéanann gorm meitiléine do phróitéiní ghalar Alzheimer, cloisfidh tú freagra muiníneach amháin nuair ba cheart duit trí fhreagra a chloisteáil agus a dteorainneacha luaite. I bpromhadán, cuireann sé isteach ar tau a bheith ag greamú de féin. I samhail luch amháin, laghdaíonn sé amalóid intuaslagtha gan tionchar a imirt ar tau. I samhail eile, laghdaíonn sé gníomhaíocht na heinsíme a tháirgeann amalóid ar an gcéad dul síos. Is fíor gach ceann díobh seo. Ní hé aon cheann acu an scéal iomlán, agus ní tharlaíonn siad ar fad san ainmhí céanna ag an am céanna. Scarann an t-alt seo na trí cinn ionas nach luaitear toradh ó thurgnamh amháin mar chruthúnas ar thurgnamh eile.

Ba cheart do léitheoirí ar mian leo léargas níos leithne ar an gcaoi a bhfeidhmíonn gorm meitiléine laistigh de chealla tosú ansin. Ba cheart do léitheoirí ar mian leo a fháil amach ar chabhraigh aon chuid de seo le hothair an fhianaise chliniciúil i ngalar Alzheimer a léamh, mar is ann a bhaineann torthaí trialacha daonna. Ní athinsíonn an t-alt seo aon chuid den fhianaise sin.

Baineann an toradh maidir le tau le measúnachtaí comhiomlánaithe

Tagann an ceann is sine de na trí scéal ó obair saor ó chealla ar tau, an phróitéin a chruthaíonn snaidhmeanna néarfhibrileacha. Sa mheasúnacht ceangailte tau-tau, tagann blúirí tau le chéile ina bhfiliméid héiliciúla péireáilte, agus cuireann ruaimeanna feinitiaisíne, gorm meitiléine ina measc, bac ar an teacht le chéile sin ag tiúchain ísle micromolar. Thug obair bhithcheimiceach níos déanaí míniú ceimiceach air seo: ocsaídíonn an ruaim iarmhair chistéine ar tau, rud a chobhsaíonn an fhoirm mhonaiméireach agus a choisceann na fibrilí a d'fhásfadh murach sin. Tá na tiúchain choisctheacha tuairiscithe do chomhiomlánú tau thart ar an raon ó luachanna aon-digite go dtí na deicheanna ísle micromolar, raon atá tábhachtach don mhéid ar fad a leanann.

Tabhair faoi deara cén cineál maímh é seo. Ní deir sé aon rud faoi tháirgeadh tau, faoi fhosfarú tau in inchinn bheo ná faoi imréiteach tau. Deir sé go gcuireann ruaim ocsaídithe cosc ar tau carnadh ina shraitheanna faoi dhálaí sainithe i bpromhadán. Is toradh beacht, cúng agus úsáideach é sin. Tosaíonn an deacracht nuair a leathnaítear é ina ráiteas ginearálta go nglanann gorm meitiléine paiteolaíocht tau, mar ní thacaíonn na sonraí ó ainmhithe leis an leagan sin.

Baineann an toradh maidir leis an bpróitéasóm le lucha 3xTg-AD, agus léirigh sé difríocht idir amalóid agus tau

Is é staidéar cothaithe 16 seachtaine ar lucha a raibh trí shóchán Alzheimer iontu an turgnamh is soiléire ina raibh torthaí éagsúla ag críochphointí éagsúla. D'ith na hainmhithe beatha ina raibh gorm meitiléine ó bhí siad sé mhí d'aois, agus thomhais na taighdeoirí trí rud ag an am céanna: an próitéasóm, leibhéil amalóide agus tau.

Tháinig athrú ar an bpróitéasóm. Mhéadaigh an ghníomhaíocht ar nós cimeatripsine thart ar an gceathrú cuid agus an ghníomhaíocht ar nós tripsine thart ar a leath, ach níor tháinig athrú suntasach ar an tríú gníomhaíocht chatalaíoch. Thit amalóid-béite 40 agus 42 intuaslagtha thart ar an gceathrú cuid an ceann. Léirmhínigh na húdair é seo mar imréiteach méadaithe seachas táirgeadh laghdaithe, mar níor athraigh an phróitéin réamhtheachtaí ná a blúirí próiseála, agus tháinig feabhas ar fhoghlaim agus ar chuimhne sa triail taiscéalaíochta sa lúbra uisce.

Agus ansin bhí na torthaí nár athraigh. Níor athraigh amalóid dothuaslagtha. Níor athraigh ruaimniú na bplaiceanna. Níor athraigh tau daonna iomlán ná fosfa-tau ag tréainín 181, agus níor athraigh mílogánú tau. Níor athraigh na tomhais mhiteacoindreacha ach oiread: ní raibh aon éifeacht shuntasach ar ghníomhaíocht ocsaíodáis cíteacróim-c, ar phróitéin na hocsaíodáise ná ar ATP. Mar sin, sa tsamhail seo agus leis an réimeas seo, mhéadaigh gorm meitiléine dhá cheann de thrí ghníomhaíocht an phróitéasóim, laghdaigh sé amalóid intuaslagtha, chuir sé tomhas iompraíochta ar ais ar bhonn níos fearr, agus d'fhág sé críochphointí tau, amalóid dothuaslagtha agus na críochphointí miteacoindreacha a tástáladh mar a bhí siad.

Déanann coinníoll amháin an pointe níos géire seachas níos laige. Ní raibh comhiomláin tau forbartha ag na lucha seo fós ag an aois a tástáladh iad, mar sin ní féidir leis an turgnamh a léiriú go dteipeann ar ghorm meitiléine i gcoinne snaidhmeanna tau. Léiríonn sé gur féidir le hamalóid intuaslagtha titim gan athrú ar na críochphointí tau a tomhaiseadh, agus sin go díreach an cineál toraidh atá de dhíth sa réimse seo: próitéin amháin a d'athraigh agus próitéin eile nár athraigh. Má tháinig tú anseo ag creidiúint go nglanann gníomhachtú an phróitéasóim le gorm meitiléine an dá phróitéin shaintréitheacha le chéile, is é an staidéar seo an ceartúchán.

Baineann an toradh maidir le táirgeadh amalóide le lucha PSAPP aosta, agus tá sé ag teacht salach ar an meicníocht roimhe sin

Grúpa eile, samhail eile agus míniú contrártha ar an bpróiseas réamhtheachtach. I staidéar trí mhí ar thabhairt trí fheadán go dtí an goile i lucha PSAPP 15 mhí d'aois, laghdaigh dáileog laethúil bhéil de 3 mg/kg ualach na bplaiceanna ar fud réigiúin na hinchinne thart ar an tríú cuid go dtí a leath, agus laghdaigh sí roinnt codán amalóide, lena n-áirítear oiliogaiméirí a tomhaiseadh le measúnacht shainiúil. Ach anseo ba é táirgeadh laghdaithe, seachas imréiteach níos tapúla, an mheicníocht a moladh: thit próitéin BACE1 san inchinn, thit a táirge C99, agus níor thit RNA teachtaireachta, rud a léiríonn éifeacht ar leibhéal na próitéine seachas léiriú géine níos ísle.

Neartaigh an obair ar chealla an argóint. I measúnacht saor ó chealla le heinsím athchuingreach, chuir gorm meitiléine cosc díreach ar BACE1, agus i gcealla ubhagáin hamstair a léirigh próitéin réamhtheachtaí amalóide dhaonna, thit amalóid 40 agus 42 a bhí á seicriú ag tiúchain chomh híseal le 1.56 micromolar, agus d'fhan an réamhtheachtaí féin gan athrú. Cuir é seo i gcomparáid leis an staidéar roimhe sin, inar fhan blúirí próiseála an réamhtheachtaí gan athrú agus inar cuireadh an laghdú síos don imréiteach. Ní féidir leis an dá cheann cur síos a dhéanamh ar an aon mheicníocht uilíoch amháin, mar tá na samhlacha, na haoiseanna, na dáileoga, na bealaí tabhartha agus na tréimhsí éagsúil. Sin é an pointe. Tarlaíonn éifeachtaí ghoirm meitiléine ar amalóid trí tháirgeadh i gcóras turgnamhach amháin agus trí imréiteach i gcóras eile, agus bíonn sé míthreorach ceachtar acu a lua gan a chomhthéacs turgnamhach.

Ceimic amháin, roinnt spriocanna: an nasc trí ocsaídiú cistéine

Míníonn tríú sraith oibre conas is féidir leis an gceimic chéanna ocsaídiúcháin-laghdúcháin a bheith le feiceáil i scéalta próitéine nach bhfuil gaol eatarthu. I staidéar bithcheimiceach ar chosc caspáisí, dhíghníomhachtaigh gorm meitiléine caspáis-6 trína cistéin chatalaíoch a ocsaídiú go haigéad sulféineach, rud a deimhníodh le mais-speictriméadracht, agus bhí an tiúchan leath-uasta gar do 10.6 micromolar. Cuireadh cosc ar chaspáis-3 ag tiúchan cosúil leis sin. Cheangail na húdair é seo go sainráite leis an litríocht ar tau: is féidir leis an gceimic ocsaídithe cistéine chéanna a moladh chun tau a choinneáil ina mhonaiméir próitéáis chistéine a dhíchumasú, agus forluíonn na tiúchain éifeachtacha.

Tá sé seo galánta, ach is rabhadh é freisin. Beidh níos mó ná sprioc amháin ag móilín atá gníomhach in imoibrithe ocsaídiúcháin-laghdúcháin agus a ocsaídíonn cistéiní nochta ag aon tiúchan gníomhach. Tá an gníomh ceimiceach céanna i gceist i scéal dí-chomhiomlánaithe tau, i scéal na gcaspáisí agus, b'fhéidir, i scéalta eile, ach is ar spriocanna éagsúla a dhéantar é. Ní fhágann an gníomh comhroinnte sin go bhfuil na torthaí inmhalartaithe. Ciallaíonn sé gurb iad an dáileog agus an comhthéacs a chinneann cén sprioc atá tábhachtach, agus go bhféadfadh dáileadh ainsealach atá dírithe ar phróiseas amháin atá ag brath ar chistéin dul i bhfeidhm ar phróisis eile, ábhar machnaimh a d'ardaigh údair an staidéir ar chaspáisí go díreach. Tá plé dá gcuid féin tuillte ag ceisteanna gaolmhara faoin gcaoi a roghnaíonn ceimic ocsaídiúcháin-laghdúcháin ghoirm meitiléine a spriocanna, faoin méid a thugann gníomhachtú an phróitéasóim le tuiscint do phróitéiní comhiomlánaithe eile, agus faoi cé acu a athraíonn dáileadh fadtéarmach próifíl na spriocanna.

Meicníocht de réir críochphointe: cén toradh a bhaineann le cén tsamhail

Léigh an tábla ró ar ró agus tá an ceacht soiléir. Ní athraíonn aon ró amháin i ngach colún. Tagann an toradh is láidre maidir le táirgeadh amalóide ón staidéar nár thástáil an próitéasóm riamh. Tagann an toradh is láidre maidir leis an bpróitéasóm ón staidéar nár athraigh próiseáil an réamhtheachtaí ar chor ar bith. Baineann an toradh maidir le tau le promhadáin den chuid is mó agus le ceimic a chomhroinntear le heinsímí nach spriocanna beartaithe iad. Aon duine a chumascann na colúin seo ina aon mhaíomh amháin, go nglanann gorm meitiléine próitéiní paiteolaíocha mar aicme, tá sé ag scríobh athbhreithniú ar thurgnamh nach ndearnadh riamh.

Baineann an cur chuige dian sin le hothair freisin. Ceist ar leith is ea an dtagann tairbhe chliniciúil as na meicníochtaí seo le chéile, agus tá a trialacha féin agus a breithiúnais féin aici. Freagraítear í faoi fhianaise chliniciúil Alzheimer seachas anseo.